Ismert autoszomális recesszív forma mtDNS többszörös deléciós szindróma- az úgynevezett mitokondriális neurogastrointestinalis encephalomyopathia (MNGIE). A betegség fiatalabb korban jelentkezik, és a mitokondriális betegségekre jellemző neurológiai tünetegyüttesben nyilvánul meg, a gyomor-bél traktus súlyos diszfunkciójával kombinálva (intestinalis pszeudo-elzáródás szindróma ismétlődő hányás, hasmenés, fogyás rohamokkal).

Betegeknél MNGIE a timidin-foszforiláz enzim aktivitásának kifejezett csökkenését mutatták ki a 22ql3.32-qter kromoszómán lévő megfelelő gén mutációi miatt. Így a betegség a timidin-metabolizmus genetikailag meghatározott patológiáján alapul, ami az mtDNS-molekula replikációjának és/vagy fenntartásának károsodásához vezet.

mtDNS kimerülési szindróma olyan állapot, amelyben a betegek nem minőségi, hanem mennyiségi mtDNS-hibával rendelkeznek - pl. az mtDNS-molekulák kópiáinak éles csökkenése (68. ábra C). Jellemző, hogy az mtDNS kimerülése csak szigorúan meghatározott szövetekben figyelhető meg (például csak az izmokban, csak a májban, az izmokban és a vesékben stb.).

Klinikai kép specifikus szövetek érintettségétől függ, és általában magában foglalja a myopathiát (beleértve a veleszületetteket is), a görcsös szindrómát, a máj- és veseelégtelenséget, a kardiomiopátiát különféle kombinációkban. A tejsavas acidózis, a "szakadt vörös rostok" jelensége jellemzi, az mtDNS-kódolt alegységeket (I, III-V) tartalmazó légzési lánc komplexek kombinált elégtelenségét.

Betegség veleszületett, vagy az 1. vagy 2. életévben nyilvánul meg, és általában végzetes. Az mtDNS-kiürülési szindróma leírt eseteinek többségében autoszomális recesszív típusú öröklődést regisztráltak. A genetikai rendellenességet nem azonosították. Feltételezhető, hogy a betegséget az mtDNS replikációját szabályozó nukleáris gén károsodása okozza. Ismert ennek a szindrómának egy viszonylag jóindulatú másodlagos formája is, amelyben a sejtekben az mtDNS kimerülését a zidovudin HIV-ellenes gyógyszer alkalmazása okozza.

A mitokondriális DNS-patológia típusai. Bemutatjuk a szakadt vörös rostokkal járó myoclonus epilepszia kialakulásáért felelős MERRF helyszínt

A tulajdonságok miatt genetika mitokondriális encephalomyopathiák E betegségek DQ-diagnózisa számos alapvető eltérést mutat a Mendel-betegségek hagyományos megközelítéseitől. A világ vezető kutatóközpontjaiban a mitokondriális patológiás betegek vizsgálatában szerzett sokéves tapasztalat általánosítása lehetővé tette egy világos és következetes diagnosztikai algoritmus kidolgozását, amely a leghatékonyabb diagnosztikai keresést biztosítja [Krasnopolskaya KD, Zakharova ELO., 1998; Shoffner J., Wallace D., 1992; DiMauro S., 1993; Chinnery P. és munkatársai, 1999 (a)]. Ez az algoritmus több fő lépést tartalmaz.

Az első szakaszban az részletes klinikai és genealógiai valamint laboratóriumi-műszeres elemzés, amelynek célja bizonyítékok felhalmozása a vizsgált betegség mitokondriális természetére vonatkozó megalapozott feltételezés mellett. A mitokondriális betegség legnyilvánvalóbb jelei a következők:

a) az anyai öröklődés típusa (figyelembe véve az összes polimorf, sőt szubklinikai megnyilvánulást a testvérekben - egy beteg anya gyermekeiben);
b) a szindróma sajátos jellege (multiszisztémás és többszervi patológia jelenléte, amely az embrionális eredetben és funkciójukban eltérő szerveket érint);
c) progresszív lefolyás, metabolikus krízisek jelenléte (ez utóbbi különösen fontos a korai gyermekkori mitokondriális szindrómák esetében);
d) a laktát szintjének emelkedése a vérben és a cerebrospinális folyadékban (beleértve az étkezés és a fizikai aktivitás hátterét is);
e) aminoaciduria és szerves aciduria.

Több szerv patológiájának keresése céltudatosan, a szükséges paraklinikai módszerekkel kell végezni a nyílt vagy rejtett kardiomiopátia, vesetubulopathia, hepatocelluláris diszfunkció, cukorbetegség, növekedési hormon hiány, bélbolyhok sorvadása, vérkenet- és csontvelőpont változás, myopathia, perifériás , cochlearis és vizuális neuropátia, a retina patológiája, megkövesedés és fokális elváltozások az agy anyagában.

bejegyzés frissítve: 2019.02.28

Bevezetés(az emberi mitokondriumok jellemzői). A mitokondriumok működésének sajátossága a saját mitokondriális genomjuk jelenléte - 37 gént tartalmazó cirkuláris mitokondriális DNS (mtDNS), amelynek termékei részt vesznek a mitokondriumok légzőláncában az energiatermelés folyamatában. Az mtDNS a mitokondriumok belső membránjában található, és öt konjugált enzimkomplexből áll, amelyek összesen 86 alegységből állnak. Főleg nukleáris gének (nDNS) kódolják őket, de az első enzimkomplex hét alegysége (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6), egy a harmadik (citokróm b), három a negyedik (COI) alegysége. , COII, COIII) és az ötödik közül kettőt (ATPáz 6 és 8) mtDNS szerkezeti gének kódolnak. Így a nukleáris (nDNS) és a mitokondriális gének (mtDNS) által kódolt enzimatikus komplexek (azaz fehérjék) részt vesznek a mitokondriumok változatos biokémiai funkcióinak biztosításában.

jegyzet! Az energia-anyagcserével kapcsolatos és a mitokondriumokban előforduló fő biokémiai folyamatok: trikarbonsavciklus (Krebs-ciklus), zsírsavak béta-oxidációja, karnitinciklus, elektrontranszport a légzőláncban és oxidatív foszforiláció. Ezen folyamatok bármelyike ​​megzavarható és mitokondriális elégtelenséget okozhat.

A mitokondriális betegség oka (a továbbiakban MB). A mitokondriális genom fő tulajdonságai a gének citoplazmatikus öröklődése, a rekombinációk hiánya (azaz a genetikai anyag átszervezése az egyes szegmensek, régiók, DNS kettős hélixek cseréje révén) és a magas mutációs ráta. A mitokondriális genomot kifejezett instabilitás és magas arányú nukleotid szubsztitúció jellemzi, átlagosan 10-17-szer magasabb, mint a nukleáris gének mutációs rátája, és gyakran előfordulnak benne szomatikus mutációk az egyed élete során. A mitokondriális diszfunkció kialakulásának közvetlen oka az oxidatív foszforilációs rendszer hibáiban, a javító mechanizmusok tökéletlenségében, a hisztonok hiányában és a szabad oxigéngyökök jelenlétében rejlik, amelyek az aerob légzés melléktermékei.

A mitokondriális genom mutációit az a jelenség jellemzi [ !!! ] heteroplazma, amelyben (a mitokondriális öröklődés specifitása miatt) a sejtosztódás eredményeként a mutáns mtDNS eloszlása ​​(amely nagyon változó - 1-99%) a leánysejtek között véletlenszerűen és egyenetlenül történik, ennek eredményeként a normál és/vagy mutáns allélt hordozó mtDNS mely másolatai. Ugyanakkor a test különböző szövetei vagy ugyanazon szövet szomszédos területei eltérőek lehetnek a heteroplazma mértékében, pl. a mutáns és normál mtDNS-t tartalmazó mitokondriumok testének sejtjeiben való jelenlétének és arányának megfelelően (a következő generációkban egyes sejtek csak normál mtDNS-sel, egy másik részük csak mutáns, egy harmadik rész pedig mindkét típusú mtDNS-sel) . A mutáns mtDNS-t tartalmazó mitokondriumok tartalma fokozatosan növekszik. Ennek a "lag-periódusnak" köszönhetően (az angol "lag" - késleltetésből) a jövőbeni betegek gyakran elérik a szexuális érettséget (és utódokat adnak, amelyek szinte mindig ugyanazokat a mutációkat hordozzák az mtDNS-ben). Amikor egy sejtben az mtDNS mutáns kópiáinak száma elér egy bizonyos koncentrációs küszöböt, a sejtekben az energiaanyagcsere jelentősen leromlik, és betegség formájában nyilvánul meg (megjegyzés: az örökletes MB jellemzője gyakran a kóros betegségek teljes hiánya jelei a beteg élete elején).

jegyzet! A heteroplazmiát a mutáns és a normál mtDNS egyidejű jelenléte jellemzi ugyanabban a sejtben, szövetben vagy szervben, ami meghatározza az MB megnyilvánulásának súlyosságát, természetét és korát. A megváltozott mtDNS száma is növekedhet az életkorral különböző tényezők hatására, és fokozatosan elérheti azt a szintet, amely a betegség klinikai megnyilvánulásait okozhatja.

A kettős mitokondriális genom fenti jellemzőinek megfelelően az MB öröklődés típusa eltérő lehet. Mivel a szervezetben található mtDNS szinte kizárólag anyai eredetű, a mitokondriális mutáció utódokra való átadása esetén a törzskönyvben anyai típusú öröklődés megy végbe - a beteg anya minden gyermeke megbetegszik. Ha a mitokondriális fehérje szintézisét kódoló nukleáris génben (nDNS) mutáció következik be, a betegség a klasszikus mendeli törvények szerint terjed. Előfordul, hogy egy mtDNS mutáció (általában deléció) de novo lép fel az ontogenezis korai szakaszában, majd a betegség szórványos esetként nyilvánul meg.

jegyzet! Jelenleg több mint 100 pontmutációról és több száz mtDNS szerkezeti átrendeződésről ismert, hogy jellegzetes neuromuszkuláris és egyéb mitokondriális szindrómákkal járnak együtt, az újszülöttkori életszakasz halálos kimenetelétől a későn jelentkező betegségekig.

