Formă autozomal recesivă cunoscută sindromul de deleție multiplă ADNmt- așa-numita encefalomiopatie neurogastrointestinală mitocondrială (MNGIE). Boala se manifestă la o vârstă mai fragedă și se manifestă prin același set de simptome neurologice tipice bolilor mitocondriale în combinație cu disfuncția severă a tractului gastrointestinal (sindrom de pseudo-obstrucție intestinală cu atacuri de vărsături repetate, diaree, scădere în greutate).

La pacienti MNGIE a fost evidențiată o scădere pronunțată a activității enzimei timidin fosforilază datorită mutațiilor genei corespunzătoare pe cromozomul 22ql3.32-qter. Astfel, boala se bazează pe o patologie determinată genetic a metabolismului timidinei, care duce la reproducerea afectată și/sau menținerea moleculei de ADNmt.

sindromul de epuizare a ADNmt este o afecțiune în care pacienții au un defect de ADNmt nu calitativ, ci cantitativ - i.e. o scădere bruscă a numărului de copii ale moleculelor de ADNmt (Fig. 68 C). În mod caracteristic, epuizarea ADNmt se observă numai în țesuturi strict definite (de exemplu, numai în mușchi, numai în ficat, în mușchi și rinichi etc.).

Tabloul clinic depinde de implicarea unor țesuturi specifice și include de obicei miopatie (inclusiv congenitală), sindrom convulsiv, insuficiență hepatică și renală, cardiomiopatie în diverse combinații. Caracterizat prin acidoză lactică, fenomenul „fibrelor roșii rupte”, a constatat insuficiența combinată a complexelor lanțului respirator care conțin subunități codificate cu mtDNA (I, III-V).

Boala este congenital sau se manifesta in anul 1 sau 2 de viata si este de obicei fatal. În majoritatea cazurilor descrise de sindrom de depleție ADNmt, a fost înregistrat un tip de moștenire autosomal recesiv. Defectul genetic nu a fost identificat. Se presupune că boala este cauzată de deteriorarea genei nucleare care controlează replicarea ADNmt. De asemenea, este cunoscută o formă secundară relativ benignă a acestui sindrom, în care epuizarea ADNmt în celule este cauzată de utilizarea medicamentului anti-HIV zidovudină.

Tipuri de patologie ADN mitocondrial. Este prezentat locul responsabil pentru dezvoltarea epilepsiei mioclonale cu fibre roșii rupte MERRF

Datorită caracteristicilor genetica encefalomiopatii mitocondriale Diagnosticul DQ al acestor boli are o serie de diferențe fundamentale față de abordările tradiționale aplicabile bolilor mendeliene. Generalizarea multor ani de experiență în examinarea pacienților cu patologie mitocondrială în centrele de cercetare de top din lume a făcut posibilă dezvoltarea unui algoritm de diagnostic clar și consistent, care oferă cea mai eficientă căutare de diagnostic [Krasnopolskaya KD, Zakharova ELO., 1998; Shoffner J., Wallace D., 1992; DiMauro S., 1993; Chinnery P. şi colab., 1999 (a)]. Acest algoritm include mai mulți pași principali.

În prima etapă, este clinice și genealogice detaliateși analiza instrumentală de laborator, al cărei scop este acumularea de dovezi în favoarea unei presupuneri informate despre natura mitocondrială a bolii studiate. Cele mai evidente semne ale bolii mitocondriale sunt:

a) tipul de moștenire maternă (ținând cont de toate manifestările polimorfe și chiar subclinice la frații - copiii unei mame bolnave);
b) natura particulară a sindromului (prezența unei patologii multisistemice și multiorganice care implică organe care diferă ca origine și funcții embrionare);
c) curs progresiv, prezența crizelor metabolice (acestea din urmă sunt deosebit de importante pentru sindroamele mitocondriale din copilăria timpurie);
d) creșterea nivelului de lactat din sânge și lichidul cefalorahidian (inclusiv pe fundalul alimentației și activității fizice);
e) aminoacidurie şi acidurie organică.

Caută patologie multi-organă trebuie efectuate intenționat, folosind metodele paraclinice necesare, pentru a detecta cardiomiopatia deschisă sau ascunsă, tubulopatia renală, disfuncția hepatocelulară, diabetul, deficiența hormonului de creștere, atrofia vilozităților intestinale, modificări ale frotiului de sânge și punctajului măduvei osoase, miopatie, periferie. , neuropatie cohleară și vizuală, patologia retinei, pietrificări și modificări focale ale substanței creierului.

post actualizat la 28.02.2019

Introducere(caracteristicile mitocondriilor umane). O caracteristică a funcționării mitocondriilor este prezența propriului genom mitocondrial - ADN mitocondrial circular (mtDNA) care conține 37 de gene, ale căror produse sunt implicate în procesul de producere a energiei în lanțul respirator al mitocondriilor. ADNmt este situat în membrana interioară a mitocondriilor și constă din cinci complexe de enzime conjugate, care au un total de 86 de subunități. Ele sunt codificate în principal de gene nucleare (nADN), dar șapte subunități ale primului complex enzimatic (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6), una din al treilea (citocromul b), trei din al patrulea (COI). , COII, COIII) și două din a cincea (ATPaza 6 și 8) sunt codificate de genele structurale mtDNA. Astfel, complexele enzimatice (adică proteinele) codificate atât de genele nucleare (nADN) cât și de genele mitocondriale (mtDNA) sunt implicate în furnizarea diferitelor funcții biochimice ale mitocondriilor.

Notă! Principalele procese biochimice care au legătură cu metabolismul energetic și au loc în mitocondrii sunt: ​​ciclul acidului tricarboxilic (ciclul Krebs), beta-oxidarea acizilor grași, ciclul carnitinei, transportul de electroni în lanțul respirator și fosforilarea oxidativă. Oricare dintre aceste procese poate fi perturbat și poate provoca insuficiență mitocondrială.

Cauza bolii mitocondriale (denumit în continuare MB). Principalele proprietăți ale genomului mitocondrial sunt moștenirea citoplasmatică a genelor, absența recombinărilor (adică reorganizarea materialului genetic prin schimbul de segmente individuale, regiuni, duble helix ADN) și o rată mare de mutație. Genomul mitocondrial se caracterizează printr-o instabilitate pronunțată și o rată ridicată de substituții de nucleotide, în medie de 10-17 ori mai mare decât rata de mutație a genelor nucleare, iar mutațiile somatice apar adesea în el în timpul vieții unui individ. Cauza imediată a apariției și dezvoltării disfuncției mitocondriale constă în defectele sistemului de fosforilare oxidativă, imperfecțiunea mecanismelor de reparare, absența histonelor și prezența radicalilor liberi de oxigen, care sunt produse secundare ale respirației aerobe.

Mutațiile din genomul mitocondrial sunt caracterizate de fenomenul [ !!! ] heteroplasmie, în care (datorită specificității moștenirii mitocondriale), ca urmare a diviziunii celulare, distribuția (care variază mult - de la 1 la 99%) a ADNmt mutant între celulele fiice are loc aleatoriu și inegal, ca urmare a care copii ale ADNmt purtând alele normale și/sau mutante. În același timp, diferite țesuturi ale corpului sau zone învecinate ale aceluiași țesut pot diferi în gradul de heteroplasmie, adică. în funcție de gradul de prezență și raportul în celulele corpului mitocondriilor cu ADNmt mutant și normal (în generațiile ulterioare, unele celule pot avea doar ADNmt normal, o altă parte doar mutant și o a treia parte - ambele tipuri de ADNmt) . Conținutul de mitocondrii cu ADNmt mutant crește treptat. Datorită acestei „perioade de întârziere” (din engleză „lag” - întârziere), viitorii pacienți ating adesea maturitatea sexuală (și dau descendenți, purtând aproape întotdeauna aceleași mutații în mtDNA). Când numărul de copii mutante ale ADNmt într-o celulă atinge un anumit prag de concentrație, metabolismul energetic în celule este afectat semnificativ și se manifestă sub forma unei boli (notă: o caracteristică a MB ereditar este adesea absența completă a oricărui patologic). semne la începutul vieţii pacientului).

Notă! Heteroplasmia este caracterizată prin existența simultană a ADNmt mutant și normal în aceeași celulă, țesut sau organ, ceea ce determină severitatea, natura și vârsta manifestării MB. Numărul de ADNmt modificat poate crește, de asemenea, odată cu vârsta sub influența diverșilor factori și să atingă treptat un nivel care poate provoca manifestări clinice ale bolii.

În conformitate cu caracteristicile de mai sus ale genomului dublu mitocondrial, tipul de moștenire MB poate fi diferit. Deoarece mtDNA din organism este aproape exclusiv de origine maternă, atunci când o mutație mitocondrială este transmisă descendenților, un tip de moștenire maternă are loc în pedigree - toți copiii unei mame bolnave se îmbolnăvesc. Dacă apare o mutație într-o genă nucleară (nADN) care codifică sinteza unei proteine ​​mitocondriale, boala se transmite conform legilor mendeliane clasice. Uneori, o mutație ADNmt (de obicei o ștergere) apare de novo într-un stadiu incipient al ontogenezei, iar apoi boala se manifestă ca un caz sporadic.

Notă! În prezent, se știe că peste 100 de mutații punctuale și câteva sute de rearanjamente structurale ADNmt sunt asociate cu sindroame neuromusculare și alte sindroame mitocondriale caracteristice, de la letale în perioada neonatală a vieții până la boli cu debut tardiv.

Definiție. MB poate fi caracterizat ca boli cauzate de defecte genetice și structurale-biochimice ale mitocondriilor și însoțite de o încălcare a respirației tisulare și, ca urmare, un defect sistemic în metabolismul energetic, în urma căruia țesuturile și țintă cele mai dependente de energie organele sunt afectate in diverse combinatii: creierul, muschii scheletici si miocardul (encefalomiopatii mitocondriale), pancreasul, organul vederii, rinichii, ficatul. Din punct de vedere clinic, încălcările acestor organe pot fi realizate la orice vârstă. În același timp, eterogenitatea simptomelor complică diagnosticul clinic al acestor boli. Necesitatea excluderii MB apare în prezența manifestărilor multisistem care nu se încadrează în procesul patologic obișnuit. Frecvența disfuncției lanțului respirator este estimată de la 1 la 5-10 mii până la 4-5 la 100 de mii de nou-născuți.

Semiotica. Patologia neuromusculară în MB este de obicei reprezentată de demență, convulsii, ataxie, neuropatie optică, retinopatie, surditate neurosensorială, neuropatie periferică și miopatie. Cu toate acestea, aproximativ 1/3 dintre pacienții cu MB au inteligență normală și nu prezintă manifestări neuromusculare. MB include, în special, encefalocardiomiopatia Kearns-Sayre (retinită pigmentară, oftalmoplegie externă, bloc cardiac complet); sindromul MERRF (epilepsie mioclonică, fibre roșii „rupte”); (encefalomiopatie mitocondrială, acidoză lactică, episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral); sindromul Pearson (encefalomiopatie, ataxie, demență, oftalmoplegie externă progresivă); sindromul NAPR (neuropatie, ataxie, retinită pigmentară); şi unele forme de miopatie oftalmopatică. Toate aceste forme sunt unite de un sindrom miopatic exprimat într-o măsură sau alta.

Notă! Cele două semne clinice principale ale MB sunt creșterea în timp a numărului de organe și țesuturi implicate în procesul patologic, precum și afectarea aproape inevitabilă a sistemului nervos central. Polimorfismul manifestărilor clinice, inclusiv afectarea organelor, la prima vedere, fără legătură fiziologic și morfologic, combinat cu diferite perioade de manifestare și progresia constantă a simptomelor bolii odată cu vârsta, face posibilă suspectarea unei mutații [genetice] ADNmt.

Notă! În practica clinică, capacitatea de a diferenția tabloul clinic al MB de afecțiunile mai frecvente somatice, autoimune, endocrine și alte afecțiuni patologice, dintre care majoritatea sunt tratabile, este de mare importanță. Este necesar să se efectueze o evaluare amănunțită a istoricului familial, a datelor din metodele clinice și instrumentale de laborator de rutină de examinare, înainte de a atribui pacientului teste genetice și biochimice specifice, care vizează căutarea patologiei mitocondriale.

Diagnosticare . Algoritmul pentru diagnosticarea oricărui MB ar trebui să includă următorii pași: [ 1 ] identificarea unui tablou clinic tipic al sindromului mitocondrial sau a unei leziuni multisistemice „inexplicabile” și a unui istoric ereditar care confirmă tipul de moștenire maternă; [ 2 ] căutarea suplimentară de diagnostic ar trebui să vizeze detectarea markerilor comuni ai disfuncției mitocondriale: o creștere a nivelului de lactat/piruvat în serul sanguin și lichidul cefalorahidian, o încălcare a metabolismului carbohidraților, proteinelor, aminoacizilor, precum și un tablou clinic care implică cel puțin trei dintre aceste sisteme în procesul patologic: SNC, sistemul cardiovascular, muscular, endocrin, renal, organele vederii și auzului; [ 3 ] în cazul semnelor clinice și confirmate de laborator și instrumentale ale patologiei mitocondriale, se efectuează o analiză PCR a limfocitelor din sânge pentru o căutare țintită a mutațiilor punctiforme mtDNA; un studiu care este considerat standardul de aur pentru diagnosticarea MB [citopatiilor] - o biopsie a mușchilor scheletici cu analize histochimice, microscopice electronice, imunologice și genetice moleculare, modificări caracteristice în care va fi cu orice MB (vezi mai jos); [ 5 ] cele mai sensibile teste pentru diagnosticarea MB sunt metodele de evaluare a nivelului de heteroplasmie patologică mtDNA în diverse organe și țesuturi: PCR fluorescentă, clonare, cromatografie lichidă de înaltă performanță denaturantă, secvențiere, hibridizare Southern blot etc.

Studiul histochimic al specimenelor de biopsie musculară la pacienți, inclusiv colorarea tricrom conform metodei Gomory, demonstrează modificări caracteristice MB - fibre roșii rupte ale miofibrilelor, care conțin un număr mare de mitocondrii proliferante și deteriorate, formând aglomerate de-a lungul periferiei fibrei musculare. . În acest caz, numărul de fibre roșii rupte din biopsie ar trebui să fie ≥ 2%. Analiza enzimo-histochimică arată un deficit de citocrom C-oxidază în 2 și 5% dintre miofibrile (pentru pacienții mai tineri de 50 de ani și mai mari de 50 de ani) din numărul lor total din probele de biopsie. Analiza histochimică a activității succinat dehidrogenazei (SDH) demonstrează colorarea CDH-pozitivă a miofibrilelor (fibre albastre zdrențuite), care, în combinație cu colorarea SDH-pozitivă a pereților arteriali care furnizează sânge mușchilor, indică un grad ridicat de deteriorare a mitocondriilor miocitelor. La efectuarea microscopiei electronice a specimenelor de biopsie musculară, se determină incluziuni patologice, rearanjamente structurale ale mitocondriilor, modificări ale formei, dimensiunii și numărului acestora.