Meghatározás. Az MB a mitokondriumok genetikai és szerkezeti-biokémiai hibái által okozott betegségekként jellemezhető, és a szöveti légzés megsértésével, és ennek következtében az energia-anyagcsere szisztémás hibájával jár együtt, amelynek eredményeként a leginkább energiafüggő szövetek és szövetek célpontjai. szervek különböző kombinációkban érintettek: az agy, a vázizmok és a szívizom (mitokondriális encephalomyopathiák), hasnyálmirigy, látószerv, vese, máj. Klinikailag e szervek megsértése bármely életkorban megvalósítható. Ugyanakkor a tünetek heterogenitása nehezíti e betegségek klinikai diagnózisát. Az MB kizárásának szükségessége olyan többrendszeres megnyilvánulások jelenlétében merül fel, amelyek nem illeszkednek a szokásos kóros folyamatba. A légzési lánc diszfunkció gyakoriságát 1/5-10 ezer újszülöttre 4-5/100 ezer újszülöttre becsülik.

Szemiotika. Az MB neuromuszkuláris patológiáját általában demencia, görcsrohamok, ataxia, optikai neuropátia, retinopátia, szenzorineurális süketség, perifériás neuropátia és myopathia képviselik. Az MB-betegek körülbelül 1/3-ának azonban normális az intelligenciája, és nincsenek neuromuszkuláris megnyilvánulásai. Az MB magában foglalja különösen a Kearns-Sayre encephalocardiocardiomyopathiát (retinitis pigmentosa, külső ophthalmoplegia, teljes szívblokk); MERRF szindróma (myoclonus epilepszia, "szakadt" vörös rostok); (mitokondriális encephalomyopathia, tejsavas acidózis, stroke-szerű epizódok); Pearson-szindróma (encephalomyopathia, ataxia, demencia, progresszív külső ophthalmoplegia); NAPR szindróma (neuropathia, ataxia, retinitis pigmentosa); és a szemészeti myopathia egyes formái. Mindezeket a formákat egy bizonyos fokig kifejezett myopathiás szindróma egyesíti.

jegyzet! Az MB két fő klinikai tünete a kóros folyamatban érintett szervek és szövetek számának idővel történő növekedése, valamint a központi idegrendszer szinte elkerülhetetlen károsodása. A klinikai megnyilvánulások polimorfizmusa, beleértve a szervi károsodást is, első pillantásra, fiziológiailag és morfológiailag nem összefügg egymással, kombinálva a különböző manifesztációs periódusokkal és a betegség tüneteinek az életkorral előrehaladtával, lehetővé teszi [genetikai] mtDNS-mutáció gyanúját.

jegyzet! A klinikai gyakorlatban nagy jelentősége van annak, hogy az MB klinikai képét meg tudjuk különböztetni a gyakoribb szomatikus, autoimmun, endokrin és egyéb kóros állapotoktól, amelyek többsége kezelhető. A mitokondriális patológia feltárását célzó specifikus genetikai és biokémiai vizsgálatokat megelőzően alaposan meg kell vizsgálni a családtörténetet, a rutin klinikai és laboratóriumi-műszeres vizsgálati módszerek adatait.

Diagnosztika . Az MB diagnosztizálására szolgáló algoritmusnak a következő lépéseket kell tartalmaznia: [ 1 ] a mitokondriális szindróma tipikus klinikai képének vagy egy "megmagyarázhatatlan" multiszisztémás léziónak és az anyai öröklődés típusát megerősítő örökletes anamnézisnek azonosítása; [ 2 ] a további diagnosztikai kutatásnak a mitokondriális diszfunkció gyakori markereinek kimutatására kell irányulnia: a laktát/piruvát szintjének emelkedése a vérszérumban és az agy-gerincvelői folyadékban, a szénhidrát-, fehérje-, aminosav-anyagcsere megsértése, valamint az ezzel járó klinikai kép. legalább három ilyen rendszer a kóros folyamatban: központi idegrendszer, szív- és érrendszer, izomrendszer, endokrin, vese, látó- és hallószervek; [ 3 ] a mitokondriális patológia klinikai és igazolt laboratóriumi és műszeres jelei esetén vér limfociták PCR analízisét végezzük az mtDNS pontmutációk célzott keresése céljából; az MB [citopátiák] diagnosztizálásának arany standardjának tekintett tanulmány - a vázizmok biopsziája hisztokémiai, elektronmikroszkópos, immunológiai és molekuláris genetikai elemzésekkel, amelyek jellemző változásai bármely MB esetén jelentkeznek (lásd alább); [ 5 ] az MB diagnosztizálásának legérzékenyebb tesztjei a kóros mtDNS heteroplazma szintjének felmérésére szolgáló módszerek különböző szervekben és szövetekben: fluoreszcens PCR, klónozás, denaturáló nagy teljesítményű folyadékkromatográfia, szekvenálás, Southern blot hibridizáció stb.

A betegek izombiopsziás mintáinak hisztokémiai vizsgálata, beleértve a Gomory-módszer szerinti trikróm festést is, az MB-re jellemző változásokat mutat - a miofibrillumok szakadt vörös rostjai, amelyek nagyszámú proliferáló és sérült mitokondriumot tartalmaznak, agglomerátumokat képezve az izomrost perifériáján. . Ebben az esetben a szakadt vörös rostok számának a biopsziában ≥ 2%-nak kell lennie. Az enzim-hisztokémiai elemzés a biopsziás minták teljes számának 2 és 5%-ában (50 évnél fiatalabb és 50 évesnél idősebb betegeknél) citokróm C-oxidáz hiányt mutat. A szukcinát-dehidrogenáz (SDH) aktivitásának hisztokémiai elemzése a myofibrillumok (rongyos kék rostok) CDH-pozitív festődését mutatja, ami az izmokat vérrel ellátó artériák falának SDH-pozitív festődésével kombinálva a myocita mitokondriumok nagyfokú károsodását jelzi. Az izombiopsziás minták elektronmikroszkópos vizsgálatakor meghatározzák a patológiás zárványokat, a mitokondriumok szerkezeti átrendeződését, alakjuk, méretük és számuk változásait.

jegyzet! Az mtDNS genetikai mutációk felfedezése óta elért jelentős előrelépés ellenére a klinikai gyakorlatban használt diagnosztikai módszerek többsége alacsony fokú specificitást mutat az egyes MB-k tekintetében. Ezért egy adott MB diagnosztikai kritériumai mindenekelőtt specifikus klinikai és morfológiai minták kombinációjából állnak.

A kezelés elvei . Az MB (citopátiák) terápiája kizárólag tüneti jellegű, és célja a betegség progressziójának csökkentése, valamint a betegek életminőségének javítása. Ebből a célból a betegek standard gyógyszerkombinációt írnak fel, beleértve a koenzim Q10-et, az idebenont - a CoQ10 szintetikus analógját, a kreatint, a folsavat, a B2-, B6-, B12-vitaminokat és más olyan gyógyszereket, amelyek javítják a sejtek redox reakcióit (elektronhordozó gyógyszereket). a légzőlánc és az energia-anyagcsere enzimatikus reakcióinak kofaktorai). Ezek a vegyületek serkentik az ATP molekulák szintézisét és csökkentik a mitokondriumokban zajló szabadgyökös folyamatok aktivitását. Eközben egy szisztematikus áttekintés szerint az MB-ben használt antioxidáns és metabolikus hatású gyógyszerek többségét nem értékelték nagy randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatokban. Ezért nehéz felmérni terápiás hatásuk súlyosságát és jelentős mellékhatások jelenlétét.

További információ az MB-ről a következő forrásokban:

cikk "Neuromuszkuláris patológia mitokondriális betegségekben" L.A. Saykova, V.G. Pustozerek; Szentpétervári Orvostudományi Posztgraduális Oktatási Akadémia, Roszdrav ("Bulletin of the St. Petersburg Medical Academy of Postgraduate Education" 2009) [olvasva];

cikk "Nem gyulladásos eredetű krónikus betegségek és az emberi mitokondriális genom mutációi" K.Yu. Mitrofanov, A.V. Zhelankin, M.A. Sazonova, I.A. Sobenin, A. Yu. Postnov; Skolkovo Innovációs Központ. Érelmeszesedési Kutatóintézet, Moszkva; GBOU Általános Patológiai és Kórélettani Kutatóintézet, az Orosz Orvostudományi Akadémia, Moszkva; Klinikai Kardiológiai Intézet. A.L. Myasnikova FGBU RKNPK, az Orosz Föderáció Egészségügyi és Szociális Fejlesztési Minisztériuma ("Cardiology Bulletin" magazin, 2012. 1. szám) [olvasva];

cikk "Mitokondriális DNS és humán örökletes patológia" N.S. Prokhorova, L.A. Demidenko; Orvosbiológiai Tanszék, Állami Intézmény "Krími Állami Orvostudományi Egyetem, I.I. S.I. Georgievsky", Szimferopol ("Tauride Orvosi és Biológiai Értesítő" 2010. évi 4. szám) [olvasva];

cikk "Mitokondriális genom és humán mitokondriális betegségek" I.O. Mazunin, N.V. Volodko, E.B. Starikovskaya, R.I. Sukernik; Kémiai Biológiai és Fundamentális Orvostudományi Intézet, az Orosz Tudományos Akadémia Szibériai Fiókja, Novoszibirszk ("Molecular Biology" folyóirat, 2010. 5. szám) [olvasva];

cikk "Prospects for Mitochondrial Medicine" D.B. Zorov, N.K. Isaev, E. Yu. Plotnyikov, D.N. Silachev, L.D. Zorova, I.B. Pevzner, M.A. Morosanova, S.S. Yankauskas, S.D. Zorov, V.A. Babenko; Moszkvai Állami Egyetem M.V. Lomonoszov, A. I. után elnevezett Fizikai és Kémiai Biológiai Intézet. A.N. Belozersky, Mitomérnöki Kutatóintézet, Lézerkutató Központ, Biomérnöki és Bioinformatikai Kar; Orosz Nemzeti Kutató Orvostudományi Egyetem. N.I. Pirogov ("Biokémia" magazin, 2013. 9. szám) [olvasva];