Notă! În ciuda progreselor semnificative de la descoperirea mutațiilor genetice mtDNA, majoritatea metodelor de diagnosticare utilizate în practica clinică au un grad scăzut de specificitate pentru MB-uri individuale. Prin urmare, criteriile de diagnostic pentru un anumit MB constau, în primul rând, într-o combinație de modele clinice și morfologice specifice.

Principii de tratament . Terapia pentru MB (citopatii) este exclusiv simptomatică și are ca scop reducerea ratei de progresie a bolii, precum și îmbunătățirea calității vieții pacienților. În acest scop, pacienților li se prescrie o combinație standard de medicamente, inclusiv coenzima Q10, idebenona - un analog sintetic al CoQ10, creatina, acidul folic, vitaminele B2, B6, B12 și alte medicamente care îmbunătățesc reacțiile redox în celule (medicamente purtătoare de electroni în lanțul respirator și cofactorii reacțiilor enzimatice ale metabolismului energetic). Acești compuși stimulează sinteza moleculelor de ATP și reduc activitatea proceselor de radicali liberi din mitocondrii. Între timp, conform unei revizuiri sistematice, majoritatea medicamentelor cu efecte antioxidante și metabolice utilizate în MB nu au fost evaluate în studii randomizate, controlate cu placebo. Prin urmare, este dificil să se evalueze severitatea efectului lor terapeutic și prezența efectelor secundare semnificative.

Citiți mai multe despre MB în următoarele surse:

articol „Patologia neuromusculară în bolile mitocondriale” L.A. Saykova, V.G. Pustozere; Academia Medicală de Educație Postuniversitară din Sankt Petersburg din Roszdrav (revista „Buletinul Academiei Medicale de Educație Postuniversitară din Sankt Petersburg” 2009) [citește];

articol „Boli cronice ale genezei neinflamatorii și mutații ale genomului mitocondrial uman” K.Yu. Mitrofanov, A.V. Zhelankin, M.A. Sazonova, I.A. Sobenin, A.Yu. Postnov; Centrul de inovare Skolkovo. Institutul de Cercetare a Aterosclerozei, Moscova; Institutul de Cercetare GBOU de Patologie Generală și Fiziopatologie al Academiei Ruse de Științe Medicale, Moscova; Institutul de Cardiologie Clinică. A.L. Myasnikova FGBU RKNPK al Ministerului Sănătății și Dezvoltării Sociale al Federației Ruse (revista „Buletinul de cardiologie” nr. 1, 2012) [citește];

articol „ADN mitocondrial și patologia ereditară umană” N.S. Prokhorova, L.A. Demidenko; Departamentul de Biologie Medicală, Instituția de Stat „Universitatea Medicală de Stat din Crimeea numită după I.I. SI. Georgievsky”, Simferopol (revista „Buletinul medical și biologic Tauride” nr. 4, 2010) [citește];

articol „Genomul mitocondrial și bolile mitocondriale umane” I.O. Mazunin, N.V. Volodko, E.B. Starikovskaya, R.I. Sukernik; Institutul de Biologie Chimică și Medicină Fundamentală, Filiala Siberiană a Academiei Ruse de Științe, Novosibirsk (revista „Molecular Biology” nr. 5, 2010) [citește];

articol „Perspective pentru Medicina Mitocondrială” de D.B. Zorov, N.K. Isaev, E.Yu. Plotnikov, D.N. Silachev, L.D. Zorova, I.B. Pevzner, M.A. Morosanova, S.S. Yankauskas, S.D. Zorov, V.A. Babenko; Universitatea de Stat din Moscova M.V. Lomonosov, Institutul de Biologie Fizica si Chimica numita dupa A.I. UN. Belozersky, Institutul de Cercetare de Mitoinginerie, Centrul de Cercetare Laser, Facultatea de Bioinginerie și Bioinformatică; Universitatea Națională de Cercetare Medicală din Rusia. N.I. Pirogov (revista „Biochimie” nr. 9, 2013) [citește];

articolul „Accident vascular cerebral în bolile mitocondriale” N.V. Pizov; Departamentul de Boli Nervose cu cursuri de neurochirurgie și genetică medicală, SBEI HPE „Yaroslavl State Medical Academy” (revista „Neurologie, Neuropsihiatrie, Psihosomatică” nr. 2, 2012) [citește];

articol „Diagnosticul și prevenirea bolilor mitocondriale codificate nuclear la copii” E.A. Nikolaev; Institutul Clinic de Cercetare de Pediatrie, Moscova (revista „Buletinul Rusiei de Perinatologie și Pediatrie” nr. 2, 2014) [citește];

articol „Epilepsia la copiii cu boli mitocondriale: caracteristici ale diagnosticului și tratamentului” Zavadenko N.N., Kholin A.A.; GBOU VPO Universitatea Națională de Cercetare Medicală din Rusia. N.I. Pirogov de la Ministerul Sănătății și Dezvoltării Sociale al Rusiei, Moscova (revista „Epilepsie și condiții paroxistice” nr. 2, 2012) [citește];

articolul „Patologia mitocondrială și problemele patogenezei tulburărilor mintale” de V.S. Suhorukov; Institutul de Cercetare de Pediatrie și Chirurgie Pediatrică din Moscova al Rosmedtekhnologii (Jurnalul de Neurologie și Psihiatrie, Nr. 6, 2008) [citește];

articol „Algoritm pentru diagnosticul encefalomiopatiilor mitocondriale” S.N. Illarioshkin (revista Boli nervoase nr. 3, 2007) [citește];

articolul „Probleme actuale ale tratamentului tulburărilor mitocondriale” de V.S. Suhorukov; Instituția bugetară de stat federală „Institutul de Cercetare de Pediatrie și Chirurgie Pediatrică din Moscova” a Ministerului Sănătății al Rusiei (revista „Farmacoterapie eficientă. Pediatrie” nr. 4, 2012 [citește]);

articol „Leucoencefalopatie cu leziune predominantă a trunchiului cerebral, măduvei spinării și creșterea lactatului în spectroscopie RM (observare clinică)” V.I. Guzeva, E. A. Efet, O. M. Nikolaeva; Universitatea de Medicină Pediatrică din Sankt Petersburg, Sankt Petersburg, Rusia (revista „Neurochirurgia și neurologia copilăriei” nr. 1, 2013) [citește];

ajutor didactic pentru studenții din anul III ai facultății de diagnostic medical a universităților de medicină „Boli mitocondriale ereditare” T.S. Ugolnik, I. V. Manaenkova; Instituția de învățământ „Gomel State Medical University”, Departamentul de Fiziologie Patologică, 2012 [citește];

rapid: Boli mitocondriale(neurodegenerare) - către site-ul cu 17 link-uri către surse (articole, prezentări etc.).

© Laesus De Liro

Bolile mitocondriale sunt un grup eterogen de boli cauzate de deteriorarea anumitor structuri din celulele umane care sunt esențiale în transformarea alimentelor în energie. Bolile mitocondriale determină scăderea producției de energie și simptomele asociate.

Celulele sunt blocurile de construcție ale corpului uman, sunt structuri microscopice care sunt asociate cu o membrană și conțin numeroase componente - organele, responsabile de funcții precum reproducerea celulară, transportul materialelor și sinteza proteinelor. Respirația celulară, procesul prin care moleculele alimentare sunt transformate în molecule de înaltă energie folosite ca sursă de energie, are loc în structuri numite mitocondrii. Energia mitocondrială este esențială pentru toate funcțiile celulare.

Până la mijlocul secolului al XX-lea, se știa puțin despre bolile mitocondriale. Primul diagnostic al unei tulburări mitocondriale a fost pus în 1959, iar materialul genetic ADNmt a fost descoperit în 1963. În anii 70 și 80 ai secolului trecut, s-au cunoscut mult mai multe despre mitocondrii, iar grupul de tulburări mitocondriale se extinde până în zilele noastre. Cercetările din anii 1990 au condus la clasificarea bolilor mitocondriale.

Tulburări mitocondriale frecvente

În prezent, există peste patruzeci de tulburări mitocondriale diferite. Unele dintre cele mai frecvente tulburări includ:

Sindromul Kearns-Sayre (KSS). KSS apare de obicei înainte de vârsta de 20 de ani. Simptomele includ dificultate treptată în mișcarea ochilor, pleoapele căzute, slăbiciune musculară, statură mică, pierderea auzului, pierderea coordonării, probleme cardiace, întârzieri cognitive și diabet.

Epilepsie mioclonică cu fibre roșii rupte (MERRF). MERFF este un sindrom mitocondrial în care un defect mitocondrial, precum și o anomalie tisulară numită „fibre roșii rupte” sunt detectate microscopic. Simptomele includ convulsii, pierderea coordonării, statură mică, acumularea de acid lactic în sânge, dificultăți de vorbire, demență și slăbiciune musculară.

Encefalomiopatie mitocondrială cu acidoză lactică și accident vascular cerebral (MELAS). MELAS este o boală progresivă, sindromul mitocondrial afectează mai multe sisteme de organe, inclusiv sistemul nervos central, mușchiul cardiac, mușchiul scheletic și tractul gastrointestinal. Simptomele includ slăbiciune musculară, accident vascular cerebral, paralizie a mușchilor oculari și tulburări cognitive.

Neuropatia optică ereditară a lui Leber(LHON). LHON provoacă pierderea progresivă a vederii care duce la diferite grade de orbire și afectează în primul rând bărbații cu vârsta peste 20 de ani. Pot apărea și anomalii cardiace.

Sindromul Lee. Această boală degenerativă a creierului este de obicei diagnosticată la o vârstă fragedă. Deteriorarea este adesea însoțită de simptome precum convulsii, demență, dificultăți de hrănire și vorbire, disfuncție respiratorie, probleme cardiace și slăbiciune musculară. Prognosticul este în general prost și decesul are loc în câțiva ani.

Encefalomiopatia neurogastrointestinală mitocondrială (MNGIE). Semnele principale includ simptome care imită obstrucția gastrointestinală și anomalii ale sistemului nervos. Alte simptome pot include paralizia mușchilor oculari, slăbiciune musculară, pierderea coordonării și anomalii ale creierului.

sindromul Pearson. Simptomele apar de obicei mai întâi în copilărie, caracteristicile acestui sindrom rar fiind evidențiate prin disfuncția pancreatică și anemie. Complicații - obezitate, diaree, mărire a ficatului și alte semne.

Neuropatie, ataxie și retinită pigmentară (NARP). Simptomele acestei tulburări includ tulburări ale sistemului nervos, pierderea coordonării și pierderea progresivă a vederii. Poate duce, de asemenea, la întârzieri în dezvoltare, demență, slăbiciune musculară. Apare de obicei în copilărie.

Cauzele tulburărilor mitocondriale

Deși bolile mitocondriale pot fi cauzate de deteriorarea materialului genetic mitocondrial și pot afecta astfel oricare dintre sutele de reacții chimice necesare pentru a transforma oxigenul și nutrienții în energie, toate au un lucru în comun: capacitatea mitocondriilor de a produce energie este afectată. Produsele reziduale din numeroase reacții pot începe să se acumuleze în celule și să interfereze cu alte reacții chimice și, în timp, pot provoca daune suplimentare mitocondriilor.

Moștenirea bolilor mitocondriale

În multe cazuri, o tulburare mitocondrială se transmite genetic de la părinte la copil. Acest lucru poate fi adesea util pentru a determina tipul de moștenire. Defectele genetice pot fi transmise prin ADNn, materialul genetic care determină cele mai multe caracteristici ereditare, sau prin ADNmt. Unele tipuri de tulburări mitocondriale ereditare includ:

Moștenire autosomal recesiv. Fiecare persoană are două seturi de gene, fiecare moștenit de la un părinte. În cazul unor boli genetice, o persoană trebuie să aibă două copii ale genei defecte pentru a avea simptome ale bolii; iar dacă doar una dintre cele două gene este defectă, atunci persoana este considerată purtătoare. În moștenirea autosomal recesivă, un individ primește gena defectuoasă de la fiecare părinte.

moștenirea maternă. ADNmt este transmis doar de la mamă la copil, deoarece mitocondriile spermatozoidului se află în coada spermatozoidului, care nu este implicată în concepție. Unele tulburări mitocondriale, prin urmare, pot fi transmise doar de la mamă la copil.

Moștenirea recesivă a cromozomului X. Sexul unui copil este determinat de moștenirea catenelor de ADN numite cromozomi. Un copil de sex feminin moștenește doi cromozomi X, în timp ce un copil de sex masculin moștenește un cromozom X de la un părinte și un cromozom Y de la celălalt. Dacă gena defectuoasă care codifică boala este găsită pe cromozomul X, atunci copilul de sex masculin nu poate avea o copie sănătoasă a genei (pentru că are doar un cromozom X); astfel, va avea tulburări. Fetele sunt mai puțin expuse riscului, deoarece trebuie să aibă două copii ale genei defecte (una pe fiecare cromozom X) pentru a dezvolta boala.

Moștenire autozomal dominantă. Spre deosebire de moștenirea autosomal recesivă, pentru ca boala să se dezvolte trebuie moștenită doar o singură copie defectuoasă a genei, astfel încât copilul are șanse de 50% să dezvolte tulburarea.

În unele cazuri, persoanele fără un factor genetic suferă de sindrom mitocondrial. Aceste cazuri sunt numite ocazionale sau sporadice și pot fi cauzate de o varietate de cauze, inclusiv anumite medicamente (cum ar fi cele utilizate pentru tratarea HIV), anorexie, expunerea la anumite toxine, perioade prelungite de lipsă de oxigen sau vârsta părinților.

Simptomele sindromului mitocondrial

Deoarece mai mult de 90 la sută din energia necesară corpului uman este generată de mitocondrii, efectele tulburărilor mitocondriale pot fi de amploare. Cercetările arată că creierul, nervii, mușchii scheletici, ficatul, inima, rinichii, aparatele auditive, ochii și pancreasul sunt afectate în special din cauza necesităților mari de energie. Unele dintre cele mai comune simptome ale bolii mitocondriale în sistemele de organe includ următoarele:

Alte simptome includ tulburări de dezvoltare la copiii mici, creștere slabă, statură mică, oboseală crescută, dificultăți de respirație, înghițire și un risc crescut de infecții.

Diagnosticul bolilor mitocondriale

Gama de simptome care sunt afișate la copiii care suferă de tulburări mitocondriale este comună pentru multe alte boli. Adesea, o caracteristică a unei tulburări mitocondriale care o diferențiază de alte boli cu simptome similare este simptomele suplimentare care nu sunt de obicei prezente într-o boală non-mitocondrială.

Datorită naturii complexe a tulburărilor mitocondriale, medicii adoptă abordări multiple pentru a diagnostica astfel de boli. Procesul începe de obicei cu un examen medical cuprinzător, evaluarea istoricului medical și familial al pacientului. Adesea, se face un examen neurologic pentru a determina dacă există anomalii ale creierului. Pot fi efectuate teste mai ample pentru a diagnostica sindromul mitocondrial și pentru a exclude alte boli. Unele dintre aceste metode de testare sunt următoarele:

evaluare initiala. Prima linie de testare include de obicei cele mai puțin invazive metode, cum ar fi testarea unei probe de sânge pentru evaluare. În unele cazuri, diagnosticul poate fi pus pe baza analizelor de sânge; în altele, testele de sânge pot indica faptul că sunt necesare teste suplimentare.