cikk "Strokes in mitochondrialis betegségek" N.V. Pizov; Idegbetegségek Osztálya idegsebészeti és orvosi genetikai kurzusokkal, SBEI HPE "Jaroszlavl Állami Orvosi Akadémia" (folyóirat "Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics" 2. szám, 2012) [olvasva];

cikk "A nukleáris eredetű mitokondriális betegségek diagnosztizálása és megelőzése gyermekeknél" E.A. Nikolaev; Kutatóklinikai Gyermekgyógyászati ​​Intézet, Moszkva ("Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics" folyóirat, 2014. évi 2. szám) [olvasva];

cikk "Epilepszia mitokondriális betegségben szenvedő gyermekeknél: a diagnózis és a kezelés jellemzői" Zavadenko N.N., Kholin A.A.; GBOU VPO Orosz Nemzeti Kutató Orvostudományi Egyetem. N.I. Pirogov, Oroszország Egészségügyi és Szociális Fejlesztési Minisztériuma, Moszkva ("Epilepsia és paroxizmális állapotok" folyóirat, 2012. évi 2. szám) [olvasva];

cikk "Mitokondriális patológia és a mentális zavarok patogenezisének problémái" V.S. Szuhorukov; Moszkvai Rosmedtekhnologii Gyermekgyógyászati ​​és Gyermeksebészeti Kutatóintézet (Journal of Neurology and Psychiatry, 2008. 6. szám) [olvasva];

cikk "Algoritmus a mitokondriális encephalomyopathiák diagnosztizálására" S.N. Illarioshkin (Idegbetegségek magazin, 2007. 3. szám) [olvasva];

cikk "A mitokondriális rendellenességek kezelésének aktuális kérdései" V.S. Szuhorukov; Szövetségi Állami Költségvetési Intézmény "Moszkvai Gyermekgyógyászati ​​és Gyermeksebészeti Kutatóintézet" az Oroszországi Egészségügyi Minisztérium (folyóirat "Effective Pharmacotherapy. Pediatrics" No. 4, 2012 [olvasva];

cikk "Leukoencephalopathia az agytörzs, a gerincvelő túlnyomó léziójával és megnövekedett laktáttartalommal MR-spektroszkópiában (klinikai megfigyelés)" V.I. Guzeva, E. A. Efet, O. M. Nikolaeva; St. Petersburg Pediatric Medical University, St. Petersburg, Oroszország ("Idegsebészet és gyermekkori neurológia" folyóirat, 2013. 1. szám) [olvasva];

oktatási segédlet az orvosi egyetemek orvosi diagnosztikai karának harmadéves hallgatói számára "Örökletes mitokondriális betegségek" T.S. Ugolnik, I. V. Manaenkova; Oktatási intézmény "Gomel State Medical University", Patológiai Élettani Tanszék, 2012 [olvasva];

gyors: Mitokondriális betegségek(neurodegeneráció) - az oldalra 17 forráshivatkozással (cikkek, prezentációk stb.).

© Laesus De Liro

A mitokondriális betegségek a betegségek heterogén csoportja, amelyet az emberi sejtekben az élelmiszer energiává alakításában nélkülözhetetlen szerkezetek károsodása okoz. A mitokondriális betegségek csökkent energiatermelést és kapcsolódó tüneteket okoznak.

A sejtek az emberi test építőkövei, mikroszkopikus struktúrák, amelyek egy membránhoz kapcsolódnak, és számos komponenst tartalmaznak - organellumokat, amelyek felelősek olyan funkciókért, mint a sejtszaporodás, az anyagok szállítása és a fehérjeszintézis. A sejtlégzés, az a folyamat, amelynek során az élelmiszermolekulák energiaforrásként használt nagy energiájú molekulákká alakulnak, a mitokondriumoknak nevezett struktúrákban zajlik. A mitokondriális energia nélkülözhetetlen minden sejtfunkcióhoz.

A huszadik század közepéig keveset tudtak a mitokondriális betegségekről. A mitokondriális rendellenességet először 1959-ben diagnosztizálták, az mtDNS genetikai anyagot pedig 1963-ban fedezték fel. A múlt század 70-es, 80-as éveiben sokkal többet tudtak meg a mitokondriumokról, és a mitokondriális rendellenességek csoportja a mai napig bővül. Az 1990-es évek kutatásai a mitokondriális betegségek osztályozásához vezettek.

Gyakori mitokondriális rendellenességek

Jelenleg több mint negyven különböző mitokondriális rendellenesség létezik. Néhány gyakoribb rendellenesség a következők:

Kearns-Sayre szindróma (KSS). A KSS általában 20 éves kor előtt jelentkezik. A tünetek közé tartozik a fokozatos szemmozgási nehézség, a lelógó szemhéjak, az izomgyengeség, az alacsony termet, a halláskárosodás, a koordináció elvesztése, a szívproblémák, a kognitív késések és a cukorbetegség.

Myoclonus epilepszia törött vörös szálakkal (MERRF). A MERFF egy mitokondriális szindróma, amelyben a mitokondriális defektusokat, valamint a szöveti rendellenességet, az úgynevezett "szakadt vörös rostokat" mikroszkóposan észlelik. A tünetek közé tartoznak a görcsrohamok, a koordináció elvesztése, az alacsony termet, a tejsav felhalmozódása a vérben, a beszédzavar, a demencia és az izomgyengeség.

Mitokondriális encephalomyopathia tejsavas acidózissal és stroke-tal (MELAS). A MELAS egy progresszív betegség, a mitokondriális szindróma több szervrendszert érint, beleértve a központi idegrendszert, a szívizmot, a vázizomzatot és a gyomor-bélrendszert. A tünetek közé tartozik az izomgyengeség, a stroke, a szemizom bénulása és a kognitív károsodás.

Leber-féle örökletes optikai neuropátia(LHON). Az LHON progresszív látásvesztést okoz, amely különböző mértékű vaksághoz vezet, és elsősorban a 20 év feletti férfiakat érinti. Szívrendszeri rendellenességek is előfordulhatnak.

Lee szindróma. Ezt a degeneratív agyi betegséget általában fiatal korban diagnosztizálják. Az állapotromlást gyakran kísérik olyan tünetek, mint görcsrohamok, demencia, táplálkozási és beszédzavarok, légzési zavarok, szívproblémák és izomgyengeség. A prognózis általában rossz, és a halál néhány éven belül bekövetkezik.

Mitokondriális neurogasztrointesztinális encephalomyopathia (MNGIE). A fő tünetek közé tartoznak a gyomor-bélrendszeri elzáródást és az idegrendszer rendellenességeit utánzó tünetek. Egyéb tünetek közé tartozhat a szemizom bénulása, izomgyengeség, a koordináció elvesztése és az agyi rendellenességek.

Pearson szindróma. A tünetek általában gyermekkorban jelentkeznek először, ennek a ritka szindrómának a jellemzőit a hasnyálmirigy-működési zavar és a vérszegénység emeli ki. Szövődmények - elhízás, hasmenés, májmegnagyobbodás és egyéb jelek.

Neuropathia, ataxia és retinitis pigmentosa (NARP). Ennek a rendellenességnek a tünetei közé tartozik az idegrendszeri zavarok, a koordináció elvesztése és a progresszív látásvesztés. Fejlődési késleltetéshez, demenciához, izomgyengeséghez is vezethet. Általában gyermekkorban fordul elő.

A mitokondriális rendellenességek okai

Bár a mitokondriális betegségeket a mitokondriális genetikai anyag károsodása okozhatja, és így hatással lehet az oxigén és a tápanyagok energiává alakításához szükséges több száz kémiai reakció bármelyikére, egy dolog közös bennük: a mitokondriumok energiatermelő képessége károsodik. A számos reakcióból származó hulladékok felhalmozódhatnak a sejtekben, és megzavarhatják más kémiai reakciókat, és idővel további károkat okozhatnak a mitokondriumokban.

A mitokondriális betegségek öröklődése

Sok esetben a mitokondriális rendellenesség genetikailag öröklődik szülőről gyermekre. Ez gyakran hasznos lehet az öröklődés típusának meghatározásához. A genetikai hibák átjuthatnak az nDNS-en, a legtöbb örökletes jellemzőt meghatározó genetikai anyagon vagy az mtDNS-en keresztül. Az örökletes mitokondriális rendellenességek bizonyos típusai a következők:

Autoszomális recesszív öröklődés. Minden embernek két génkészlete van, mindegyik egy szülőtől örökölte. Egyes genetikai betegségek esetén egy személynek két kópiával kell rendelkeznie a hibás génből ahhoz, hogy a betegség tünetei megjelenjenek; és ha a két gén közül csak az egyik hibás, akkor az illető hordozónak minősül. Autoszomális recesszív öröklődés esetén az egyén mindegyik szülőtől megkapja a hibás gént.

anyai örökség. Az MtDNS csak anyáról gyermekre kerül, mivel a spermium mitokondriumai a spermium farkában találhatók, ami nem vesz részt a fogantatásban. Egyes mitokondriális rendellenességek ezért csak anyáról gyermekre szállhatnak át.

X-kromoszóma recesszív öröklődés. A gyermek nemét a kromoszómáknak nevezett DNS-szálak öröklődése határozza meg. Egy leánygyermek két X kromoszómát örököl, míg a fiúgyermek egy X kromoszómát az egyik szülőtől, egy Y kromoszómát a másiktól. Ha a betegséget kódoló hibás gén az X kromoszómán található, akkor a fiúgyermeknek nem lehet egészséges génmásolata (mert csak egy X kromoszómája van); így zavarai lesznek. A lányok kevésbé vannak kitéve a kockázatnak, mert a betegség kialakulásához a hibás gén két másolatával kell rendelkezniük (minden X kromoszómán egy-egy).

Autoszomális domináns öröklődés. Az autoszomális recesszív öröklődéstől eltérően a rendellenesség kialakulásához a génnek csak egy hibás másolatát kell örökölnie, így a gyermeknél 50 százalék az esély a rendellenesség kialakulására.

Egyes esetekben a genetikai faktor nélküli emberek mitokondriális szindrómában szenvednek. Ezeket az eseteket alkalminak vagy szórványosnak nevezik, és különféle okok okozhatják, köztük bizonyos gyógyszerek (például a HIV kezelésére használtak), étvágytalanság, bizonyos méreganyagoknak való kitettség, elhúzódó oxigénhiányos időszak vagy a szülők életkora.

A mitokondriális szindróma tünetei

Mivel az emberi szervezet számára szükséges energia több mint 90 százalékát a mitokondriumok állítják elő, a mitokondriális rendellenességek hatásai messzemenőek lehetnek. A kutatások azt mutatják, hogy az agy, az idegek, a vázizmok, a máj, a szív, a vesék, a hallókészülék, a szem és a hasnyálmirigy különösen érintett a magas energiaigény miatt. A szervrendszerekben a mitokondriális betegségek leggyakoribb tünetei a következők:

További tünetek a kisgyermekek fejlődési zavarai, gyenge növekedés, alacsony termet, fokozott fáradtság, légzési és nyelési nehézségek, valamint a fertőzések fokozott kockázata.

Mitokondriális betegségek diagnosztizálása

A mitokondriális rendellenességekben szenvedő gyermekeknél megjelenő tünetek sok más betegségre is jellemzőek. A mitokondriális rendellenességet gyakran olyan további tünetek különböztetik meg más hasonló tünetekkel járó betegségektől, amelyek általában nem jelennek meg nem mitokondriális betegségekben.

A mitokondriális rendellenességek összetett természete miatt az orvosok sokrétű megközelítést alkalmaznak az ilyen betegségek diagnosztizálására. A folyamat általában átfogó orvosi vizsgálattal, a beteg kórtörténetének és családi anamnézisének felmérésével kezdődik. Gyakran neurológiai vizsgálatot végeznek annak megállapítására, hogy vannak-e agyi rendellenességek. Kiterjedtebb vizsgálatok is elvégezhetők a mitokondriális szindróma diagnosztizálására és más betegségek kizárására. Néhány ilyen vizsgálati módszer a következő:

kezdeti értékelés. A vizsgálat első sora általában a legkevésbé invazív módszereket tartalmazza, például vérminta vizsgálatát értékelés céljából. Egyes esetekben a diagnózis felállítható vérvizsgálatok alapján; más esetekben a vérvizsgálatok azt jelezhetik, hogy további vizsgálatokra van szükség.

Másodlagos értékelés. Ezek a tesztek intenzívebbek, agresszívebbek és/vagy több kockázattal járhatnak. Ilyen például a lumbálpunkció, vizeletvizsgálat, mágneses rezonancia képalkotás (MRI), további vérvizsgálatok, elektrokardiogram (EKG).

Harmadfokú értékelés. Bonyolult és/vagy invazív eljárások, például bőrteszt vagy izombiopszia. Egyes esetekben harmadlagos vizsgálatokra van szükség a végleges diagnózis felállításához.

Egy bizonyos helyzetben előfordulhat, hogy az orvos még alapos vizsgálat után sem tudja diagnosztizálni egy adott mitokondriális rendellenességben szenvedő beteget. Ezért szem előtt kell tartani, hogy a mitokondriális rendellenességek vizsgálatának nehézségei ellenére nem mindig lehetséges a diagnózis.

Mitokondriális betegségek kezelése

Nincsenek specifikus gyógyszerek a mitokondriális rendellenességek kezelésére. A kezelési terv elsősorban a betegség progressziójának késleltetésére vagy a beteg tüneteinek csökkentésére összpontosít. A kezelési módszerek számos tényezőtől függenek, beleértve a betegség típusát, a személy életkorát, az érintett szerveket és egészségi állapotát. Nem minden beteg részesül a kezelésből.

A terápia eközben vitaminkúrákból, táplálék-kiegészítőkből, fizikai vagy foglalkozási terápiából, hagyományos gyógyszerekből állhat, mint pl.

• vitaminok, például B-vitaminok (tiamin, riboflavin, niacin, folsav, biotin és pantoténsav), E-vitamin, C-vitamin,
• koenzim Q10 (CoQ10), amely részt vesz a sejtlégzésben a normál mitokondriumokban,
• levokarnitin, szájon át vagy intravénásan beadva,
• antioxidáns terápia,
• myopathiák fizikai vagy foglalkozási terápiája.

Egyes betegek állapotát javíthatja az olyan élettani tényezők minimalizálása, mint az extrém hideg, a magas hőmérséklet, a helytelen táplálkozás, a koplalás és az alváshiány. Az alkohol, a cigarettafüst és a mononátrium-glutamát szintén súlyosbíthatja a mitokondriális rendellenességeket.

Egyes esetekben megfelelően megtervezett étrend szükséges a tünetek súlyosbodásának elkerülése érdekében. A mitokondriális szindrómában szenvedő gyermekek szüleinek konzultálniuk kell egy táplálkozási szakemberrel, hogy személyre szabott étrendet hozzanak létre. Az egyénre szabott étrend tartalmazhatja a kis, gyakori étkezést, a zsírbevitel növelését vagy csökkentését, valamint bizonyos vitaminok vagy ásványi anyagok elkerülését vagy kiegészítését.

Új kutatás

A tudósok gyógyszereket keresnek a mitokondriális betegségek kezelésére. A problémát bonyolítja, hogy ezek a betegségek nagyon ritkák: például a MELAS-betegek összlétszáma nem haladja meg a 60 ezret világszerte, ami miatt veszteséges az ilyen betegségek gyógyszereinek fejlesztése. Ennek ellenére megjelentek olyan gyógyszerek, amelyek meglehetősen hatékonyak a mitokondriális patológia megnyilvánulásai elleni küzdelemben.

Tehát a Friedreich-ataxia kezelésére az EPI-743 gyógyszert használják, amely számos tanulmányban kimutatta hatékonyságát. Ez az eszköz lehetővé teszi az energiatermelés optimalizálását a mitokondriumokban és csökkenti a redox egyensúlyhiányt.

Az encephalomyelopathia (MELAS) kezelésében az L-arginin bizonyos pozitív hatást mutatott, amelynek intravénás és orális adagolása lehetővé tette a betegség fő tüneteinek súlyosságának csökkentését: fejfájás, hányinger hányással, látászavarok és tudatzavar. Ezt mutatta ki egy japán tudósok 9 éves vizsgálata.

A mitokondriális rendellenességek prognózisa

Az egyes mitokondriális betegségek prognózisa számos tényezőtől függ, beleértve a specifikus rendellenességet, az öröklődés módját, a beteg életkorát és az érintett szerveket. Például két gyermeknek, akik ugyanabban a mitokondriális betegségben szenvednek, két teljesen eltérő terápia lehet. Egyes esetekben a betegek nagymértékben tudják kontrollálni a tüneteket különböző eljárásokkal, vagy ha a betegség lassú előrehaladása. Más esetekben a betegség gyorsan fejlődik, és elkerülhetetlen halálhoz vezet.

A mitokondriális rendellenességek kockázatának kitett gyermek esetében a szülők érdeklődhetnek a genetikai tanácsadás iránt. A genetikai tesztek azonban nem tudják pontosan meghatározni, hogyan és mikor alakulhat ki a gyermek mitokondriális betegsége vagy annak súlyossága.

A felelősség megtagadása: A cikkben a mitokondriális betegségekről közölt információk csak az olvasó tájékoztatását szolgálják. Nem helyettesítheti az egészségügyi szakember tanácsát.

A mitokondriális betegségek a sejtek energiazavaraiból eredő örökletes patológiák csoportja, amelyet a klinikai megnyilvánulások polimorfizmusa jellemez, amely a központi idegrendszer és az izomrendszer, valamint a test más szerveinek és rendszereinek túlnyomó léziójában fejeződik ki.

A mitokondriális patológia alternatív definíciója szerint ez a kóros állapotok nagy csoportja, amelyet a mitokondriumok genetikai, szerkezeti és biokémiai hibái, a szöveti légzés zavara és ennek következtében az elégtelen energiaanyagcsere okoz.

Amint A. Munnich rámutat, "a mitokondriális betegségek bármilyen tünetet okozhatnak, bármilyen szövetben, bármilyen életkorban, bármilyen öröklődéssel".

A mitokondriális légzőláncok az aerob anyagcsere fő végső útvonala. Ezért a mitokondriális patológiát gyakran "mitokondriális légzési lánc betegségnek" (MRDC) nevezik; Ez a betegségek viszonylag új osztálya.

A mitokondriális patológia történeti vonatkozásai

R. Luft et al. (1962) összefüggést találtak az izomgyengeség és az izomszövet oxidatív foszforilációs folyamatainak zavarai között. S. Nass és M. Nass (1963) felfedezték saját mitokondriumok genetikai apparátusának létezését (a gyűrűs kromoszóma több másolatát is megtalálták). 1960-1970-ben. megjelent a mitokondriális betegségek fogalma, vagyis egy etiológiailag mitokondriális diszfunkció által közvetített patológia. Az 1980-as években Számos betegség (Leber-kór, Pearson-szindróma) mitokondriális természetére vonatkozóan pontos molekuláris genetikai bizonyítékot kaptak.

A mitokondriális patológia etiopatogenetikai vonatkozásai

A fő anyagcserezavar jelenlététől függően a mitokondriális betegségek négy fő csoportját szokás figyelembe venni: 1) a piruvát-anyagcsere zavarai; 2) a zsírsav-anyagcsere hibái; 3) a Krebs-ciklus megsértése; 4) az elektrontranszport és az oxidatív foszforiláció (OXPHOS) hibái.

A mitokondriális patológia okai a sejtek energia-anyagcseréjében részt vevő fehérjéket kódoló gének mutációi (beleértve a piruvát-dehidrogenáz komplex alegységeit, a Krebs-ciklus enzimeket, az elektrontranszport lánc komponenseit, az elektrontranszport lánc szerkezeti fehérjéit (ETC), a mitokondriális belsőt membrán transzporterek, a mitokondriális nukleotidkészlet szabályozói, valamint a mitokondriális DNS-sel (mtDNS) kölcsönhatásba lépő faktorok.