Evaluare secundară. Aceste teste pot fi mai intense, mai agresive și/sau pot prezenta mai multe riscuri. Exemplele includ puncția lombară, analiza urinei, imagistica prin rezonanță magnetică (RMN), teste de sânge suplimentare, electrocardiograma (ECG).

Evaluare terțiară. Proceduri complicate și/sau invazive, cum ar fi testarea pielii sau biopsia musculară. În unele cazuri, sunt necesare teste terțiare pentru a pune un diagnostic definitiv.

Într-o anumită situație, este posibil ca un medic să nu poată diagnostica un pacient cu o anumită tulburare mitocondrială, chiar și după o evaluare atentă. Prin urmare, trebuie avut în vedere că, în ciuda dificultății de testare a tulburărilor mitocondriale, diagnosticul lor nu este întotdeauna posibil.

Tratamentul bolilor mitocondriale

Nu există medicamente specifice pentru tratamentul tulburărilor mitocondriale. Planul de tratament se concentrează în primul rând pe întârzierea progresiei bolii sau reducerea simptomelor pacientului. Metodele de tratament depind de mulți factori, inclusiv tipul bolii, vârsta persoanei, organele afectate și starea de sănătate a acesteia. Nu toți pacienții beneficiază de tratament.

Terapia, între timp, poate consta în cursuri de vitamine, suplimente nutritive, terapie fizică sau ocupațională, medicamente tradiționale, cum ar fi:

• vitamine precum vitaminele B (tiamină, riboflavină, niacină, acid folic, biotină și acid pantotenic), vitamina E, vitamina C,
• coenzima Q10 (CoQ10), care este implicată în respirația celulară în mitocondriile normale,
• levocarnitină, administrată pe cale orală sau administrată intravenos,
• terapie antioxidantă,
• terapie fizică sau ocupațională pentru miopatii.

Pentru unii pacienți, reducerea la minimum a factorilor fiziologici, cum ar fi frigul extrem, temperaturile ridicate, alimentația deficitară, postul și lipsa somnului le poate îmbunătăți starea. Alcoolul, fumul de țigară și glutamatul monosodic pot, de asemenea, exacerba tulburările mitocondriale.

În unele cazuri, este necesară o dietă concepută corespunzător pentru a evita agravarea simptomelor. Părinții unui copil afectat de sindrom mitocondrial ar trebui să consulte un nutriționist pentru a crea o dietă individualizată. Un plan de dietă individualizat poate include mese mici frecvente, creșterea sau scăderea aportului de grăsimi și evitarea sau suplimentarea anumitor vitamine sau minerale.

Cercetare nouă

Oamenii de știință caută medicamente pentru tratarea bolilor mitocondriale. Problema este complicată de faptul că aceste boli sunt foarte rare: de exemplu, numărul total de pacienți cu MELAS nu depășește 60 de mii de oameni în întreaga lume, ceea ce face neprofitabilă dezvoltarea de medicamente pentru astfel de boli. În ciuda acestui fapt, au apărut totuși medicamente care sunt destul de eficiente în combaterea manifestărilor patologiei mitocondriale.

Deci, pentru tratamentul ataxiei lui Friedreich, se utilizează medicamentul EPI-743, care și-a demonstrat eficacitatea în mai multe studii. Acest instrument vă permite să optimizați producția de energie în mitocondrii și să reduceți dezechilibrul redox.

În tratamentul encefalomielopatiei (MELAS), L-arginina a demonstrat un anumit efect pozitiv, administrarea intravenoasă și orală a căreia a făcut posibilă reducerea severității principalelor simptome ale acestei boli: dureri de cap, greață cu vărsături, tulburări de vedere și constiinta. Acest lucru a fost demonstrat într-un studiu de 9 ani realizat de oamenii de știință japonezi.

Prognosticul tulburărilor mitocondriale

Prognosticul unei boli mitocondriale individuale depinde de mulți factori, inclusiv de tulburarea specifică, modul de moștenire, vârsta pacientului și organele afectate. De exemplu, doi copii care suferă de aceeași boală mitocondrială pot avea două cursuri complet diferite de terapie. În unele cazuri, pacienții pot fi capabili să-și controleze simptomele într-o mare măsură cu diferite proceduri sau dacă progresia bolii este lentă. În alte cazuri, boala progresează rapid și duce la moarte inevitabilă.

În cazul unui copil cu risc de tulburări mitocondriale, părinții pot fi interesați de consiliere genetică. Cu toate acestea, testarea genetică nu poate determina cu exactitate cum și când un copil poate dezvolta o boală mitocondrială sau severitatea acesteia.

Refuzarea răspunderii: Informațiile furnizate în acest articol despre bolile mitocondriale au scopul de a informa doar cititorul. Nu poate fi un substitut pentru sfatul unui profesionist din domeniul sănătății.

Bolile mitocondriale sunt un grup de patologii ereditare rezultate din tulburări ale energiei celulare, caracterizate printr-un polimorfism al manifestărilor clinice, exprimat în leziunea predominantă a sistemului nervos central și a sistemului muscular, precum și a altor organe și sisteme ale corpului.

O definiție alternativă a patologiei mitocondriale spune că acesta este un grup mare de stări patologice cauzate de defecte genetice, structurale și biochimice ale mitocondriilor, respirație tisulară afectată și, ca urmare, metabolism energetic insuficient.

După cum subliniază A. Munnich, „bolile mitocondriale pot provoca orice simptom, în orice țesut, la orice vârstă, cu orice tip de moștenire”.

Lanțurile respiratorii mitocondriale sunt principala cale finală a metabolismului aerob. Prin urmare, patologia mitocondrială este adesea denumită „boli ale lanțului respirator mitocondrial” (MRDC); Aceasta este o clasă relativ nouă de boli.

Aspecte istorice ale patologiei mitocondriale

R. Luft şi colab. (1962) au găsit o relație între slăbiciunea musculară și tulburările în procesele de fosforilare oxidativă în țesutul muscular. S. Nass și M. Nass (1963) au descoperit existența propriului aparat genetic al mitocondriilor (au fost găsite mai multe copii ale cromozomului inel). În 1960-1970. a apărut conceptul de boli mitocondriale, adică o patologie mediată etiologic de disfuncția mitocondrială. În anii 1980 au fost obținute dovezi genetice moleculare exacte ale naturii mitocondriale a unui număr de boli (boala Leber, sindromul Pearson).

Aspecte etiopatogenetice ale patologiei mitocondriale

În funcție de prezența defectului metabolic principal, se obișnuiește să se ia în considerare patru grupe principale de boli mitocondriale: 1) tulburări ale metabolismului piruvat; 2) defecte în metabolismul acizilor grași; 3) încălcări ale ciclului Krebs; 4) defecte în transportul electronilor și fosforilarea oxidativă (OXPHOS).

Cauzele patologiei mitocondriale sunt mutațiile genelor care codifică proteinele implicate în metabolismul energetic în celule (inclusiv subunități ale complexului de piruvat dehidrogenază, enzime ciclului Krebs, componente ale lanțului de transport de electroni, proteine ​​structurale ale lanțului de transport de electroni (ETC), interior mitocondrial. transportori membranari, regulatori ai pool-ului de nucleotide mitocondriale, precum și factori care interacționează cu ADN-ul mitocondrial (mtDNA).

Tulburările mitocondriale sunt asociate cu un număr mare de boli care nu sunt citopatii mitocondriale primare. Cu toate acestea, în aceste boli, disfuncțiile mitocondriale au o contribuție semnificativă la patogeneza și manifestările clinice ale bolilor. Bolile descrise pot fi metabolice, degenerative, inflamatorii, malformații congenitale/dobândite și neoplasme.

Mitocondria este un organel care este prezent în aproape fiecare celulă, cu excepția globulelor roșii mature. De aceea bolile mitocondriale pot afecta orice sisteme și organe ale corpului uman. În acest sens, este mai corect să numim aceste afecțiuni „citopatii mitocondriale”.

Principalele caracteristici ale citopatiilor mitocondriale includ un polimorfism pronunțat al simptomelor clinice, o natură multisistemică a leziunii, variabilitatea cursului, progresia și răspunsul inadecvat la terapia utilizată.

Lanțul respirator este localizat pe membrana mitocondrială interioară și include cinci complexe multienzimatice, fiecare dintre care, la rândul său, este format din câteva zeci de subunități. ADN-ul mitocondrial codifică doar 13 dintre subunitățile proteice ale lanțului respirator, 2 subunități proteice ARNmt și 22 ARN-uri de transfer mitocondrial (ARNt). Genomul nuclear codifică peste 90% din proteinele mitocondriale.

Rezultatul final al fosforilării oxidative care are loc în complexele 1-γ este producerea de energie (ATP). Adenozin trifosfat este principala sursă de energie pentru celule.

ADN-ul mitocondrial interacționează strâns cu ADN-ul nuclear (nADN). În fiecare dintre cele 5 complexe respiratorii, majoritatea subunităților sunt codificate de ADNn, nu de ADNmt. Complexul I este format din 41 de subunități, dintre care 7 sunt codificate de mtDNA și restul de nADN. Complexul II are doar 4 subunități; majoritatea sunt codificate de ADN nuclear. Complexul III este reprezentat de zece subunităţi; Codificarea mtDNA - 1, nDNA - 9. Complexul IV are 13 subunități, dintre care 3 sunt codificate de mtDNA și 10 de nADN. Complexul V include 12 subunități, care codifică ADNmt - 2, ADNn - 10.

Încălcări ale energiei celulare duc la boli polisistemice. În primul rând, organele și țesuturile care sunt cele mai dependente de energie suferă: sistemul nervos (encefalopatie, polineuropatie), sistemul muscular (miopatii), inima (cardiomiopatii), rinichii, ficatul, sistemul endocrin și alte organe și sisteme. Până de curând, toate aceste boli erau definite sub numeroase măști ale altor forme nosologice de patologie. Până în prezent, au fost identificate peste 200 de boli care sunt cauzate de mutații ale ADN-ului mitocondrial.

Bolile mitocondriale pot fi cauzate de patologia atât a genomului mitocondrial, cât și a celui nuclear. După cum a subliniat P. F. Chinnery și colab. (2004) și S. DiMauro (2004), mutațiile ADNmt au fost detectate la 1 caz la 8.000 populație, iar prevalența bolilor mitocondriale este de aproximativ 11,5 cazuri la 100.000 populație.

Fiecare celulă conține de la câteva sute la câteva mii de organele - mitocondrii, care conțin de la 2 până la 10 molecule circulare de ADN mitocondrial, capabile de replicare, transcriere și traducere și independent de ADN-ul nuclear.

Aspecte genetice ale patologiei mitocondriale

Genetica mitocondrială se deosebește de genetica mendeliană clasică în trei aspecte importante: 1) moștenirea maternă (întreaga citoplasmă, împreună cu organelele din ea, este primită de descendent împreună cu ovulul); 2) heteroplasmie - existența simultană în celulă a unor tipuri normale (sălbatice) și mutante de ADN; 3) segregarea mitotică (ambele tipuri de ADNmt în procesul de diviziune celulară pot fi distribuite aleatoriu între celulele fiice).

ADN-ul mitocondrial acumulează mutații de peste 10 ori mai repede decât genomul nuclear, deoarece îi lipsește histonele protectoare și mediul său este extrem de bogat în specii reactive de oxigen, care sunt un produs secundar al proceselor metabolice care au loc în mitocondrii. Proporția de ADNmt mutant trebuie să depășească un nivel de prag critic înainte ca celulele să înceapă să prezinte anomalii biochimice ale lanțurilor respiratorii mitocondriale (efect de prag). Nivelul procentual de ADNmt mutant poate varia între indivizi din cadrul familiilor, precum și în organe și țesuturi. Aceasta este una dintre explicațiile pentru variabilitatea tabloului clinic la pacienții cu disfuncții mitocondriale. Aceleași mutații pot provoca diferite sindroame clinice (de exemplu, mutația A3243G - encefalopatie cu paroxisme asemănătoare accidentului vascular cerebral - sindrom MELAS, precum și oftalmoplegie externă cronică progresivă, diabet zaharat). Mutațiile în gene diferite pot provoca același sindrom. Exemplul clasic al unei astfel de situații este sindromul MELAS.

Varietăți de patologie mitocondrială

Dacă enumerăm principalele boli mitocondriale, atunci acestea vor include următoarele: encefalopatia neurogastrointestinală mitocondrială (MNGIE), sindromul de deleție multiplă a ADN-ului mitocondrial, miopatia lipidică cu niveluri normale de carnitină, deficitul de carnitin palmitoil transferază, diabetul zaharat mitocondrial, boala Alperilor. Sindromul Kearns-Sayre, boala Leber (LHON), sindromul Wolfram, sindromul MEMSA, sindromul Pearson, sindromul SANDO, sindromul MIRAS, sindromul MELAS, sindromul MERRF, sindromul SCAE, sindromul NARP, sindromul Barth, sindromul CPeEO etc.

Cele mai frecvente sindroame clinice ale patologiei mitocondriale în copilărie sunt: ​​sindromul MELAS (encefalomiopatie mitocondrială, acidoză lactică și paroxisme asemănătoare accidentului vascular cerebral), sindromul MERRF (epilepsie mioclonică cu fibre roșii zdrențuite), sindromul Kearns-Sayre (caracterizată, reftaljită, ofotalită). pigmentosa , ataxie, tulburări de conducere cardiacă), sindrom NARP (neuropatie, ataxie, retinită pigmentară), sindrom Lee (encefalomielopatie necrozantă subacută), boala Leber (neuropatie optică ereditară).

Există un număr mare de boli cauzate nu de mutații ale ADN-ului mitocondrial, ci de mutații ale ADN-ului nuclear care codifică funcția mitocondrială. Acestea includ următoarele tipuri de patologie: boala Barth (miopatie, cardiomiopatie, neutro și trombocitopenie tranzitorie), encefalopatie gastrointestinală mitocondrială (boală multisistem autozomal recesivă): ptoză, oftalmoplegie, neuropatie periferică, disfuncție gastrointestinală, leucofalia care duce la cașexia. Vârsta de debut a bolii din urmă este foarte variabilă, variind de la perioada neonatală până la 43 de ani.

Diagnosticul patologiei mitocondriale

Criteriile clinice de diagnosticare a bolilor mitocondriale sunt relativ numeroase: 1) complex de simptome miopatice (intoleranță la efort, slăbiciune musculară, scăderea tonusului muscular); 2) convulsii (mioclonice sau multifocale); 3) sindrom cerebelos (ataxie, tremor intenționat); 4) afectarea nervilor oculomotori (ptoză, oftalmoplegie externă); 5) polineuropatie; 6) paroxisme asemănătoare accidentului vascular cerebral; 7) dureri de cap asemănătoare migrenei; 8) dismorfie cranio-facială; 9) manifestări dismetabolice (vărsături, episoade de letargie, comă); 10) tulburări respiratorii (apnee, hiperventilație, tahipnee); 11) afectarea inimii, ficatului, rinichilor; 12) curs progresiv al bolii.