A mitokondriális rendellenességek számos olyan betegséggel járnak, amelyek nem elsődleges mitokondriális citopátiák. Ennek ellenére ezekben a betegségekben a mitokondriális diszfunkciók jelentősen hozzájárulnak a betegségek patogeneziséhez és klinikai megnyilvánulásaihoz. A leírt betegségek lehetnek metabolikus, degeneratív, gyulladásos, veleszületett/szerzett fejlődési rendellenességek és daganatok.

A mitokondrium egy olyan organellum, amely szinte minden sejtben jelen van, az érett vörösvértestek kivételével. Éppen ezért a mitokondriális betegségek az emberi test bármely rendszerét és szervét érinthetik. Ebben a tekintetben helyesebb ezeket az állapotokat "mitokondriális citopátiáknak" nevezni.

A mitokondriális citopátiák fő jellemzői közé tartozik a klinikai tünetek kifejezett polimorfizmusa, a lézió multiszisztémás jellege, a lefolyás variabilitása, a progresszió és az alkalmazott terápiára adott nem megfelelő válasz.

A légzési lánc a mitokondriumok belső membránján helyezkedik el, és öt multienzim komplexet tartalmaz, amelyek mindegyike több tucat alegységből áll. A mitokondriális DNS mindössze 13 légzési lánc fehérje alegységet, 2 mtRNS fehérje alegységet és 22 mitokondriális transzfer RNS-t (tRNS) kódol. A nukleáris genom a mitokondriális fehérjék több mint 90%-át kódolja.

Az 1-γ komplexekben végbemenő oxidatív foszforiláció végeredménye az energiatermelés (ATP). Az adenozin-trifoszfát a sejtek fő energiaforrása.

A mitokondriális DNS szoros kölcsönhatásba lép a nukleáris DNS-sel (nDNS). Mind az 5 légzőkomplexben az alegységek többségét az nDNS kódolja, nem az mtDNS. Az I. komplex 41 alegységből áll, amelyek közül 7-et az mtDNS, a többit az nDNS kódolja. A II. komplexum mindössze 4 alegységből áll; legtöbbjüket a nukleáris DNS kódolja. A III. komplexet tíz alegység képviseli; mtDNS kódolás - 1, nDNS - 9. A IV. komplexnek 13 alegysége van, amelyek közül 3-at az mtDNS és 10-et az nDNS kódol. Az V komplex 12 alegységet tartalmaz, az mtDNS kódolása - 2, az nDNS - 10.

A sejtenergia megsértése poliszisztémás betegségekhez vezet. Mindenekelőtt a leginkább energiafüggő szervek és szövetek szenvednek: az idegrendszer (encephalopathia, polyneuropathia), az izomrendszer (miopátiák), a szív (kardiomiopátiák), a vesék, a máj, az endokrin rendszer és más szervek és rendszerek. Egészen a közelmúltig mindezen betegségeket a patológia egyéb nozológiai formáinak számos maszkja alatt határozták meg. A mai napig több mint 200 olyan betegséget azonosítottak, amelyeket a mitokondriális DNS mutációi okoznak.

A mitokondriális betegségeket mind a mitokondriális, mind a nukleáris genom patológiája okozhatja. Amint arra P. F. Chinnery et al. (2004) és S. DiMauro (2004) szerint mtDNS mutációt 8000 lakosonként 1 esetben mutattak ki, a mitokondriális betegségek prevalenciája pedig körülbelül 11,5 eset/100 000 populáció.

Minden sejt több száz és több ezer organellum - mitokondriumot tartalmaz, amelyek 2-10 körkörös mitokondriális DNS-molekulát tartalmaznak, amelyek képesek replikációra, transzkripcióra és transzlációra, és függetlenül a nukleáris DNS-től.

A mitokondriális patológia genetikai vonatkozásai

A mitokondriális genetika három fontos szempontban különbözik a klasszikus mendeli genetikától: 1) anyai öröklődés (a teljes citoplazmát a benne lévő organellumokkal együtt a tojással együtt megkapja az utód); 2) heteroplazma - normál (vad) és mutáns típusú DNS egyidejű jelenléte a sejtben; 3) mitotikus szegregáció (a sejtosztódás folyamatában mindkét típusú mtDNS véletlenszerűen oszlik el a leánysejtek között).

A mitokondriális DNS több mint 10-szer gyorsabban halmoz fel mutációkat, mint a nukleáris genom, mivel nem tartalmaz védő hisztonokat, környezete pedig rendkívül gazdag reaktív oxigénfajtákban, amelyek a mitokondriumokban lezajló anyagcsere-folyamatok melléktermékei. A mutáns mtDNS arányának meg kell haladnia egy kritikus küszöbszintet, mielőtt a sejtek a mitokondriális légzőláncok biokémiai rendellenességeit mutatnák (küszöbhatás). A mutáns mtDNS százalékos szintje a családon belüli egyedek között, valamint a szervekben és szövetekben változhat. Ez az egyik magyarázata a mitokondriális diszfunkcióban szenvedő betegek klinikai képének változékonyságának. Ugyanazok a mutációk különböző klinikai szindrómákat okozhatnak (például A3243G mutáció - encephalopathia stroke-szerű paroxizmusokkal - MELAS-szindróma, valamint krónikus progresszív külső ophthalmoplegia, diabetes mellitus). A különböző gének mutációi ugyanazt a szindrómát okozhatják. Az ilyen helyzet klasszikus példája a MELAS-szindróma.

A mitokondriális patológia fajtái

Ha felsoroljuk a főbb mitokondriális betegségeket, akkor ezek közé tartoznak a következők: mitokondriális neurogastrointestinalis encephalopathia (MNGIE), többszörös mitokondriális DNS deléciós szindróma, lipid myopathia normál karnitinszint mellett, karnitin palmitoiltranszferáz hiány, mitokondriális diabetes mellitus, Alpers-Huttenlocher-kór, Sayre-szindróma, Leber-kór (LHON), Wolfram-szindróma, MEMSA-szindróma, Pearson-szindróma, SANDO-szindróma, MIRAS-szindróma, MELAS-szindróma, MERRF-szindróma, SCAE-szindróma, NARP-szindróma, Barth-szindróma, CPEO-szindróma, Lee-szindróma stb.

A mitokondriális patológia leggyakoribb klinikai szindrómái gyermekkorban: MELAS-szindróma (mitokondriális encephalomyopathia, tejsavas acidózis és stroke-szerű paroxizmusok), MERRF-szindróma (mioklónusos epilepszia vörös rostokkal), Kearns-Sayre-szindróma (ptosis, ophthalmoplegia, retinitis) pigmentosa, ataxia, károsodott szívvezetés), NARP-szindróma (neuropathia, ataxia, retinitis pigmentosa), Lee-szindróma (szubakut necrotizáló encephalomyelopathia), Leber-kór (örökletes optikai neuropátia).

A betegségek nagy halmazát nem a mitokondriális DNS mutációi okozzák, hanem a mitokondriális működést kódoló nukleáris DNS mutációi. Ide tartoznak a következő típusú patológiák: Barth-kór (miopátia, kardiomiopátia, átmeneti neutro- és thrombocytopenia), mitokondriális gastrointestinalis encephalopathia (autoszomális recesszív multiszisztémás betegség): ptosis, ophthalmoplegia, perifériás neuropátia, gasztrointesztinális dysfunctiona, cachelopaxia, cachelopa dysfunction. Ez utóbbi betegség kezdeti kora igen változó, az újszülött kortól a 43 éves korig terjed.

A mitokondriális patológia diagnosztizálása

A mitokondriális betegségek diagnosztizálásának klinikai kritériumai viszonylag sokak: 1) myopathiás tünetegyüttes (terhelési intolerancia, izomgyengeség, csökkent izomtónus); 2) rohamok (mioklónusos vagy multifokális); 3) cerebelláris szindróma (ataxia, szándékos tremor); 4) az oculomotoros idegek károsodása (ptosis, külső ophthalmoplegia); 5) polyneuropathia; 6) stroke-szerű paroxizmusok; 7) migrénszerű fejfájás; 8) craniofacialis dysmorphia; 9) dysmetabolikus megnyilvánulások (hányás, letargia epizódok, kóma); 10) légzési rendellenességek (apnoe, hiperventiláció, tachypnea); 11) a szív, a máj, a vesék károsodása; 12) a betegség progresszív lefolyása.

A mitokondriális betegségek diagnosztizálására a következő klinikai kritériumokat alkalmazzák: 1) kötőszöveti károsodás jelei (hipermobilitási szindróma, bőr hiperelaszticitása, tartászavarok stb.); 2) neurodegeneratív megnyilvánulások, leukopathia az agy mágneses rezonancia képalkotása (MRI) során; 3) ismétlődő tudatzavarok vagy megmagyarázhatatlan hányás epizódjai újszülötteknél; 4) megmagyarázhatatlan ataxia; 5) mentális retardáció konkrét okok nélkül; 6) terhelt családi anamnézis; 7) a gyermek állapotának hirtelen romlása (görcsök, hányás, légzési rendellenességek, levertség, gyengeség, izomtónuszavarok - gyakrabban izom hipotenzió, kóma, letargia; máj- és vesekárosodás, amely nem alkalmas a hagyományos terápiára).

A laboratóriumi (biokémiai) vizsgálatok elsősorban a tejsavas acidózis és/vagy a piruvát acidózis azonosítására irányulnak a betegekben. Emlékeztetni kell arra, hogy a normál tejsavszint nem zárja ki a mitokondriális betegségek jelenlétét. A mitokondriális patológia gyanúja esetén vizsgált egyéb biokémiai paraméterek közé tartoznak a vér és a vizelet ketontestei, a plazma acilkarnitinek, valamint a vér és a vizelet szerves savai és aminosavai.

M. V. Miles et al. (2008) azt javasolták, hogy értékeljék az izom-koenzim Q10 tartalmát a mitokondriális légzési lánc enzimhibás gyermekeknél.

A citomorfodenzitometriás vizsgálatok lehetővé teszik a limfocita mitokondriumok aktivitásának értékelését (szám csökkenés, térfogat növekedés, aktivitás csökkenés).

A műszeres vizsgálatok közül (a neuroimaging módszerek mellett) vázizom biopsziát alkalmaznak specifikus hisztokémiai reakciókkal, hogy azonosítsák a "rongyos vörös rostok" (ragged red fibers - RRF) jelenségét a kapott biopsziában. A "szakadt vörös rostokkal" járó szindrómák a következők: MELAS, MERRF, KSS, PEO (progresszív külső ophthalmoplegia) és Pearson-szindróma. RRF nélküli szindrómák: Leigh-kór, NARP, LHON (Leber-féle örökletes opticus neuropathia).

A genetikai kutatási módszerek a leggyakoribb mutációk meghatározására és a mitokondriális DNS-szekvenálásra redukálódnak.

A mitokondriális patológia kezelése

A mitokondriális betegségek terápiáját sajnos nem fejlesztették ki. A bizonyítékokon alapuló orvoslás szempontjából úgy gondolják, hogy a betegségek e reprezentatív csoportjára nincs hatékony kezelés. Ennek ellenére a világ különböző országaiban farmakológiai szereket és biológiailag aktív anyagokat használnak az anyagcsere normalizálására és a mitokondriumok megfelelő energiaellátására.

MELAS-szindrómában a kezelésnek a görcsrohamok, endokrin rendellenességek kezelésére és a stroke következményeinek megszüntetésére kell irányulnia.

P. Kaufmann et al. (2006) azt mutatják, hogy mivel a laktátszint gyakran korrelál a neurológiai megnyilvánulások súlyosságával, indokolt a diklór-acetát alkalmazása a laktátszint csökkentésére. Hazánkban hasonló célra használják a dimetiloxobutil-foszfonil-dimetilátot (Dimephosphone).

Japán szerzők tanulmányaiban Y. Koga et al. (2002, 2005, 2006, 2007) az L-arginin (NO prekurzor) intravénás adagolását jó hatással a stroke akut periódusában az értágulat serkentésére, valamint a későbbi epizódok súlyosságának csökkentésére orális adagolást alkalmaztak.

A mitokondriális patológia kezelésére használt gyógyszerek közül a következők: B1-vitamin (tiamin) - 400 mg / nap, B 2-vitamin (riboflavin) - 100 mg / nap, C-vitamin (aszkorbinsav) - legfeljebb 1 g / nap nap, E-vitamin (tokoferol) - 400 NE / nap, nikotinamid (niacin) - legfeljebb 500 mg / nap, koenzim Q 10 - 90-200 mg / nap, L-karnitin - 10 mg-tól 1-2 g-ig nap, borostyánkősav - 25 mg-tól 1,5 g-ig / nap, Dimephosphone 15% - 1,0 ml / 5 kg testtömeg. A citokróm C-t (intravénásán), a Reamberint (intravénásán) és a citoflavint (intravénásan és orálisan) is használják.

A farmakoterápia egyéb eszközei a kortikoszteroidok, mineralokortikoidok (mellékvese-elégtelenség kialakulásával), görcsoldók - görcsök / epilepszia esetén (kivéve a valproinsavat és származékait, korlátozva a barbiturátok alkalmazását). Megfigyeléseink szerint a leghatékonyabb görcsoldó terápia a levetiracetám (Keppra), a topiramát (Topamax) vagy ezek kombinációinak alkalmazása volt.

Neurodietológia a mitokondriális patológiában

A mitokondriális patológiában a diéta fő elve az anyagcsere-mechanizmusokat negatívan befolyásoló tápanyagok korlátozása - a metabolikus blokk kialakulásáig (az étrendet egyidejűleg más összetevőkkel dúsítják normál vagy emelt szinten). Ezt a terápiás stratégiát „megkerülni a blokkot” nevezték. Fontos kivétel e tekintetben a piruvát-anyagcserével összefüggő mitokondriális rendellenességek csoportja (a piruvát-dehidrogenáz komplex elégtelensége egyidejű szénhidrát/glikogén/aminosav zavarokkal). A ketogén diéta és más típusú, magas zsírtartalmú diéták azonban javasoltak.

Széles körben alkalmazzák azokat az anyagokat, amelyek élelmiszer-kofaktorok (koenzim Q 10, L-karnitin, acetil-L-karnitin, B 2-vitamin, aszkorbinsav, E-vitamin, B1-vitamin, nikotinamid, B6-vitamin, B12-vitamin, biotin, folsav) sav, K-vitamin, α-liponsav, borostyánkősav, Se) . A mitokondriális betegségek súlyosbodását kiváltó egyéni táplálkozási tényezők elkerülése javasolt (éhezés, zsírok, fehérjék, szacharóz, keményítő, alkohol, koffein, nátrium-glutamát, mennyiségi táplálkozási zavarok és nem megfelelő táplálék-energia bevitel). Szükség esetén klinikai táplálást biztosítanak (enterális, parenterális, gastrostomia).

Kiemelten fontos a mitokondriális betegségek időben történő diagnosztizálása, klinikai és paraklinikai kritériumok felkutatása ezekre a betegségekre az előzetes, pregenetikai stádiumban. Ez szükséges a megfelelő metabolikus terápia kiválasztásához és az ilyen ritka betegségekben szenvedő betegek állapotromlásának vagy rokkantságának megelőzéséhez.

C. S. Chi (2015) hangsúlyozza, hogy a mitokondriális patológia megerősítése vagy kizárása továbbra is alapvető a gyermekgyógyászati ​​gyakorlatban, különösen akkor, ha a betegség klinikai jelei nem specifikusak, amihez a tünetek és a biokémiai paraméterek értékelésének nyomon követése szükséges.

Irodalom

1. Martikainen M. H., Chinnery P. F. Mitokondriális betegség: mimikák és kaméleonok // Pract. Neurol. 2015. évf. 15(6):424-435.
2. Sarnat H. B., Menkes J. H. Mitokondriális encephalomyopathiák. Ch. 2. In: Child Neuroloy (Menkes J. H., Sarnat H. B., Maria B. L., szerk.). 7. kiadás Philadelphia-Baltimore. Lippincott Williams & Wilkins. 2006. 143-161.
3. Luft R., Ikkos D., Palmieri G., Ernster L., Afzelius B. Nem pajzsmirigy eredetű súlyos hipermetabolizmus esete a mitokondriális légzésszabályozás fenntartásának hibájával: korrelált klinikai, biokémiai és morfológiai vizsgálat // J. Clin. Invest. 1962. évf. 41, 1776-1804.
4. Nass M. M., Nass S. Intramitokondriális rostok DNS-jellemzőkkel. I. Rögzítési és elektronfestési reakciók // J. Cell. Biol. 1963. évf. 19:593-611.
5. Nass S., Nass M. M. Intramitokondriális rostok DNS-jellemzőkkel. II. Enzimatikus és egyéb hidrolitikus kezelések // J. Cell. Biol. 1963. évf. 19:613-629.
6. Sukhorukov V.S. Esszék a mitokondriális patológiáról. M.: Medpraktika-M, 2011. 288 p.
7. Chinnery PF, DiMauro S., Shanske S., Schon EA, Zeviani M., Mariotti C., Carrara F., Lombes A., Laforet P., Ogier H., Jaksch M., Lochmuller H., Horvath R., Deschauer M., Thorburn DR, Bindoff LA, Poulton J., Taylor RW, Matthews JN, Turnbull DM Mitokondriális DNS-deléciós rendellenesség kialakulásának kockázata // Lancet. 2004. 364 (9434): 592-596.
8. DiMauro S. Mitokondriális betegségek // Biochim. Biophys. acta. 2004. 1658(1-2): 80-88.
9. Siciliano G., Volpi L., Piazza S., Ricci G., Mancuso M., Murri L. Funkcionális diagnosztika mitokondriális betegségekben // Biosci. Ismétlés. 2007. évf. 27. (1-3): 53-67.
10. Miles M. V., Miles L., Tang P. H., Horn P. S., Steele P. E., DeGrauw A. J., Wong B. L., Bove K. E. Az izom-koenzim Q10 tartalmának szisztematikus értékelése mitokondriális légzési lánc enzimhiányos gyermekeknél // Mitochondrion. 2008. évf. 8(2): 170-180.
11. Kaufmann P., Engelstad K., Wei Y., Jhung S., Sano MC, Shungu DC, Millar WS, Hong X., Gooch CL, Mao X., Pascual JM, Hirano M., Stacpoole PW, DiMauro S., De Vivo DC A diklóracetát toxikus neuropátiát okoz a MELAS-ban: randomizált, kontrollált klinikai vizsgálat // Neurológia. 2006. évf. 66 (3): 324-330.
12. Szövetségi iránymutatások a gyógyszerek használatához (formuláris rendszer). Probléma. XVI. M.: Ekho, 2015. 540.
13. Koga Y., Ishibashi M., Ueki I., Yatsuga S., Fukiyama R., Akita Y., Matsuishi T. Az L-arginin hatása a stroke akut fázisára három MELAS-ban szenvedő betegnél // Neurológia. 2002. évf. 58(5): 827-828.
14. Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Tanabe Y., Fujimoto S., Matsuishi T. Az L-arginin javítja a stroke-szerű epizódok tüneteit a MELAS-ban // Neurológia. 2005. évf. 64 (4): 710-712.
15. Koga Y., Akita Y., Junko N., Yatsuga S., Povalko N., Fukiyama R., Ishii M., Matsuishi T. Az L-arginin kiegészítéssel javított MELAS endothel diszfunkciója // Neurológia. 2006. évf. 66(11): 1766-1769.
16. Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Katayama K., Matsuishi T. MELAS és L-arginin terápia // Mitochondrion. 2007. évf. 7(1-2): 133-139.
17. Rai P.K., Russell O.M., Lightowlers R.N., Turnbull D.M. Potenciális vegyületek a mitokondriális betegségek kezelésére // Br. Med. Bika. 2015. november 20. pii: ldv046. .
18. Finsterer J., Bindu P.S. Terápiás stratégiák mitokondriális rendellenességekre // Pediatr. Neurol. 2015. évf. 52 (3): 302-313.
19. Studenikin V. M., Goryunova A. V., Gribakin S. G., Zhurkova N. V., Zvonkova N. G., Ladodo K. S., Pak L. A., Roslavtseva E. A., Stepakina E. I., Studenikina N. I., Tursunkhuzhaeva S. Sh. Sh. Shelkovsky Sh. Mitokondriális encephalopathiák. 37. fejezet A könyvben: Neurodietology of Children (gyűjtőmonográfia) / Szerk. Studenikina V. M. M.: Dinasztia, 2012. S. 415-424.
20. Chi C.S. Diagnosztikai megközelítés mitokondriális betegségben szenvedő csecsemőknél és gyermekeknél // Pediatr. neonatol. 2015. évf. 56. (1): 7-18.