În diagnosticul bolilor mitocondriale se folosesc următoarele criterii clinice: 1) semne de afectare a țesutului conjunctiv (sindrom de hipermobilitate, hiperelasticitate cutanată, tulburări de postură etc.); 2) manifestări neurodegenerative, leucopatie în timpul imagistică prin rezonanță magnetică (RMN) a creierului; 3) episoade repetate de afectare a conștienței sau episoade inexplicabile de vărsături la nou-născuți; 4) ataxie inexplicabilă; 5) retard mintal fără motive specifice; 6) istoric familial împovărat; 7) o deteriorare bruscă a stării copilului (convulsii, vărsături, tulburări respiratorii, letargie, slăbiciune, tonus muscular afectat - mai des hipotensiune musculară, comă, letargie; afectare hepatică și renală care nu este supusă terapiei convenționale).

Studiile de laborator (biochimice) vizează în primul rând identificarea acidozei lactice și/sau a acidozei piruvatice la pacienți. Trebuie amintit că nivelurile normale de acid lactic nu exclud prezența bolii mitocondriale. Alți parametri biochimici investigați în cazurile de patologie mitocondrială suspectată includ corpi cetonici din sânge și urină, acilcarnitine plasmatice și acizi organici și aminoacizi din sânge și urină.

M. V. Miles și colab. (2008) au propus să evalueze conținutul de coenzimă musculară Q10 la copiii cu un defect al enzimelor lanțului respirator mitocondrial.

Studiile citomorfodensitometrice fac posibilă evaluarea activității mitocondriilor limfocitelor (scăderea numărului, creșterea volumului, scăderea activității).

Din studiile instrumentale (pe lângă metodele de neuroimagistică), se folosește o biopsie a mușchilor scheletici cu reacții histochimice specifice pentru a identifica fenomenul de „fibre roșii zdrențuite” (fibre roșii zdrențuite - RRF) în biopsia rezultată. Sindroamele cu „fibre roșii rupte” sunt următoarele: MELAS, MERRF, KSS, PEO (oftalmoplegie externă progresivă) și sindromul Pearson. Sindroame fără RRF: boala Leigh, NARP, LHON (neuropatia optică ereditară a lui Leber).

Metodele de cercetare genetică se reduc la determinarea celor mai frecvente mutații și secvențierea ADN mitocondrial.

Tratamentul patologiei mitocondriale

Terapia pentru bolile mitocondriale, din păcate, nu a fost dezvoltată. Din punctul de vedere al medicinei bazate pe dovezi, se crede că nu există un tratament eficient pentru acest grup reprezentativ de boli. Cu toate acestea, în diferite țări ale lumii, agenții farmacologici și substanțele biologic active sunt utilizați pentru a normaliza metabolismul și a furniza energie adecvată mitocondriilor.

În sindromul MELAS, tratamentul ar trebui să vizeze tratarea convulsiilor, tulburările endocrine și eliminarea consecințelor unui accident vascular cerebral.

P. Kaufmann şi colab. (2006) indică faptul că, deoarece nivelurile de lactat se corelează adesea cu severitatea manifestărilor neurologice, este rezonabil să se utilizeze dicloracetatul pentru a reduce nivelul de lactat. În țara noastră, în un scop similar este utilizat dimetiloxobutilfosfonil dimetilatul (Dimefosfonă).

În studiile autorilor japonezi Y. Koga et al. (2002, 2005, 2006, 2007), administrarea intravenoasă a L-argininei (precursor de NO) a fost utilizată cu efect bun pentru a stimula vasodilatația în perioada acută de accident vascular cerebral, precum și administrarea orală pentru a reduce severitatea episoadelor ulterioare.

Printre medicamentele utilizate în tratamentul patologiei mitocondriale se numără următoarele: vitamina B 1 (tiamină) - 400 mg / zi, vitamina B 2 (riboflavină) - 100 mg / zi, vitamina C (acid ascorbic) - până la 1 g / zi, vitamina E (tocoferol) - 400 UI / zi, nicotinamidă (niacină) - până la 500 mg / zi, coenzima Q 10 - de la 90 la 200 mg / zi, L-carnitină - de la 10 mg la 1-2 g / zi, acid succinic - de la 25 mg la 1,5 g / zi, Dimefosfonă 15% - 1,0 ml la 5 kg greutate corporală. Se mai folosesc citocromul C (intravenos), Reamberin (intravenos) și citoflavina (intravenos și oral).

Alte mijloace de farmacoterapie sunt corticosteroizii, mineralocorticoizii (cu dezvoltarea insuficienței suprarenale), anticonvulsivante - cu convulsii / epilepsie (excluzând acidul valproic și derivații săi, limitând utilizarea barbituricelor). În observațiile noastre, cea mai eficientă terapie anticonvulsivante a fost utilizarea levetiracetamului (Keppra), topiramatului (Topamax) sau a combinațiilor acestora.

Neurodietologia în patologia mitocondrială

Principiul principal al dietei în patologia mitocondrială este restrângerea nutrienților care au un efect negativ asupra mecanismelor metabolice - până la formarea unui bloc metabolic (dieta este îmbogățită simultan cu alte componente la un nivel normal sau ridicat). Această strategie terapeutică a fost numită „ocolirea blocului”. O excepție importantă în acest sens este grupul tulburărilor mitocondriale asociate cu metabolismul piruvatului (insuficiența complexului piruvat dehidrogenază cu tulburări concomitente carbohidrați/glicogen/aminoacizi). Cu toate acestea, se recomandă dieta ketogenă și alte tipuri de diete bogate în grăsimi.

Sunt utilizate pe scară largă substanțe care sunt cofactori alimentari (coenzima Q 10, L-carnitină, acetil-L-carnitină, vitamina B 2, acid ascorbic, vitamina E, vitamina B 1, nicotinamidă, vitamina B 6, vitamina B 12, biotină, folic). acid, vitamina K, acid α-lipoic, acid succinic, Se). Se recomandă evitarea factorilor nutriționali individuali care induc o exacerbare a bolii mitocondriale (foame, consum de grăsimi, proteine, zaharoză, amidon, alcool, cofeină, glutamat monosodic; tulburări cantitative de alimentație și aport inadecvat de energie alimentară). Dacă este necesar, se asigură nutriție clinică (enterală, parenterală, gastrostomie).

Diagnosticul la timp al bolilor mitocondriale, căutarea criteriilor clinice și paraclinice pentru aceste boli în stadiul preliminar, pregenetic sunt extrem de importante. Acest lucru este necesar pentru a selecta terapia metabolică adecvată și pentru a preveni deteriorarea sau invaliditatea la pacienții cu aceste boli rare.

C. S. Chi (2015) subliniază că confirmarea sau excluderea patologiei mitocondriale rămâne fundamentală în practica pediatrică, mai ales atunci când semnele clinice ale bolii nu sunt specifice, ceea ce necesită o abordare de urmărire a evaluării simptomelor și parametrilor biochimici.

Literatură

1. Martikainen M. H., Chinnery P. F. Boala mitocondrială: mimici și cameleoni // Practic. Neurol. 2015. Vol. 15(6):424-435.
2. Sarnat H. B., Menkes J. H. Encefalomiopatii mitocondriale. Ch. 2. În: Child Neuroloy (Menkes J. H., Sarnat H. B., Maria B. L., eds). a 7-a ed. Philadelphia-Baltimore. Lippincott Williams & Wilkins. 2006. 143-161.
3. Luft R., Ikkos D., Palmieri G., Ernster L., Afzelius B. Un caz de hipermetabolism sever de origine nontiroidiană cu un defect în menținerea controlului respirator mitocondrial: un studiu clinic, biochimic și morfologic corelat // J. Clin. Investi. 1962 Vol. 41: 1776-1804.
4. Nass M. M., Nass S. Fibre intramitocondriale cu caracteristici ADN. I. Reacţii de fixare şi colorare a electronilor // J. Cell. Biol. 1963 Vol. 19:593-611.
5. Nass S., Nass M. M. Fibre intramitocondriale cu caracteristici ADN. II. Tratamente enzimatice și alte tratamente hidrolitice // J. Cell. Biol. 1963 Vol. 19:613-629.
6. Sukhorukov V.S. Eseuri despre patologia mitocondrială. M.: Medpraktika-M, 2011. 288 p.
7. Chinnery PF, DiMauro S., Shanske S., Schon EA, Zeviani M., Mariotti C., Carrara F., Lombes A., Laforet P., Ogier H., Jaksch M., Lochmuller H., Horvath R., Deschauer M., Thorburn DR, Bindoff LA, Poulton J., Taylor RW, Matthews JN, Turnbull DM Risc de a dezvolta o tulburare de ștergere a ADN-ului mitocondrial // Lancet. 2004. 364 (9434): 592-596.
8. DiMauro S. Boli mitocondriale // Biochim. Biophys. acta. 2004. 1658(1-2): 80-88.
9. Siciliano G., Volpi L., Piazza S., Ricci G., Mancuso M., Murri L. Diagnosticul funcțional în bolile mitocondriale // Biosci. Reprezentant. 2007 Vol. 27(1-3): 53-67.
10. Miles M. V., Miles L., Tang P. H., Horn P. S., Steele P. E., DeGrauw A. J., Wong B. L., Bove K. E. Evaluarea sistematică a conținutului de coenzimă Q10 musculară la copiii cu deficiențe enzimatice ale lanțului respirator mitocondrial // Mitocondrie. 2008 Vol. 8(2): 170-180.
11. Kaufmann P., Engelstad K., Wei Y., Jhung S., Sano MC, Shungu DC, Millar WS, Hong X., Gooch CL, Mao X., Pascual JM, Hirano M., Stacpoole PW, DiMauro S., De Vivo DC Dicloracetatul provoacă neuropatie toxică în MELAS: un studiu clinic randomizat, controlat // Neurologie. 2006 Vol. 66(3): 324-330.
12. Ghid federal pentru utilizarea medicamentelor (sistem de formular). Problema. XVI. M.: Ekho, 2015. 540.
13. Koga Y., Ishibashi M., Ueki I., Yatsuga S., Fukiyama R., Akita Y., Matsuishi T. Efectele L-argininei asupra fazei acute a accidentelor vasculare cerebrale la trei pacienți cu MELAS // Neurologie. 2002 Vol. 58(5): 827-828.
14. Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Tanabe Y., Fujimoto S., Matsuishi T. L-arginina îmbunătățește simptomele episoadelor asemănătoare unui accident vascular cerebral în MELAS // Neurologie. 2005 Vol. 64(4): 710-712.
15. Koga Y., Akita Y., Junko N., Yatsuga S., Povalko N., Fukiyama R., Ishii M., Matsuishi T. Disfuncția endotelială în MELAS îmbunătățită prin suplimentarea cu L-arginine // Neurologie. 2006 Vol. 66(11): 1766-1769.
16. Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Katayama K., Matsuishi T. Terapia MELAS si L-arginina // Mitocondrie. 2007 Vol. 7(1-2): 133-139.
17. Rai P.K., Russell O.M., Lightowlers R.N., Turnbull D.M. Compuși potențiali pentru tratamentul bolii mitocondriale // Br. Med. Taur. 2015. 20 nov. pii: ldv046. .
18. Finsterer J., Bindu P.S. Strategii terapeutice pentru tulburările mitocondriale // Pediatr. Neurol. 2015. Vol. 52(3): 302-313.
19. Studenikin V. M., Goryunova A. V., Gribakin S. G., Zhurkova N. V., Zvonkova N. G., Ladodo K. S., Pak L. A., Roslavtseva E. A., Stepakina E. I., Studenikina N. I., Tursunkhuzhaeva S. Sh., I. Shelkov Encefalopatii mitocondriale. Capitolul 37. În cartea: Neurodietologia copilăriei (monografie colectivă) / Ed. Studenikina V. M. M.: Dynasty, 2012. S. 415-424.
20. Chi C.S. Abordarea diagnostică la sugari și copii cu afecțiuni mitocondriale // Pediatr. neonatol. 2015. Vol. 56(1): 7-18.

V. M. Studenikin* , 1 ,doctor în științe medicale, profesor, academician al Academiei Ruse de Științe ale Naturii
O. V. Globa**,Candidat la Științe Medicale

* GOU VPO RNIMU le. N. I. Pirogov Ministerul Sănătății al Federației Ruse, Moscova
** GOU VPO PMGMU le. I. M. Sechenov Ministerul Sănătății al Federației Ruse, Moscova

Patologia mitocondrială și problemele patogenezei tulburărilor mintale

V.S. Suhorukov

Patologia mitocondrială și problemele de fiziopatologie a tulburărilor mintale

V.S. Suhorukov
Institutul de Cercetare de Pediatrie și Chirurgie Pediatrică din Moscova, Rosmedtekhnologii

În ultimele decenii, în medicină s-a dezvoltat activ o nouă direcție, asociată cu studiul rolului tulburărilor de metabolism energetic celular - procese care afectează organele celulare universale - mitocondriile. În acest sens, a apărut conceptul de „boli mitocondriale”.

Mitocondriile îndeplinesc multe funcții, dar sarcina lor principală este formarea moleculelor de ATP în ciclurile biochimice ale respirației celulare. Principalele procese care apar în mitocondrii sunt ciclul acidului tricarboxilic, oxidarea acizilor grași, ciclul carnitinei, transportul de electroni în lanțul respirator (folosind complexe enzimatice I-IV) și fosforilarea oxidativă (complexul enzimatic V). Disfuncțiile mitocondriale sunt printre cele mai importante (adesea timpurii) stadii de deteriorare a celulelor. Aceste tulburări conduc la o aprovizionare insuficientă cu energie a celulelor, la perturbarea multor alte procese metabolice importante, la dezvoltarea ulterioară a leziunilor celulare până la moartea celulelor. Pentru clinician, evaluarea gradului de disfuncție mitocondrială este esențială atât pentru formarea de idei despre natura și amploarea proceselor care au loc la nivel de țesut, cât și pentru elaborarea unui plan de corectare terapeutică a stării patologice.

Conceptul de „boli mitocondriale” s-a format în medicină la sfârșitul secolului al XX-lea din cauza unor boli ereditare descoperite cu puțin timp înainte, ai căror factori etiopatogenetici principali sunt mutațiile genelor responsabile de sinteza proteinelor mitocondriale. În primul rând, au fost studiate bolile asociate cu mutații ale ADN-ului mitocondrial descoperite la începutul anilor 1960. Acest ADN, care are o structură relativ simplă și seamănă cu cromozomul circular al bacteriilor, a fost studiat în detaliu. Structura primară completă a ADN-ului mitocondrial uman (ADN mitocondrial) a fost publicată în 1981) și deja la sfârșitul anilor 1980 a fost dovedit rolul principal al mutațiilor sale în dezvoltarea unui număr de boli ereditare. Acestea din urmă includ atrofia optică ereditară a lui Leber, sindromul NARP (neuropatie, ataxie, retinită pigmentară), sindromul MERRF (epilepsie mioclonică cu fibre roșii „rupte” în mușchii scheletici), sindromul MELAS (encefalomiopatie mitocondrială, episoade de acidoză lactică, episoade de accident vascular cerebral), Sindromul Kearns-Sayre (retinită pigmentară, oftalmoplegie externă, bloc cardiac, ptoză, sindrom cerebelos), sindromul Pearson (leziuni ale măduvei osoase, disfuncții pancreatice și hepatice) etc. Numărul descrierilor unor astfel de boli este în creștere în fiecare an. Conform celor mai recente date, frecvența cumulativă a bolilor ereditare asociate cu mutațiile mitDNA ajunge la 1:5000 de persoane din populația generală.