V. M. Studenenikin* , 1 ,az orvostudományok doktora, professzor, az Orosz Természettudományi Akadémia akadémikusa
O. V. Globa**,Az orvostudományok kandidátusa

* GOU VPO RNIMU őket. N. I. Pirogov, az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériuma, Moszkva
** GOU VPO PMGMU őket. I. M. Sechenov, az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériuma, Moszkva

Mitokondriális patológia és a mentális zavarok patogenezisének problémái

V.S. Szuhorukov

A mitokondriális patológia és a mentális zavarok patofiziológiájának problémái

V.S. Szuhorukov
Moszkvai Gyermekgyógyászati ​​és Gyermeksebészeti Kutatóintézet, Rosmedtekhnologii

Az elmúlt évtizedekben az orvostudományban aktívan új irány alakult ki, amely a sejtenergia-anyagcsere-zavarok - az univerzális sejtorganellumokat - mitokondriumokat érintő folyamatok - szerepének tanulmányozásával kapcsolatos. Ebben a tekintetben megjelent a "mitokondriális betegségek" fogalma.

A mitokondriumok számos funkciót látnak el, de fő feladatuk az ATP-molekulák képzése a sejtlégzés biokémiai ciklusaiban. A mitokondriumokban végbemenő fő folyamatok a trikarbonsavciklus, a zsírsav-oxidáció, a karnitinciklus, az elektrontranszport a légzőláncban (I-IV enzimkomplexek segítségével) és az oxidatív foszforiláció (V enzimkomplex). A mitokondriális diszfunkciók a sejtkárosodás legfontosabb (gyakran korai) stádiumai közé tartoznak. Ezek a rendellenességek a sejtek elégtelen energiaellátásához, sok más fontos anyagcsere-folyamat megzavarásához, a sejtkárosodás továbbfejlődéséhez vezetnek egészen a sejthalálig. A klinikus számára a mitokondriális diszfunkció mértékének felmérése elengedhetetlen mind a szöveti szinten lezajló folyamatok lényegéről, mértékéről alkotott elképzelések kialakításához, mind a kóros állapot terápiás korrekciójának tervének kidolgozásához.

A "mitokondriális betegségek" fogalma a 20. század végén alakult ki az orvostudományban a nem sokkal korábban felfedezett örökletes betegségek következtében, amelyek fő etiopatogenetikai tényezői a mitokondriális fehérjék szintéziséért felelős gének mutációi. Mindenekelőtt az 1960-as évek elején felfedezett mitokondriális DNS mutációival kapcsolatos betegségeket tanulmányozták. Ezt a viszonylag egyszerű szerkezetű DNS-t, amely a baktériumok körkörös kromoszómájához hasonlít, részletesen tanulmányozták. A humán mitokondriális DNS (mitDNS) teljes elsődleges szerkezetét 1981-ben publikálták, és már az 1980-as évek végén bebizonyosodott, hogy mutációinak vezető szerepe számos örökletes betegség kialakulásában. Utóbbiak közé tartozik a Leber-féle örökletes látóideg-sorvadás, a NARP-szindróma (neuropathia, ataxia, retinitis pigmentosa), a MERRF-szindróma (mioklónusos epilepszia, a vázizmokban „szakadt” vörös rostokkal), a MELAS-szindróma (mitokondriális encephalomyopathia, tejsavas acidózis, stroke-szerű epizódok), Kearns-Sayre-szindróma (retinitis pigmentosa, külső ophthalmoplegia, szívblokk, ptosis, cerebelláris szindróma), Pearson-szindróma (csontvelő-károsodás, hasnyálmirigy- és májműködési zavar) stb. Évről évre növekszik az ilyen betegségek leírásainak száma. A legfrissebb adatok szerint a mitDNS mutációkkal összefüggő örökletes betegségek kumulatív gyakorisága eléri az 1:5000 főt a teljes népességben.

Kisebb mértékben tanulmányozták a nukleáris genom károsodásával összefüggő örökletes mitokondriális hibákat. Jelenleg ezek közül viszonylag keveset ismerünk (az infantilis myopathiák különféle formái, Alpers-, Ley-, Barth-, Menkes-betegségek, karnitinhiány-szindrómák, a Krebs-ciklus egyes enzimei és a mitokondriumok légzőlánca). Feltételezhető, hogy számuk jóval nagyobb legyen, hiszen a mitokondriális fehérjék 98%-ának információit kódoló gének a sejtmagban találhatók.

Általánosságban elmondható, hogy a mitokondriális funkciók örökletes rendellenességei által okozott betegségek tanulmányozása egyfajta forradalmat hozott a modern elképzelésekben az emberi energia-anyagcsere orvosi vonatkozásairól. Az elméleti patológiához és az orvosi szisztematikához való hozzájáruláson túl az orvosi "mitokondriológia" egyik fő vívmánya egy hatékony diagnosztikai eszköztár létrehozása volt (a poliszisztémás mitokondriális elégtelenség klinikai, biokémiai, morfológiai és molekuláris genetikai kritériumai), amely lehetővé tette. a sejtenergia-anyagcsere poliszisztémás rendellenességeinek felmérésére.

Ami a pszichiátriát illeti, már a huszadik század 30-as éveiben adatokat szereztek arról, hogy a skizofrén betegeknél a testmozgás után a tejsav szintje meredeken emelkedik. Később egy formalizált tudományos feltételezés formájában megjelent az a posztulátum, hogy az energiacsere bizonyos szabályozó mechanizmusai felelősek a "mentális energia" hiányáért ebben a betegségben. Az ilyen feltételezéseket azonban meglehetősen hosszú ideig enyhén szólva "tudományos szempontból kilátástalannak" tartották. 1965-ben S. Kety ezt írta: „Nehéz elképzelni, hogy az energia-anyagcsere általános hibája – ez a folyamat, amely a szervezet minden sejtje számára alapvető – felelős lehet a skizofrénia rendkívül speciális jellemzőiért”. A helyzet azonban a következő 40 évben megváltozott. A "mitokondriális orvoslás" sikerei annyira meggyőzőek voltak, hogy az orvosok szélesebb körét, köztük a pszichiátereket is felkeltették. A releváns tanulmányok számának következetes növekedésének eredményét A. Gardner és R. Boles „Van jövője a „mitokondriális pszichiátriának”? . A címben szereplő posztulátum kérdő formája a túlzott szerénység árnyalatát hordozta magában. A cikkben közölt információ mennyisége olyan nagy volt, a szerzők logikája pedig olyan hibátlan, hogy a "mitokondriális pszichiátria" kilátásaihoz már nem volt kétség.

A mai napig számos bizonyítékcsoport létezik arra vonatkozóan, hogy az energiafolyamatok zavarai szerepet játszanak a mentális betegségek patogenezisében. Az alábbiakban a bizonyítékok mindegyik csoportját tárgyaljuk.

Mentális zavarok mitokondriális betegségekben

A szövetek elégtelen ATP-termeléssel szembeni küszöbérzékenységének különbségei jelentős nyomot hagynak a mitokondriális betegségek klinikai képében. Ebben a tekintetben az idegszövet elsősorban mint a leginkább energiafüggő. A neuronokban lévő ATP energiájának 40-60%-át a külső héjon lévő iongradiens fenntartására és az idegimpulzus továbbítására fordítják. Ezért a központi idegrendszer diszfunkciói a klasszikus "mitokondriális betegségekben" rendkívül fontosak, és okot adnak arra, hogy a fő tünetegyüttest "mitokondriális encephalomyopathiáknak" nevezzük. Klinikailag olyan agyi rendellenességek kerültek előtérbe, mint a mentális retardáció, a görcsök és a stroke-szerű epizódok. A patológia ezen formáinak súlyossága súlyos szomatikus rendellenességekkel kombinálva olyan súlyos lehet, hogy más, enyhébb rendellenességek, különösen személyiségi vagy érzelmi változásokkal összefüggésben, árnyékban maradnak.

A mitokondriális betegségek mentális zavaraira vonatkozó információk felhalmozódása a fenti rendellenességekhez képest sokkal később kezdődött. Ennek ellenére mára elegendő bizonyíték áll rendelkezésre létezésükre. Depressziós és bipoláris affektív rendellenességeket, hallucinációkat és személyiségváltozásokat írtak le a Kearns-Sayre-szindrómában, a MELAS-szindrómában, a krónikus progresszív külső ophthalmoplegiában és a Leber-féle örökletes optikai neuropátiában.

A mitokondriális betegségek klasszikus jeleinek kialakulását gyakran közepesen súlyos mentális zavarok előzik meg. Ezért a betegeket kezdetben pszichiáterek figyelhetik meg. Ezekben az esetekben a mitokondriális betegség egyéb tüneteit (fotofóbia, szédülés, fáradtság, izomgyengeség stb.) néha pszichoszomatikus rendellenességnek tekintik. A mitokondriális patológia ismert kutatója, P. Chinnery D. Turnbull-lal közösen írt cikkében rámutat: „Pszichiátriai szövődmények folyamatosan kísérik a mitokondriális betegségeket. Általában reaktív depresszió formájában jelentkeznek... Többször megfigyeltünk súlyos depressziós eseteket és öngyilkossági kísérleteket már a diagnózis felállítása előtt is (a cikk szerzői kiemelik).

A mentális zavarok valódi szerepének megállapításának nehézségei a vizsgált betegségekben azzal is összefüggenek, hogy a pszichiátriai tünetek és szindrómák egyes esetekben a nehéz helyzetre adott reakciónak, más esetekben szerves agykárosodás következményeinek tekinthetők (pl. az utóbbi esetben a „pszichiátria” kifejezést általában nem használják).