Într-o măsură mai mică, au fost studiate defecte mitocondriale ereditare asociate cu deteriorarea genomului nuclear. Până în prezent, sunt cunoscute relativ puține dintre ele (diverse forme de miopatii infantile, boli Alpers, Ley, Barth, Menkes, sindroame de deficit de carnitină, unele enzime ale ciclului Krebs și lanțul respirator al mitocondriilor). Se poate presupune că numărul lor ar trebui să fie mult mai mare, deoarece genele care codifică informațiile a 98% din proteinele mitocondriale sunt localizate în nucleu.

În general, se poate spune că studiul bolilor cauzate de tulburări ereditare ale funcțiilor mitocondriale a făcut un fel de revoluție în ideile moderne despre aspectele medicale ale metabolismului energetic uman. Pe lângă contribuția la patologia teoretică și la sistematica medicală, una dintre principalele realizări ale „mitocondriologiei” medicale a fost crearea unui set de instrumente de diagnostic eficient (criterii clinice, biochimice, morfologice și genetice moleculare pentru insuficiența mitocondrială polisistemică), care a făcut posibilă pentru a evalua tulburările polisistemice ale metabolismului energetic celular.

În ceea ce privește psihiatrie, deja în anii 30 ai secolului XX, s-au obținut date că la pacienții cu schizofrenie, după efort, nivelul acidului lactic crește brusc. Mai târziu, sub forma unei presupuneri științifice formalizate, a apărut postulatul că unele mecanisme de reglare a schimbului de energie sunt responsabile de lipsa „energiei mentale” în această boală. Cu toate acestea, o perioadă destul de lungă de timp, astfel de presupuneri au fost percepute ca, pentru a spune ușor, „nepromițătoare din punct de vedere științific”. În 1965, S. Kety scria: „Este greu de imaginat că un defect generalizat în metabolismul energetic – un proces care este fundamental pentru fiecare celulă din organism – ar putea fi responsabil pentru caracteristicile extrem de specializate ale schizofreniei”. Cu toate acestea, situația s-a schimbat în următorii 40 de ani. Succesele „medicinei mitocondriale” au fost atât de convingătoare încât au început să atragă atenția unui cerc mai larg de medici, inclusiv psihiatri. Rezultatul creșterii consistente a numărului de studii relevante a fost rezumat în lucrarea lui A. Gardner și R. Boles „Are „psihiatria mitocondrială” un viitor?” . Forma interogativă a postulatului inclusă în titlu purta o nuanță de modestie exagerată. Volumul de informații furnizat în articol a fost atât de mare, iar logica autorilor a fost atât de fără cusur, încât nu mai exista nicio îndoială cu privire la perspectivele „psihiatriei mitocondriale”.

Până în prezent, există mai multe grupuri de dovezi pentru implicarea tulburărilor în procesele energetice în patogeneza bolilor mintale. Fiecare dintre grupurile de dovezi este discutat mai jos.

Tulburări psihice în bolile mitocondriale

Diferențele în sensibilitatea pragului țesuturilor la producția insuficientă de ATP lasă o amprentă semnificativă asupra tabloului clinic al bolilor mitocondriale. În acest sens, țesutul nervos este de interes în primul rând ca fiind cel mai dependent de energie. De la 40 la 60% din energia ATP din neuroni este cheltuită pentru menținerea gradientului de ioni pe învelișul lor exterior și transmiterea impulsului nervos. Prin urmare, disfuncțiile sistemului nervos central în „bolile mitocondriale” clasice sunt de o importanță capitală și dau motive de a numi principalul complex de simptome „encefalomiopatii mitocondriale”. Din punct de vedere clinic, tulburări ale creierului, cum ar fi retardul mintal, convulsiile și episoadele asemănătoare unui accident vascular cerebral au apărut în prim-plan. Severitatea acestor forme de patologie în combinație cu tulburări somatice severe poate fi atât de mare încât alte tulburări mai ușoare asociate, în special, cu schimbări de personalitate sau emoționale, rămân în umbră.

Acumularea de informații despre tulburările mintale în bolile mitocondriale a început să apară mult mai târziu în comparație cu tulburările de mai sus. Cu toate acestea, există acum o cantitate suficientă de dovezi pentru existența lor. Tulburările afective depresive și bipolare, halucinațiile și modificările de personalitate au fost descrise în sindromul Kearns-Sayre, sindromul MELAS, oftalmoplegia externă cronică progresivă și neuropatia optică ereditară Leber.

Destul de des, dezvoltarea semnelor clasice ale bolii mitocondriale este precedată de tulburări psihice moderat severe. Prin urmare, pacienții pot fi observați inițial de către psihiatri. În aceste cazuri, alte simptome ale bolii mitocondriale (fotofobie, vertij, oboseală, slăbiciune musculară etc.) sunt uneori considerate tulburări psihosomatice. Cunoscutul cercetător al patologiei mitocondriale P. Chinnery, într-un articol scris împreună cu D. Turnbull, subliniază: „Complicațiile psihiatrice însoțesc constant boala mitocondrială. Ele iau, de obicei, forma depresiei reactive... Am observat în mod repetat cazuri de depresie severă și tentative de suicid chiar înainte (sublinierea autorilor articolului) ca diagnosticul să fie stabilit.

Dificultățile în stabilirea adevăratului rol al tulburărilor mintale în bolile luate în considerare sunt asociate și cu faptul că simptomele și sindroamele psihiatrice pot fi privite în unele cazuri ca o reacție la o situație dificilă, în altele ca o consecință a unei leziuni organice cerebrale ( în acest din urmă caz, termenul „psihiatrie” în general nu este folosit).

Pe baza materialelor unui număr de recenzii, iată o listă a tulburărilor mintale descrise la pacienții cu forme dovedite de boli mitocondriale 1 . Aceste încălcări pot fi împărțite în trei grupuri. I. Tulburări psihotice - halucinații (auditive și vizuale), simptome de schizofrenie și stări asemănătoare schizofreniei, delir. În unele cazuri, aceste tulburări urmează deteriorării cognitive progresive. II. Tulburări afective și anxioase - stări depresive bipolare și unipolare (cel mai des sunt descrise), stări de panică, fobii. III. Tulburări cognitive sub formă de tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție. Acest sindrom a fost descris nu numai la pacienții diagnosticați cu o boală „mitocondrială”, ci și la rudele acestora. În special, este descris un caz când o boală bazată pe deleția unei perechi de nucleotide de ADN mit în regiunea genei ARN de transfer s-a manifestat pentru prima dată în anii de școală a unui băiat sub formă de tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție. Progresia encefalomiopatiei mitocondriale a dus la moartea acestui pacient la varsta de 23 de ani. IV. Tulburări de personalitate. Astfel de tulburări au fost descrise într-un număr de cazuri cu diagnostice confirmate prin studii genetice moleculare. De regulă, tulburările de personalitate se dezvoltă după tulburări cognitive. Este descris un caz de autism la un pacient cu o mutație punctuală mitADN în regiunea genei ARN de transfer.

Trăsături comune caracteristice bolilor mitocondriale și psihiatrice

Vorbim de o anumită similitudine clinică a unor boli psihice și sindroame mitocondriale, precum și de tipuri comune de moștenire a acestora.

În primul rând, se atrage atenția asupra datelor privind prevalența cazurilor de moștenire maternă a anumitor boli psihice, în special tulburările bipolare. O astfel de moștenire nu poate fi explicată în termeni de mecanisme autozomale, iar numărul egal de bărbați și femei în rândul pacienților cu tulburări bipolare face puțin probabil ca moștenirea legată de X să fie posibilă în acest caz. Cea mai adecvată explicație pentru aceasta poate fi conceptul de transmitere a informațiilor ereditare prin ADN mit. Există, de asemenea, o tendință pentru moștenirea maternă la pacienții cu schizofrenie. Este adevărat, în acest sens, există o explicație alternativă folosită în contextul nostru: se presupune că această tendință se poate datora condițiilor inegale pentru pacienții de sexe diferite în căutarea unui partener.

O confirmare indirectă a legăturii dintre bolile mitocondriale și unele boli psihice este, de asemenea, o tendință la ciclicitatea manifestărilor clinice ale acestora. Cu boli precum tulburarea bipolară, acest lucru este cunoscut. Cu toate acestea, date despre ritmurile ultra-, circadiene și sezoniere ale manifestărilor clinice ale stărilor disenergetice încep acum să se acumuleze și în mitocondriologie. Această caracteristică a determinat chiar și numele uneia dintre citopatiile mitocondriale nosologice - „sindromul de vărsături ciclice”.

În sfârșit, asemănarea considerată a celor două grupe de boli apare în semnele somatice care le însoțesc. Simptomele psihosomatice bine cunoscute de psihiatri, precum deficiența de auz, durerile musculare, oboseala, migrenele, sindromul colonului iritabil, sunt descrise constant în complexul de simptome al bolilor mitocondriale. După cum scriu A. Gardner și R. Boles, „dacă disfuncția mitocondrială este unul dintre factorii de risc pentru dezvoltarea anumitor boli psihice, aceste simptome somatice comorbide pot fi mai degrabă rezultatul disfuncției mitocondriale decât o manifestare a „detresei comunicative”,” model ipohondrial” sau „achiziție secundară” („câștig secundar”)”. Uneori, astfel de termeni sunt folosiți pentru a se referi la fenomenul de somatizare a tulburărilor mintale.

În concluzie, mai subliniem o asemănare: o creștere a densității substanței albe determinată de imagistica prin rezonanță magnetică se remarcă nu numai în tulburările afective bipolare și depresia majoră cu debut tardiv, ci și în cazurile de modificări ischemice ale encefalopatiilor mitocondriale.

Semne de disfuncție mitocondrială în boli mintale

Schizofrenie

După cum am menționat mai sus, menționarea semnelor de acidoză lactică și a altor modificări biochimice, care indică o încălcare a metabolismului energetic în schizofrenie, a început să apară din anii 30 ai secolului XX. Însă abia începând cu anii 1990, numărul lucrărilor relevante a început să crească în mod deosebit semnificativ, iar nivelul metodologic al cercetării de laborator a crescut, ceea ce s-a reflectat într-o serie de publicații de recenzie.

Pe baza lucrărilor publicate, D. Ben-Shachar și D. Laifenfeld au împărțit toate semnele tulburărilor mitocondriale în schizofrenie în trei grupe: 1) tulburări morfologice ale mitocondriilor; 2) semne ale unei încălcări a sistemului de fosforilare oxidativă; 3) tulburări în expresia genelor responsabile de proteinele mitocondriale. Această împărțire poate fi susținută de exemple din alte lucrări.

Autopsia țesutului cerebral la pacienții cu schizofrenie L. Kung și R. Roberts a relevat o scădere a numărului de mitocondrii în cortexul frontal, nucleul caudat și putamen. În același timp, s-a remarcat că a fost mai puțin pronunțată la pacienții tratați cu antipsihotice și, prin urmare, autorii au considerat că este posibil să se vorbească despre normalizarea proceselor mitocondriale din creier sub influența terapiei antipsihotice. Acest lucru dă motive să menționăm articolul lui N.S. Kolomeets și N.A. Uranova despre hiperplazia mitocondrială la terminalele axonilor presinaptici din zona substanței negre în schizofrenie.

L. Cavelier et al. , examinând materialul de autopsie al creierului pacienților cu schizofrenie, a evidențiat o scădere a activității complexului IV al lanțului respirator în nucleul caudat.

Aceste rezultate ne-au permis să sugerăm un rol primar sau secundar al disfuncției mitocondriale în patogeneza schizofreniei. Cu toate acestea, materialul de autopsie studiat a fost legat de pacienții tratați cu antipsihotice și, în mod natural, tulburările mitocondriale au fost asociate cu expunerea la medicamente. Rețineți că astfel de presupuneri, adesea neîntemeiate, însoțesc întreaga istorie a descoperirii modificărilor mitocondriale în diferite organe și sisteme în boli mentale și alte boli. În ceea ce privește posibila influență a neurolepticelor în sine, trebuie amintit că tendința de acidoză lactică la pacienții cu schizofrenie a fost descoperită încă din 1932, cu aproape 20 de ani înainte de apariția lor.

O scădere a activității diferitelor componente ale lanțului respirator a fost găsită în cortexul frontal și temporal, precum și în ganglionii bazali ai creierului și în alte elemente de țesut - trombocite și limfocite la pacienții cu schizofrenie. Acest lucru a făcut posibil să vorbim despre natura polisistemică a insuficienței mitocondriale. S. Whatley și colab. , în special, a arătat că în cortexul frontal activitatea complexului IV scade, în cortexul temporal - complexe I, III și IV; în ganglionii bazali - complexe I și III, nu s-au constatat modificări la nivelul cerebelului. Trebuie remarcat faptul că activitatea enzimei intramitocondriale, citrat sintaza, a corespuns valorilor de control în toate zonele studiate, ceea ce a dat motive să vorbim despre specificitatea rezultatelor obținute pentru schizofrenie.

Pe lângă studiile avute în vedere, se pot cita lucrările efectuate în anii 1999-2000. lucrarea lui J. Prince et al. care a studiat activitatea complexelor respiratorii în diferite părți ale creierului pacienților cu schizofrenie. Acești autori nu au găsit semne de modificări ale activității complexului I, dar activitatea complexului IV a fost redusă în nucleul caudat. În același timp, acesta din urmă, precum și activitatea complexului II, a fost crescută în coajă și în nucleul accumbens. Mai mult, o creștere a activității complexului IV în coajă s-a corelat semnificativ cu severitatea disfuncției emoționale și cognitive, dar nu și cu gradul de tulburări motorii.

Trebuie remarcat faptul că autorii majorității lucrărilor citate mai sus au atribuit semnele tulburărilor de metabolism energetic efectelor neurolepticelor. În 2002, date foarte interesante în acest sens au fost publicate de A. Gardner et al. asupra enzimelor mitocondriale și producerii de ATP în probele de biopsie musculară de la pacienți cu schizofrenie tratați cu antipsihotice și netratați cu acestea. Ei au constatat că o scădere a activității enzimelor mitocondriale și a producției de ATP s-a constatat la 6 din 8 pacienți care nu au primit antipsihotice, iar la pacienții aflați sub terapie antipsihotică s-a constatat o creștere a producției de ATP. Aceste date au confirmat într-o anumită măsură concluziile anterioare făcute de L. Kung și R. Roberts.

În 2002, au fost publicate rezultatele unei alte lucrări remarcabile. A studiat activitatea complexului I al lanțului respirator în trombocitele a 113 pacienți cu schizofrenie în comparație cu 37 de pacienți sănătoși. Pacienții au fost împărțiți în trei grupe: lotul 1 - cu episod psihotic acut, lotul 2 - cu formă activă cronică și lotul 3 - cu schizofrenie reziduală. Rezultatele au arătat că activitatea complexului I a fost semnificativ crescută față de controlul la pacienții din loturile 1 și 2 și a scăzut la pacienții din lotul 3. Mai mult, s-a constatat o corelație semnificativă între parametrii biochimici obținuți și severitatea simptomelor clinice ale boala. Modificări similare au fost obținute în studiul subunităților flavoproteice ale complexului I din același ARN și material proteic. Rezultatele acestui studiu nu numai că au confirmat probabilitatea mare a insuficienței mitocondriale multisistem în schizofrenie, dar au permis și autorilor să recomande metode de laborator adecvate pentru monitorizarea bolii.

După 2 ani în 2004, D. Ben-Shachar et al. au publicat date interesante despre efectul dopaminei asupra lanțului respirator al mitocondriilor, care joacă un rol semnificativ în patogeneza schizofreniei. S-a descoperit că dopamina poate inhiba activitatea complexului I și producția de ATP. În același timp, activitatea complexelor IV și V nu se modifică. S-a dovedit că, spre deosebire de dopamină, norepinefrina și serotonina nu afectează producția de ATP.

De remarcat este accentul pus în lucrările de mai sus asupra disfuncției complexului I al lanțului respirator mitocondrial. Acest tip de schimbare poate reflecta tulburări relativ moderate ale activității mitocondriale, care sunt mai semnificative din punctul de vedere al reglării funcționale a metabolismului energetic decât scăderile brute (aproape de letale pentru celulă) ale activității citocrom oxidazei.

Să ne oprim acum pe scurt asupra aspectului genetic al patologiei mitocondriale în schizofrenie.

În 1995-1997 L. Cavelier et al. s-a constatat că nivelul de „deleție normală” a mitDNA (cea mai comună ștergere a 4977 de perechi de baze, care afectează genele complexelor subunităților I, IV și V și stă la baza mai multor boli mitocondriale severe, cum ar fi sindromul Kearns-Sayre etc. ) nu este modificat în materialul de autopsie al creierului pacienților cu schizofrenie, nu se acumulează odată cu vârsta și nu se corelează cu activitatea alterată a citocrom oxidazei. Prin secvențierea genomului mitocondrial la pacienții cu schizofrenie, cercetătorii acestui grup au arătat prezența unui polimorfism al genei citocromului b diferit de cel de control.

În acești ani au fost publicate și o serie de lucrări ale grupului R. Marchbanks și colab. care a studiat expresia atât a ARN-ului nuclear cât și mitocondrial în cortexul frontal în cazurile de schizofrenie. Ei au descoperit că toate secvențele crescute de la control au fost legate de genele mitocondriale. A crescut semnificativ, în special, expresia genei mitocondriale a subunității a 2-a a citocrom oxidazei. Alte patru gene au fost legate de ARN-ul ribozomal mitocondrial.

Cercetătorii japonezi, care au examinat 300 de cazuri de schizofrenie, nu au găsit semne ale mutației 3243AG (care provoacă o încălcare a complexului I în sindromul MELAS). Nu a fost găsită o frecvență crescută de mutație în genele mitocondriale ale subunității a 2-a a complexului I, citocromul b și ribozomii mitocondriali în schizofrenie în munca lui K. Gentry și V. Nimgaonkar.

R. Marchbanks et al. a găsit o mutație în perechea 12027 de nucleotide a mitDNA (gena subunității a 4-a a complexului I), care a fost prezentă la pacienții de sex masculin cu schizofrenie și care nu a fost la femei.

Caracterizarea a trei gene nucleare ale complexului I a fost studiată în cortexul prefrontal și vizual al pacienților cu schizofrenie de către R. Karry și colab. . Ei au descoperit că transcripția și translația unor subunități au fost reduse în cortexul prefrontal și crescute în cortexul vizual (autorii au interpretat aceste date în conformitate cu conceptul de „hipofrontalitate” în schizofrenie). În studiul genelor (inclusiv genele proteinelor mitocondriale) în țesutul hipocampal al pacienților tratați cu antipsihotice cu schizofrenie, nu s-au găsit modificări.

Cercetătorii japonezi K. Iwamoto et al. , studiind modificările genelor responsabile de informațiile ereditare pentru proteinele mitocondriale din cortexul prefrontal în schizofrenie în legătură cu tratamentul neuroleptic, a obținut dovezi în favoarea efectelor medicamentului asupra metabolismului energetic celular.

Rezultatele de mai sus pot fi completate cu date din studiile intravitale, care au fost revizuite de W. Katon et al. : la studierea distribuției izotopului de fosfor 31P folosind spectroscopie de rezonanță magnetică, a fost evidențiată o scădere a nivelului de sinteză a ATP în ganglionii bazali și lobul temporal al creierului pacienților cu schizofrenie.

Depresia și tulburările afective bipolare

Cercetătorii japonezi T. Kato și colab. spectroscopia de rezonanță magnetică a evidențiat o scădere a pH-ului intracelular și a nivelului de fosfocreatină în lobul frontal al creierului la pacienții cu tulburări bipolare, inclusiv la cei care nu au primit tratament. Aceiași autori au relevat o scădere a nivelului de fosfocreatină în lobul temporal la pacienții rezistenți la terapia cu litiu. Alți autori au constatat o scădere a nivelului de ATP în lobul frontal și ganglionii bazali ai pacienților cu depresie majoră. Rețineți că semne similare au fost observate la pacienții cu unele boli mitocondriale.

În ceea ce privește datele genetice moleculare, trebuie remarcat imediat că rezultatele unui număr de studii indică absența dovezilor pentru implicarea delețiilor mitADN în dezvoltarea tulburărilor de dispoziție.

O serie de studii asupra polimorfismului ADN-ului mitADN, pe lângă faptul însuși diferența dintre haplotipurile sale la pacienții cu tulburări bipolare și examinate din grupul de control, au evidențiat unele mutații caracteristice primului, în special, în pozițiile 5178 și 10398 - ambele pozițiile sunt în zona genelor complexului I.

Există rapoarte despre prezența mutațiilor în genele complexului I, nu numai în cele mitocondriale, ci și în cele nucleare. Deci, în culturile de celule limfoblastoide obținute de la pacienți cu tulburări bipolare, a fost găsită o mutație în gena NDUFV2, localizată pe cromozomul 18 (18p11) și care codifică una dintre subunitățile complexului I. Secvențierea MitDNA a pacienților cu tulburări bipolare a relevat o mutație caracteristică la poziția 3644 a genei subunității ND1, care aparține și complexului I. S-a constatat o creștere a nivelului de translație (dar nu a transcripției) pentru unele subunități complexe I din cortexul vizual al pacienților cu tulburare bipolară. Printre alte studii, vom cita două studii în care au fost investigate genele lanțului respirator și au fost găsite tulburări genetice moleculare ale acestora în cortexul prefrontal și hipocampul pacienților cu tulburări bipolare. Într-una din lucrările lui A. Gardner et al. la pacienții cu depresie majoră au fost depistate o serie de tulburări ale enzimelor mitocondriale și o scădere a nivelului producției de ATP în țesutul musculo-scheletic și s-a constatat o corelație semnificativă între gradul de scădere a producției de ATP și manifestările clinice ale unei tulburări psihice.

Alte tulburări psihice

Există puține cercetări privind disfuncția mitocondrială în alte tulburări psihice. Unele dintre ele au fost menționate în secțiunile anterioare ale revizuirii. Aici, menționăm în mod specific lucrările lui P. Filipek și colab. , care a descris 2 copii cu autism și o mutație în cromozomul 15, în regiunea 15q11-q13. Ambii copii au avut o întârziere moderată a dezvoltării motorii, letargie, hipotensiune arterială severă, acidoză lactică, activitate scăzută a complexului III și hiperproliferare mitocondrială în fibrele musculare. Această lucrare se remarcă prin faptul că a fost prima care a descris tulburările mitocondriale în complexul de simptome al unei boli asociate etiologic cu o anumită regiune a genomului.

Date genealogice privind posibilul rol al tulburărilor mitocondriale în patogeneza bolilor mintale

Mai sus, am menționat deja o astfel de caracteristică a unui număr de boli mintale ca o frecvență crescută a cazurilor de moștenire maternă, care poate indica indirect implicarea patologiei mitocondriale în patogeneza lor. Cu toate acestea, există dovezi mai convingătoare pentru aceasta din urmă în literatură.

În anul 2000 au fost publicate datele obţinute de F. McMahon şi colab. care au secvențiat întregul genom mitocondrial în 9 probe neînrudite, fiecare dintr-o familie extinsă cu transmitere maternă a tulburării bipolare. Nu au existat diferențe evidente între haplotipuri în comparație cu familiile de control. Totuși, pentru unele poziții ale mitDNA (709, 1888, 10398 și 10463) s-a constatat o disproporție între persoanele bolnave și cele sănătoase. În același timp, putem observa coincidența datelor de pe poziția 10398 cu datele deja menționate ale autorilor japonezi, care au sugerat că polimorfismul 10398A mitDNA este un factor de risc pentru dezvoltarea tulburărilor bipolare.

Cea mai semnificativă dovadă genealogică a rolului disfuncțiilor mitocondriale în dezvoltarea tulburărilor mintale este faptul că pacienții cu boli mitocondriale clasice au rude (mai des pe partea maternă) cu tulburări psihice moderate. Anxietatea și depresia sunt adesea menționate printre astfel de tulburări. Deci, în lucrarea lui J. Shoffner et al. s-a constatat că severitatea depresiei la mamele pacienţilor „mitocondriali” este de 3 ori mai mare decât în ​​lotul martor.

De remarcat este lucrarea lui B. Burnet et al. care a efectuat un sondaj anonim asupra pacienților cu boli mitocondriale, precum și a membrilor familiei acestora, timp de 12 luni. Printre întrebările au fost legate de starea de sănătate a părinților și rudelor apropiate ale pacienților (pe linie paternă și maternă). Au fost astfel investigate 55 de familii (grupul 1) cu suspiciune maternă și 111 familii (grupul 2) cu suspectarea modului de moștenire non-maternă a bolii mitocondriale. Ca urmare, rudele pacienților din partea maternă, comparativ cu partea paternă, au prezentat o frecvență mai mare a mai multor stări patologice. Printre acestea, alături de migrene și sindromul de colon iritabil, a fost și depresia. În lotul 1, disfuncții intestinale, migrene și depresie au fost observate la un procent mai mare de mame din familiile chestionate - 60, 54, respectiv 51%; în al 2-lea grup - în 16, 26 și, respectiv, 12% (p<0,0001 для всех трех симптомов). У отцов из обеих групп это число составляло примерно 9-16%. Достоверное преобладание указанных признаков имело место и у других родственников по материнской линии. Этот факт является существенным подтверждением гипотезы о возможной связи депрессии с неменделевским наследованием, в частности с дисфункцией митохондрий.

Aspecte farmacologice ale patologiei mitocondriale în bolile mintale

Efectul medicamentelor utilizate în psihiatrie asupra funcției mitocondriale

În secțiunile anterioare ale revizuirii, am atins deja pe scurt problemele de terapie. În special, a fost discutată problema posibilului efect al antipsihoticelor asupra funcțiilor mitocondriale. S-a descoperit că clorpromazina și alți derivați de fenotiazină, precum și antidepresivele triciclice, pot afecta metabolismul energetic în țesutul cerebral: pot reduce nivelul de fosforilare oxidativă în anumite zone ale creierului, pot decupla oxidarea și fosforilarea, pot reduce activitatea complexul I și ATPaza, scad nivelul de utilizare a ATP. Cu toate acestea, interpretarea faptelor în acest domeniu necesită o mare atenție. Astfel, decuplarea oxidării și fosforilării sub influența neurolepticelor nu a fost observată în niciun caz în toate zonele creierului (nu este determinată în cortex, talamus și nucleul caudat). În plus, există date experimentale privind stimularea respirației mitocondriale de către neuroleptice. În secțiunile anterioare ale recenziei, prezentăm și lucrări care mărturisesc efectul pozitiv al antipsihoticelor asupra funcției mitocondriale.

Carbamazepina și valproatul sunt cunoscute pentru capacitatea lor de a suprima funcția mitocondrială. Carbamazepina duce la o creștere a nivelului de lactat din creier, iar valproatul este capabil să inhibe procesele de fosforilare oxidativă. Același tip de efecte (deși numai la doze mari) au fost dezvăluite într-un studiu experimental al inhibitorilor recaptării serotoninei.

Litiul, utilizat pe scară largă în tratamentul tulburărilor bipolare, de asemenea, aparent, poate avea un efect pozitiv asupra proceselor de metabolism energetic celular. Concurează cu ionii de sodiu, participând la reglarea pompelor de calciu din mitocondrii. A. Gardner și R. Boles, în recenzia lor, îl citează pe T. Gunter, un cunoscut specialist în metabolismul mitocondrial al calciului, care consideră că litiul „poate afecta rata cu care acest sistem se adaptează la diferite condiții și nevoi diferite de ATP. " În plus, se presupune că litiul reduce activarea cascadei apoptotice.

A. Gardner și R. Boles citează în recenzia de mai sus o mulțime de dovezi clinice indirecte ale efectului pozitiv al medicamentelor psihotrope asupra simptomelor, probabil dependente de procesele disenergetice. Astfel, administrarea intravenoasă de clorpromazină și alte antipsihotice reduce cefaleea migrenoasă. Eficiența antidepresivelor triciclice în tratamentul migrenei, sindromului de vărsături ciclice și sindromului de colon iritabil este binecunoscută. Carbamazepina și valproatul sunt utilizate în tratamentul nevralgiei și al altor sindroame dureroase, inclusiv migrene. Inhibitorii recaptării litiului și serotoninei sunt, de asemenea, eficienți în tratamentul migrenei.

Analizând informațiile destul de contradictorii de mai sus, putem concluziona că medicamentele psihotrope sunt, fără îndoială, capabile să influențeze procesele de schimb de energie din creier și activitatea mitocondrială. Mai mult, această influență nu este unic stimulatoare sau inhibitoare, ci mai degrabă „reglătoare”. În același timp, poate fi diferit în neuronii din diferite părți ale creierului.

Cele de mai sus sugerează că lipsa de energie din creier, probabil, se referă în primul rând la zonele afectate în special de procesul patologic.

Eficacitatea medicamentelor energotrope în tulburările mintale

Sub aspectul problemei luate în considerare, este important să se obțină dovezi ale scăderii sau dispariției componentelor psihopatologice ale sindroamelor mitocondriale.

Sub acest aspect, mesajul lui T. Suzuki et al., merită atenție în primul rând. despre un pacient cu tulburări asemănătoare schizofreniei pe fondul sindromului MELAS. După aplicarea coenzimei Q10 și acidului nicotinic, mutismul pacientului a dispărut timp de câteva zile. Există, de asemenea, o lucrare care raportează succesul dicloracetatului (deseori folosit în „medicina mitocondrială” pentru a scădea nivelul lactatului) la un tânăr de 19 ani cu sindrom MELAS, în relație cu efectul asupra imaginii delirului cu auditive și vizuale. halucinații.

Literatura de specialitate conține, de asemenea, o descriere a istoricului unui pacient cu sindrom MELAS cu o mutație punctuală detectată 3243 mitADN. Acest pacient a dezvoltat psihoză cu halucinații auditive și iluzii de persecuție, care a fost gestionată în decurs de o săptămână cu doze mici de haloperidol. Cu toate acestea, a dezvoltat mai târziu mutism și matitate afectivă, care nu au răspuns la tratamentul cu haloperidol, dar au dispărut după un tratament timp de o lună cu idebenonă (un analog sintetic al coenzimei Q10) în doză de 160 mg/zi. La un alt pacient cu sindrom MELAS, coenzima Q10 în doză de 70 mg/zi a ajutat să facă față maniei de persecuție și comportamentului agresiv. Succesul utilizării coenzimei Q10 în tratamentul sindromului MELAS a fost, de asemenea, afirmat în lucrare: vorbim despre un pacient care nu numai că a prevenit episoadele asemănătoare AVC, dar a stopat durerile de cap, tinitusul și episoadele psihotice.

Există, de asemenea, rapoarte despre eficacitatea terapiei energizante-tropice la pacienții cu boli mintale. Astfel, a fost descris un pacient de 23 de ani cu depresie rezistentă la tratament, a cărei severitate a scăzut semnificativ după o utilizare de 2 luni a coenzimei Q10 în doză de 90 mg pe zi. Un caz similar este descris în lucrare. Utilizarea carnitinei în combinație cu cofactorii metabolismului energetic s-a dovedit a fi eficientă în tratamentul autismului.

Astfel, în literatura modernă există unele dovezi ale unui rol semnificativ al tulburărilor mitocondriale în patogeneza tulburărilor mintale. Rețineți că în această recenzie, nu ne-am oprit asupra bolilor neurodegenerative ale vârstnicilor, pentru cele mai multe dintre ele, importanța tulburărilor mitocondriale a fost deja dovedită, iar luarea în considerare a acestora necesită o publicare separată.

Pe baza datelor de mai sus, se poate susține că a apărut necesitatea conjugarii eforturilor psihiatrilor și specialiștilor care se ocupă de bolile mitocondriale, vizând atât studierea bazelor disenergetice ale tulburărilor de activitate nervoasă superioară, cât și analizarea manifestărilor psihopatologice ale bolilor asociate cu tulburări ale metabolismului energetic celular. Sub acest aspect, atât noile abordări diagnostice (clinice și de laborator), cât și dezvoltarea de noi metode de tratament necesită atenție.

1 Trebuie remarcat faptul că, printre descrierile corespunzătoare, un loc mare este ocupat de cazurile cu o mutație mitDNA 3243AG detectată, o cauză general recunoscută a dezvoltării sindromului MELAS.

Literatură

1. Knorre D.G., Myzina S.D. Chimie biologică. M: Nauka 2002.
2. Lehninger A. Fundamentele biochimiei. Ed. V.A. Engelhardt. M: Mir 1985.
3. Lukyanova L.D. Disfuncția mitocondrială este un proces patologic tipic, mecanismul molecular al hipoxiei. În: Probleme de hipoxie: aspecte moleculare, fiziologice și medicale. Ed. L.D. Lukyanova, I.B. Uşakov. M - Voronezh: Origins 2004; 8-50.
4. Severin E.S., Aleynikova T.L., Osipov E.V. Biochimie. M: Medicină 2000.
5. Sukhorukov V.S. Disfuncțiile congenitale ale enzimelor mitocondriale și rolul lor în formarea hipoxiei tisulare și a stărilor patologice asociate. În: Probleme de hipoxie: aspecte moleculare, fiziologice și medicale. Ed. L.D. Lukyanova, I.B. Ushakov. M: Origins 2004; 439-455.
6. Sukhorukov V.S. La dezvoltarea fundamentelor raționale ale terapiei energetic-tropice. Rational pharmacoter 2007; 2:40-47.
7. Altschule M.D. Metabolismul carbohidraților în bolile mintale: modificări asociate în metabolismul fosfaților. În: S.E. Himwich (ed.). Biochimie, schizofrenie și boli afective. Baltimore 1979; 338-360.
8. Altshuler L.L., Curran J.G., Hauser P. et al. Hiperintensități T2 în tulburarea bipolară; comparație imagistica prin rezonanță magnetică și meta-analiză literatură. Am J Psychiat 1995; 152:1139-1144.
9. Andersen J.M., Sugerman K.S., Lockhart J.R., Weinberg W.A. Terapie profilactică eficientă pentru sindromul vărsăturilor ciclice la copii care utilizează amitriptilină sau ciproheptadină. Pediatrie 1997; 100:977-81.
10. Baldassano C.F., Ballas C.A., O'Reardon J.P. Regândirea paradigmei de tratament pentru depresia bipolară: importanța managementului pe termen lung. CNS Spectr 2004; 9: Suppl 9: 11-18.
11. Barkovich A.J., Good W.V., Koch T.K., Berg B.O. Tulburări mitocondriale: analiza caracteristicilor lor clinice și imagistice. AJNR Am J Neuroradiol 1998; 14:1119-1137.
12. Ben-Shachar D. Disfuncția mitocondrială în schizofrenie: o posibilă legătură cu dopamină. J Neurochem 2002; 83: 1241-1251.
13. Ben-Shachar D., Laifenfeld D. Mitocondriile, plasticitatea sinaptică și schizofrenia. Int Rev Neurobiol 2004; 59:273-296.
14. Ben-Shachar D., Zuk R., Gazawi H., Ljubuncic P. Toxicitatea dopaminei implică inhibarea complexului I mitocondrial: implicații asupra tulburărilor neuropsihiatrice legate de dopamină. Biochem Pharmacol 2004; 67: 1965-1974.
15. Berio A., Piazzi A. Un caz de sindrom Kearns-Sayre cu tiroidită autoimună și posibilă encefalopatie Hashimoto. Panminerva Med 2002; 44:265-269.
16. Boles R.G., Adams K., Ito M., Li B.U. Moștenirea maternă în sindromul de vărsături ciclice cu boală neuromusculară. Am J Med Genet A 2003; 120:474-482.
17. Boles R.G., Burnett B.B., Gleditsch K. et al. O predispoziție ridicată la depresie și anxietate la mamele și alte rude matrilineale ale copiilor cu presupuse tulburări mitocondriale moștenite materne. Am J Med Genet Neuropsychiatr Genet 2005; 137:20-24.
18. Brown F.W., Golding J.M., Smith G.R.Jr. Comorbiditatea psihiatrică în tulburarea de somatizare de îngrijire primară. Psychosom Med 1990; 52:445-451.
19. Burnet B.B., Gardner A., ​​​​Boles R.G. Moștenirea mitocondrială în depresie, dismotilitate și migrenă? J Afect Disord 2005; 88:109-116.
20. Cavelier L., Jazin E.E., Eriksson I. et al. Scăderea activității citocrom-c oxidazei și lipsa acumulărilor legate de vârstă de deleții de ADN mitocondrial în creierul schizofrenicilor. Genomics 1995; 29:217-224.
21. Chang T.S., Johns D.R., Walker D. și colab. Studiul clinicopatologic ocular al sindroamelor de suprapunere a encefalomiopatiei mitocondriale. Arch Ophthalmol 1993; 111:1254-1262.
22. Chinnery P.F., Turnbull D.M. Medicina mitocondrială. Q J Med 1997; 90:657-667.
23. Citrome L. Schizofrenie și valproat. Psychopharmacol Bull 2003;7: Suppl 2: 74-88.
24. Corruble E., Guelfi J.D. Plângeri de durere la pacienții cu depresie. Psihopatologie 2000; 33:307-309.
25. Coulehan J.L., Schulberg H.C., Block M.R., Zettler-Segal M. Simptom patterns of depression in ambulatory medical and psychiatric patients. J Nerv Ment Dis 1988; 176:284-288.
26. Crowell M.D., Jones M.P., Harris L.A. et al. Antidepresive în tratamentul sindromului de colon iritabil și sindroamelor dureroase viscerale. Curr Opin Investig Drugs 2004; 5:736-742.
27. Curti C., Mingatto F.E., Polizello A.C. et al. Fluoxetina interacționează cu stratul dublu lipid al membranei interioare în mitocondriile izolate ale creierului de șobolan, inhibând transportul de electroni și activitatea F1F0-ATPazei. Mol Cell Biochem 1999; 199:103-109.
28. Decsi L. Efectele biochimice ale medicamentelor care acționează asupra sistemului nervos central. Clorpromazină. În: E. Jucker (ed.). progres în cercetarea medicamentelor. Basel și Stuttgart: Birkhauser Verlag 1965; 139-145.
29. Domino E.F., Hudson R.D., Zografi G. Substituted phenothiazines: pharmacology and chemical structure. În: A. Burger (ed.). Medicamente care afectează sistemul nervos central. Londra: Edward Arnold 1968; 327-397.
30. Dror N., Klein E., Karry R. şi colab. Alterări dependente de stare în activitatea complexului I mitocondrial în trombocite: un potențial marker periferic pentru schizofrenie. Mol Psihiatul 2002; 7:995-1001.
31. Easterday O.D., Featherstone R.M., Gottlieb J.S. et al. Relațiile dintre glutationul din sânge, acidul lactic și acidul piruvic în schizofrenie. AMA Arch Neurol Psychiat 1952; 68:48-57.
32. Fabre V., Hamon M. Mecanisme de acțiune ale antidepresivelor: date noi de la Escitalopram. encefale 2003; 29:259-265.
33. Fadic R., Johns D.R. Spectrul clinic al bolilor mitocondriale. Semin Neurol 1996; 16:11-20.
34. Fattal O., Budur K., Vaughan A.J., Franco K. Revizuirea literaturii de specialitate privind tulburările mentale majore la pacienții adulți cu boli mitocondriale. Psihosomatică 2006; 47:1-7.
35. Filipek P.A., Juranek J., Smith M. și colab. Disfuncția mitocondrială la pacienții cu autism cu duplicare inversată 15q. Ann Neurol 2003; 53:801-804.
36. Fisher H. O nouă abordare a terapiei departamentului de urgență a migrenei cu haloperidol intravenos: o serie de cazuri. J Emerge Med 1995; 13:119-122.
37. Fuxe K., Rivera A., Jacobsen K.X. et al. Dinamica transmisiei de volum în creier. Concentrați-vă pe comunicarea catecolaminei și peptidelor opioide și rolul proteinei de decuplare 2. J Neural Transm 2005; 112:65-76.
38. Gardner A., ​​Wibom R., Nennesmo I. și colab. Funcția mitocondrială în schizofrenia fără neuroleptice și medicată. Eur Psychiat 2002; 17: Suppl 1: 183s.
39. Gardner A., ​​​​Johansson A., Wibom R. și colab. Alterări ale funcției mitocondriale și corelații cu trăsăturile de personalitate la pacienții selectați cu tulburare depresivă majoră. J Afect Disord 2003; 76:55-68.
40. Gardner A., ​​​​Pagani M., Wibom R. și colab. Modificări ale rcbf și disfuncție mitocondrială în tulburarea depresivă majoră: raport de caz. Acta Psychiat Scand 2003; 107:233-239.
41. Gardner A. Disfuncție mitocondrială și alterări ale creierului HMPAO SPECT în tulburarea depresivă - perspective asupra originilor „somatizării” . Karolinska Institutet, Neurotec Institution, Division of Psychiatry, Stockholm, 2004. http://diss.kib.ki.se/2004/91-7349-903-X/thesis.pdf 42. Gardner A., ​​​​Boles R.G. Este o „psihiatrie mitocondrială” în viitor? Un comentariu. Current Psychiatry Rev 2005; 1:255-271.
42. Gentry K.M., Nimgaonkar V.L. Variante de ADN mitocondrial în schizofrenie: studii de asociere. Psihiatul Genet 2000; 10:27-31.
43. Ghribi O., Herman M.M., Spaulding N.K., Savory J. Lithium inhibă apoptoza indusă de aluminiu în hipocampul iepurelui, prin prevenirea translocației citocromului c, scăderea Bcl-2, creșterea Bax și activarea caspazei3. J Neurochem 2002; 82:137-145.
44. Goldstein J.M., Faraone S.V., Chen W.J. et al. Diferențele de sex în transmiterea familială a schizofreniei. Br J Psychiat 1990; 156:819-826.
45. Graf W.D., Marin-Garcia J., Gao H.G. et al. Autism asociat cu mutația ARN(Lys) de transfer ADN mitocondrial G8363A. J Child Neurol 2000; 15:357-361.
46. Hardeland R., Coto-Montes A., Poeggeler B. Ritmuri circadiene, stres oxidativ și mecanisme de apărare antioxidantă. Chronobiol Int 2003; 20:921-962.
47. Holt I.J., Harding A.E., Morgan-Hughes J.A. Deleții ale ADN-ului mitocondrial muscular la pacienții cu miopatii mitocondriale. Natura 1988; 331:717-719.
48. Inagaki T., Ishino H., Seno H. şi colab. Simptome psihiatrice la un pacient cu diabet zaharat asociate cu mutații punctiforme în ADN-ul mitocondrial. Biol Psychiat 1997; 42:1067-1069.
49. Iwamoto K., Bundo M., Kato T. Expresia alterată a genelor mitocondriare în creierul postmortem al pacienților cu tulburare bipolară sau schizofrenie, după cum a evidențiat analiza microarray ADN-ului la scară largă. Hum Mol Genet 2005; 14:241-253.
50. Karry R., Klein E., Ben Shachar D. Expresia subunităților complexului I mitocondrial este alterată în schizofrenie: un studiu postmortem. Biol Psychiat 2004; 55:676-684.
51. Kato T., Takahashi S., Shioiri T., Inubushi T. Modificări în metabolismul fosforului cerebral în tulburarea bipolară detectate prin spectroscopie de rezonanță magnetică 31P și 7Li in vivo. J Afect Disord 1993; 27:53-60.
52. Kato T., Takahashi S., Shioiri T. et al. Reducerea fosfocreatinei cerebrale în tulburarea bipolară II detectată prin spectroscopie de rezonanță magnetică cu fosfor-31. J Afect Disord 1994; 31:125-133.
53. Kato T., Takahashi Y. Deletion of leucocyte mitocondrial DNA in bipolar disorder. J Afect Disord 1996; 37:67-73.
54. Kato T., Stine O.C., McMahon F.J., Crowe R.R. Niveluri crescute de ștergere a ADN-ului mitocondrial în creierul pacienților cu tulburare bipolară. Biol Psychiat 1997a; 42: 871-875.
55. Kato T., Winokur G., McMahon F.J. et al. Analiza cantitativă a deleției ADN mitocondrial leucocitelor în tulburările afective. Biol Psychiat 1997; 42:311-316.
56. Kato T., Kato N. Disfuncția mitocondrială în tulburarea bipolară. Tulburare bipolară 2000; 2: 180-190.
57. Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Asociația tulburării bipolare cu polimorfismul 5178 în ADN-ul mitocondrial. Am J Med Genet 2000; 96:182-186.
58. Kato T. Celălalt genom uitat: ADN mitocondrial și tulburări mentale. Mol Psihiatul 2001; 6:625-633.
59. Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Polimorfismele ADN mitocondriale în tulburarea bipolară. J Afect Disord 2001; 52:151-164.
60. Katon W., Kleinman A., Rosen G. Depresie și somatizare: o revizuire. Am J Med 1982; 72:127-135.
61. Kegeles L.S., Humaran T.J., Mann J.J. Neurochimia in vivo a creierului în schizofrenie, așa cum este dezvăluită prin spectroscopie de rezonanță magnetică. Biol Psychiat 1998; 44:382-398.
62. Katy S.S. Teorii biochimice ale schizofreniei. Int J Psychiat 1965; 51:409-446.
63. Kiejna A., DiMauro S., Adamowski T. et al. Simptome psihiatrice la un pacient cu caracteristicile clinice ale MELAS. Med Sci Monit 2002; 8: CS66-CS72.
64. Kirk R., Furlong R. A., Amos W. et al. Analizele genetice mitocondriale sugerează selecția împotriva descendenței materne în tulburarea afectivă bipolară. Am J Hum Genet 1999; 65:508-518.
65. Koller H., Kornischka J., Neuen-Jacob E. şi colab. Modificarea persistentă a personalității organice ca o manifestare psihiatrică rară a sindromului MELAS. J Neurol 2003; 250:1501-1502.
66. Kolomeets N.S., Uranova N.A. Contacte sinaptice în schizofrenie: studii care utilizează identificarea imunocitochimică a neuronilor dopaminergici. Neurosci Behav Physiol 1999; 29:217-221.
67. Konradi C., Eaton M., MacDonald M.L. et al. Dovezi moleculare pentru disfuncția mitocondrială în tulburarea bipolară. Arch Gen Psychiat 2004; 61:300-308.
68. Kung L., Roberts R.C. Patologia mitocondrială în striatul schizofrenic uman: un studiu ultrastructural postmortem. Synapse 1999; 31:67-75.
69. Lenaerts M.E. Cefalee în cluster și variante de cluster. Curr Treat Options Neurol 2003; 5:455-466.
70. Lestienne P., Ponsot G. Sindromul Kearns-Sayre cu deleția ADN mitocondrial muscular. Lancet 1988; 1:885.
71. Lindholm E., Cavelier L., Howell W.M. et al. Variante de secvență mitocondrială la pacienții cu schizofrenie. Eur J Hum Genet 1997; 5:406-412.
72. Lloyd D., Rossi E.L. Ritmurile biologice ca organizare și informare. Biol Rev Camb Philos Soc 1993; 68:563-577.
73. Luft R. Dezvoltarea medicinei mitocondriale. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 8731-8738.
74. Luhrs W., Bacigalupo G., Kadenbach B., Heise E. Der einfluss von chlorpromazin auf die oxydative phosphoryliering von tumormitochondrien. Experientia 1959; 15:376-377.
75. Marchbanks R.M., Mulcrone J., Whatley S.A. Aspecte ale metabolismului oxidativ în schizofrenie. Br J Psychiat 1995; 167:293-298.
76. Marchbanks R.M., Ryan M., Day I.N. et al. O variantă a secvenței ADN mitocondrial asociată cu schizofrenie și stres oxidativ. Schizophr Res 2003; 65:33-38.
77. Matsumoto J., Ogawa H., Maeyama R. şi colab. Tratament de succes prin hemoperfuzie directă a comei, posibil rezultat din disfuncția mitocondrială în intoxicația acută cu valproat. Epilepsie 1997; 38:950-953.
78. Maurer I., Zierz S., Moller H. Dovezi pentru un defect de fosforilare oxidativă mitocondrială în creier de la pacienții cu schizofrenie. Schizophr Res 2001; 48:125-136.
79. McMahon F.J., Chen Y.S., Patel S. et al. Diversitatea secvenței ADN mitocondrial în tulburarea afectivă bipolară. Am J Psychiat 2000; 157:1058-1064.
80. Miyaoka H., Suzuki Y., Taniyama M. şi colab. Tulburări mintale la pacienţii diabetici cu mutaţie ARN(Leu) (UUR) de transfer mitocondrial la poziţia 3243. Biol Psychiat 1997; 42:524-526.
81. Moldin S.O., Scheftner W.A., Rice J.P. et al. Asocierea dintre tulburarea depresivă majoră și boala fizică. Psychol Med 1993; 23:755-761.
82. Molnar G., Fava G.A., Zielezny M. et al. Măsurarea modificărilor subclinice în timpul profilaxiei cu litiu: un studiu longitudinal. Psihopatologie 1987; 20:155-161.
83. Moore C.M., Christensen J.D., Lafer B. et al. Niveluri mai scăzute de nucleozid trifosfat în ganglionii bazali ai subiecților deprimați: un studiu de spectroscopie de rezonanță magnetică cu fosfor-31. Am J Psychiat 1997; 154:116-118.
84. Mulcrone J., Whatley S., Ferrier I., Marchbanks R.M. Un studiu al expresiei genetice modificate în cortexul frontal de la pacienții schizofrenici folosind screening diferențial. Schizophr Res 1995; 14:203-213.
85. Munakata K., Tanaka M., Mori K. et al. Mutația 3644T>C ADN mitocondrial asociată cu tulburarea bipolară. Genomics 2004; 84:1041-1050.
86. Murashita J., Kato T., Shioiri T. et al. Metabolismul energetic al creierului alterat în tulburarea bipolară rezistentă la litiu detectată prin spectroscopie 31P-MR stimulată fotic. Psychol Med 2000; 30:107-115.
87. Newman-Toker D.E., Horton J.C., Lessell S. Recurrent visual loss in Leber hereditary optic neuropathy. Arch Ophthalmol 2003; 121:288-291.
88. Norby S., Lestienne P., Nelson I. et al. Sindromul Kearns-Sayre juvenil a fost inițial diagnosticat greșit ca o tulburare psihosomatică. J Med Genet 1994; 31:45-50.
89. Odawara M., Arinami T., Tachi Y. et al. Absența asocierii dintre o mutație a ADN mitocondrial la poziția nucleotidei 3243 și schizofrenie în japoneză. Hum Genet 1998; 102:708-709.
90. Odawara M. Anomalii ale genelor mitocondriale ca cauză a bolilor psihiatrice. Nucleic Acids Res 2002; Suppl 2: 253-254.
91. Oexle K., Zwirner A. Scurtarea avansată a telomerilor în tulburările lanțului respirator. Hum Mol Genet 1997; 6:905-908.
92. Onishi H., Kawanishi C., Iwasawa T. et al. Tulburare depresivă datorată mutației RNALeu(UUR) de transfer mitocondrial. Biol Psychiat 1997; 41:1137-1139.
93. Orsulak P.J., Waller D. Medicamente antidepresive: utilizări clinice suplimentare. J Fam Pract 1989; 28:209-216.
94. Prayson R.A., Wang N. Sindromul de miopatie mitocondrială, encefalopatie, acidoză lactică și episoade asemănătoare AVC (MELAS): un raport de autopsie. Arch Pathol Lab Med 1998; 122:978-981.
95. Prințul J.A., Blennow K., Gottfries C.G. et al. Funcția mitocondrială este alterată diferențial în ganglionii bazali ai schizofrenicilor cronici. Neuropsihofarmacologie 1999; 21:372-379.
96. Prince J.A., Harro J., Blennow K. et al. Metabolismul energetic mitocondrial Putamen este foarte corelat cu deficiența emoțională și intelectuală la schizofrenici. Neuropsihofarmacologie 2000; 22:284-292.
97. Rajala U., Keinanen-Kiukaanniemi S., Uusimaki A., Kivela S.L. Dureri musculo-scheletice și depresie la o populație finlandeză de vârstă mijlocie. Pain 1995; 61:451-457.
98. Rango M., Bozzali M., Prelle A. et al. Activarea creierului la subiecții normali și la pacienții afectați de boală mitocondrială fără implicarea clinică a sistemului nervos central: un studiu de spectroscopie de rezonanță magnetică a fosforului. J Cereb Blood Flow Metab 2001; 21:85-91.
99. Rathman S.C., Blanchard R.K., Badinga L. et al. Administrarea dietetică de carbamazepină scade activitatea piruvat carboxilază hepatică și biotinilarea prin scăderea expresiei proteinelor și ARNm la șobolani. J Nutr 2003; 133:2119-2124.
100. Ritsner M. Atribuirea somatizării la pacienții cu schizofrenie: un studiu de urmărire naturalist. J Clin Psychiat 2003; 64: 1370-1378.
101. Rumbach L., Mutet C., Cremel G. et al. Efectele valproatului de sodiu asupra membranelor mitocondriale: rezonanța paramagnetică electronică și studiile mișcării proteinelor transmembranare. Mol Pharmacol 1986; 30:270-273.
102. Saijo T., Naito E., Ito M. et al. Efectele terapeutice ale dicloracetatului de sodiu asupra halucinațiilor vizuale și auditive la un pacient cu MELAS. Neuropediatrie 1991; 22:166-167.
103. Scheffler L.E. Un secol de cercetare mitocondrială: realizări și perspective. Mitocondrie 2001; 1:1:3-31.
104. Seeman P. Dischinezia tardivă, receptorii de dopamină și deteriorarea neuroleptică a membranelor celulare. J Clin Psychopharmacol 1988; 8:4 Suppl: 3S-9S.
105. Shanske A.L., Shanske S., Silvestri G. et al. Mutație punctiformă MELAS cu prezentare clinică neobișnuită. Neuromuscul Disord 1993; 3:191-193.
106. Shapira A.H.V. Tulburări mitocondriale. Biochim Biophys Acta 1999; 1410:2:99-102.
107. Shimizu A., Kurachi M., Yamaguchi N. et al. Riscul de morbiditate al schizofreniei la părinții și frații pacienților schizofrenici. Jpn J Psychiat Neurol 1987; 41:65-70.
108. Shinkai T., Nakashima M., Ohmori O. et al. Coenzima Q10 îmbunătățește simptomele psihiatrice în miopatia mitocondrială la adulți, encefalopatie, acidoză lactică și episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral: raport de caz. Aust N Z J Psychiat 2000; 34:1034-1035.
109. Shoffner J.M., Bialer M.G., Pavlakis S.G. et al. Encefalomiopatie mitocondrială asociată cu o singură deleție de pereche de nucleotide în gena mitocondrială tRNALeu(UUR). Neurologie 1995; 45:286-292.
110. Shoffner J.M., Wallace D.C. Boli de fosforilare oxidativă. În: C.R. Scriver, A.L. Beaudet, W.S. Sly, D. Valle (eds.). Bazele metabolice și moleculare ale bolilor moștenite. ediția a VII-a, McGraw-Hill, New York 1995; 1535-1629.
111. Sillanpaa M. Carbamazepina, utilizări farmacologice și clinice. Acta Neurol Scand 1981; 64: Suppl 88: 11-13.
112. Souza M.E., Polizello A.C., Uyemura S.A. et al. Efectul fluoxetinei asupra mitocondriilor hepatice de șobolan. Biochem Pharmacol 1994; 48:535-541.
113. Spellberg B., Carroll RM., Robinson E., Brass E. boala ADNmt în mediul de îngrijire primară. Arch Intern Med 2001; 161:2497-2500.
114. Spina E., Perugi G. Medicamente antiepileptice: alte indicații decât epilepsia. Tulburare epileptică 2004; 6:57-75.
115. Spinazzola A., Carrara F., Mora M., Zeviani M. Mitocondrial myopathy and oftalmoplegia la un pacient sporadic cu mutația ADN mitocondrial 5698G>A. Neuromuscul Disord 2004; 14:815-817.
116. Starkov A.A., Simonyan R.A., Dedukhova V.I. et al. Reglarea cuplării energetice în mitocondrii de către unii hormoni steroizi și tiroidieni. Biochim Biophys Acta 1997; 1318: 173-183.
117. Stine O.C., Luu S.U., Zito M. Posibila asociere între tulburarea afectivă și ADN-ul mitocondrial parțial șters. Biol Psychiat 1993; 33:141-142.
118. Stone K.J., Viera A.J., Parman C.L. Aplicații off-label pentru ISRS. Am Fam Physician 2003; 68:498-504.
119. Sugimoto T., Nishida N., Yasuhara A. et al. Sindromul asemănător Reye asociat cu acidul valproic. Brain Dev 1983; 5:334-347.
120. Suzuki T., Koizumi J., Shiraishi H. şi colab. Encefalomiopatie mitocondrială (MELAS) cu tulburare mintală. Constatări CT, RMN și SPECT. Neuroradiologie 1990; 32:1:74-76.
121. Suzuki Y., Taniyama M., Muramatsu T. şi colab. Diabetul zaharat asociat cu mutația ARNt mitocondrială (Leu(UUR)) 3243: caracteristici clinice și tratament cu coenzima Q10. Mol Aspecte Med 1997; Suppl. 18: S181-188.
122. Swerdlow R.H., Binder D., Parker W.D. factori de risc pentru schizofrenie. N Engl J Med 1999; 341:371-372.
123. Thomeer E.C., Verhoeven W.M., van de Vlasakker C.J., Klompenhouwer J.L. Simptome psihiatrice în MELAS; un raport de caz. J Neurol Neurosurg Psychiat 1998; 64:692-693.
124. Volz H.P., Rzanny R., Riehemann S. şi colab. Spectroscopie de rezonanță magnetică 31P în lobul frontal al pacienților cu depresie majoră. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 1998; 248:289-295.
125. Wallace D.C., Singh G., Lott M.T. et al. Mutația ADN mitocondrial asociată cu neuropatia optică ereditară a lui Leber. Știință 1988; 242: 1427-1430.
126. Wang Q., Ito M., Adams K. și colab. Variația secvenței regiunii de control a ADN-ului mitocondrial în cefaleea migrenoasă și sindromul de vărsături ciclice. Am J Med Genet 2004; 131A:50-58.
127. Washizuka S., Kakiuchi C., Mori K. et al. Asocierea genei subunității complexului I mitocondrial NDUFV2 la 18p11 cu tulburarea bipolară. Am J Med Genet 2003; 120B: 72-78.
128. Whatley S.A., Curti D., Marchbanks R.M. Implicarea mitocondrială în schizofrenie și alte psihoze funcționale. Neurochem Res 1996; 21:995-1004.
129. Whatley S.A., Curti D., Das Gupta F. et al. Superoxidul, neurolepticele și ubichinona și citocromul b5 reductazele din creier și limfocite de la pacienți normali și schizofrenici. Mol Psihiatul 1998; 3:227-237.
130. Wolyniec P.S., Pulver A.E., McGrath J.A., Tam D. Schizofrenia gender and familial risk. J Psychiat Res 1992; 26:17-27.
131. Yovell Y., Sakeim H.A., Epstein D.G. et al. Pierderea auzului și asimetria în depresia majoră. J Neuropsychiat 1995; 7:82-89.
132. Zeviani M., Moraes C.T., DiMauro S. et al. Deleții ale ADN-ului mitocondrial în sindromul Kearns-Seyre. Neurologie 1988; 38:1339-1346.