Számos áttekintés anyaga alapján itt található a mitokondriális betegségek bizonyított formáiban szenvedő betegeknél leírt mentális zavarok listája 1 . Ezek a jogsértések három csoportra oszthatók. I. Pszichotikus rendellenességek - hallucinációk (auditív és vizuális), skizofrénia és skizofrénia-szerű állapotok tünetei, delírium. Egyes esetekben ezek a rendellenességek progresszív kognitív károsodást követnek. II. Affektív és szorongásos zavarok - bipoláris és unipoláris depressziós állapotok (leggyakrabban írják le), pánikállapotok, fóbiák. III. Kognitív károsodás figyelemhiányos hiperaktivitási zavar formájában. Ezt a szindrómát nemcsak "mitokondriális" betegséggel diagnosztizált betegeknél írták le, hanem rokonainál is. Különösen egy olyan esetet írnak le, amikor a transzfer RNS-gén régiójában lévő mitDNS egy nukleotidpárjának delécióján alapuló betegség először egy fiú iskolás korában jelentkezett figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség formájában. A mitokondriális encephalomyopathia progressziója a beteg 23 éves korában bekövetkezett halálához vezetett. IV. Személyiségzavarok. Ilyen rendellenességeket számos esetben leírtak molekuláris genetikai vizsgálatok által megerősített diagnózissal. A személyiségzavarok általában a kognitív károsodás után alakulnak ki. Egy autizmus esetét írják le olyan betegnél, akinek a transzfer RNS-gén régiójában mitDNS-pontmutáció található.

A mitokondriális és pszichiátriai betegségekre jellemző közös jellemzők

Néhány mentális betegség és mitokondriális szindróma bizonyos klinikai hasonlóságáról, valamint öröklődésük gyakori típusairól beszélünk.

Mindenekelőtt felhívjuk a figyelmet bizonyos mentális betegségek, különösen a bipoláris zavarok anyai öröklődésének előfordulási gyakoriságára vonatkozó adatokra. Az ilyen öröklődés nem magyarázható autoszomális mechanizmusokkal, és a férfiak és nők egyenlő száma a bipoláris zavarban szenvedő betegek között valószínűtlenné teszi, hogy ebben az esetben X-hez kötött öröklődés lehetséges. Erre a legmegfelelőbb magyarázat az örökletes információ mitDNS-en keresztüli továbbításának koncepciója lehet. Szkizofrén betegeknél az anyai öröklődés tendenciája is megfigyelhető. Igaz, ebben a vonatkozásban van egy alternatív magyarázat, amelyet a mi kontextusunkban használunk: feltételezhető, hogy ez a tendencia a különböző nemű betegek párkeresési körülményeinek egyenlőtlenségéből adódik.

A mitokondriális és egyes mentális betegségek közötti kapcsolat közvetett megerősítése egyben klinikai megnyilvánulásaik ciklikusságára való hajlam is. Az olyan betegségek esetében, mint a bipoláris zavar, ez köztudott. A dysenergetikus állapotok klinikai megnyilvánulásainak ultra-, cirkadián és szezonális ritmusára vonatkozó adatok azonban mostanra kezdenek felhalmozódni a mitochondriológiában is. Ez a tulajdonság még az egyik nozológiai mitokondriális citopátiájuk nevét is meghatározta - "ciklikus hányás szindróma".

Végül a két betegségcsoport megfontolt hasonlósága a kísérő szomatikus tünetekben is megjelenik. A mitokondriális betegségek tünetegyüttesében folyamatosan szerepelnek a pszichiáterek által jól ismert pszichoszomatikus tünetek, mint a halláskárosodás, izomfájdalom, fáradtság, migrén, irritábilis bél szindróma. Ahogy A. Gardner és R. Boles írja, „ha a mitokondriális diszfunkció bizonyos pszichiátriai betegségek kialakulásának egyik kockázati tényezője, ezek a komorbid szomatikus tünetek a mitokondriális diszfunkció következményei lehetnek, nem pedig a „kommunikációs szorongás” megnyilvánulása. hipochondriális mintázat” vagy „másodlagos elsajátítás” („másodlagos nyereség”)”. Néha ilyen kifejezéseket használnak a mentális zavarok szomatizálódásának jelenségére.

Végezetül még egy hasonlóságra mutatunk rá: a mágneses rezonancia képalkotással meghatározott fehérállomány-sűrűség növekedését nemcsak a bipoláris affektív zavarok és a késői kezdetű major depresszió, hanem a mitokondriális encephalopathiák ischaemiás elváltozásai esetén is észleljük.

A mitokondriális diszfunkció jelei mentális betegségekben

Skizofrénia

Amint fentebb említettük, a tejsavas acidózis és néhány más biokémiai változás jeleinek említése, amelyek a skizofrénia energia-anyagcseréjének megsértésére utalnak, a huszadik század 30-as éveiben kezdtek megjelenni. De csak az 1990-es évektől kezdődően kezdett különösen érezhetően növekedni a releváns művek száma, és emelkedett a laboratóriumi kutatások módszertani szintje is, amely számos áttekintő publikációban tükröződött.

A publikált munkák alapján D. Ben-Shachar és D. Laifenfeld a skizofrénia mitokondriális rendellenességeinek összes jelét három csoportba sorolta: 1) a mitokondriumok morfológiai rendellenességei; 2) az oxidatív foszforilációs rendszer megsértésének jelei; 3) zavarok a mitokondriális fehérjékért felelős gének expressziójában. Ezt a felosztást más művek példái is alátámaszthatják.

A skizofrén betegek agyszövetének boncolása L. Kung és R. Roberts kimutatta a mitokondriumok számának csökkenését a frontális kéregben, a nucleus caudatusban és a putamenben. Ugyanakkor megállapították, hogy az antipszichotikumokkal kezelt betegeknél kevésbé volt kifejezett, ezért a szerzők lehetségesnek tartották az agy mitokondriális folyamatainak normalizálódásáról beszélni az antipszichotikus terápia hatására. Ez okot ad arra, hogy megemlítsük N.S. cikkét. Kolomeets és N.A. Uranova a preszinaptikus axonterminálisok mitokondriális hiperpláziájáról a substantia nigra területén skizofrénia esetén.

L. Cavelier et al. skizofrén betegek agyának boncolási anyagát vizsgálva a légzési lánc IV komplexének aktivitásának csökkenését mutatták ki a nucleus caudatusban.

Ezek az eredmények lehetővé tették számunkra a mitokondriális diszfunkció elsődleges vagy másodlagos szerepének feltételezését a skizofrénia patogenezisében. A vizsgált boncolási anyag azonban antipszichotikumokkal kezelt betegekhez kapcsolódott, és természetesen a mitokondriális rendellenességek a gyógyszerexpozícióhoz kapcsolódnak. Megjegyzendő, hogy az ilyen feltételezések, amelyek gyakran nem alaptalanok, végigkísérik a mentális és egyéb betegségekben a különböző szervekben és rendszerekben bekövetkező mitokondriális változások felfedezésének teljes történetét. Maguk a neuroleptikumok lehetséges hatását illetően emlékeztetni kell arra, hogy a skizofrén betegek tejsavas acidózisára való hajlamát már 1932-ben fedezték fel, csaknem 20 évvel megjelenésük előtt.

A légzési lánc különböző összetevőinek aktivitásának csökkenését találták a frontális és temporális kéregben, valamint az agy bazális ganglionjaiban és más szöveti elemekben - a vérlemezkékben és a limfocitákban skizofrén betegeknél. Ez lehetővé tette, hogy beszéljünk a mitokondriális elégtelenség poliszisztémás természetéről. S. Whatley et al. , különösen azt mutatta, hogy a frontális kéregben a IV komplex aktivitása csökken, a temporális kéregben - I, III és IV komplexek; a bazális ganglionokban - I és III komplexekben a kisagyban nem találtak elváltozást. Meg kell jegyezni, hogy az intramitokondriális enzim, a citrát-szintáz aktivitása minden vizsgált területen megfelelt a kontrollértékeknek, ami okot adott a kapott eredmények skizofrénia specifikusságáról beszélni.

A vizsgált tanulmányok mellett említhető az 1999-2000 között végzett munka. J. Prince et al. akik a légzési komplexek aktivitását tanulmányozták skizofrén betegek agyának különböző részein. Ezek a szerzők nem találtak változásra utaló jeleket az I-es komplex aktivitásában, de a IV-es komplex aktivitása csökkent a nucleus caudatusban. Ugyanakkor az utóbbi, valamint a II. komplex aktivitása megnövekedett a héjban és a nucleus accumbensben. Ezenkívül a IV komplex aktivitásának növekedése a héjban szignifikánsan korrelált az érzelmi és kognitív diszfunkció súlyosságával, de nem a motoros rendellenességek mértékével.

Megjegyzendő, hogy a legtöbb fent idézett munka szerzői az energia-anyagcsere-zavarok jeleit a neuroleptikumok hatására magyarázták. 2002-ben e tekintetben igen érdekes adatokat publikáltak A. Gardner et al. mitokondriális enzimekről és ATP-termelésről antipszichotikumokkal kezelt és nem kezelt skizofrén betegek izombiopsziás mintáiban. Azt találták, hogy a mitokondriális enzimek aktivitásának és az ATP-termelésnek csökkenése az antipszichotikumokat nem kapott 8 betegből 6-nál, az antipszichotikus terápiában részesülő betegeknél pedig az ATP termelés növekedését tapasztalták. Ezek az adatok bizonyos mértékig megerősítették L. Kung és R. Roberts korábbi következtetéseit.

2002-ben újabb figyelemre méltó munka eredményeit publikálták. 113 skizofrén beteg thrombocytáiban vizsgálta a légúti lánc I komplexének aktivitását, összehasonlítva 37 egészségesével. A betegeket három csoportra osztották: 1. csoport - akut pszichotikus epizóddal, 2. csoport - krónikus aktív formával és 3. csoport - reziduális skizofrénia. Az eredmények azt mutatták, hogy az I. komplex aktivitása szignifikánsan nőtt a kontrollhoz képest az 1. és 2. csoportba tartozó betegekben, és csökkent a 3. csoportba tartozó betegekben. Ezen túlmenően szignifikáns összefüggést találtak a kapott biokémiai paraméterek és a klinikai tünetek súlyossága között. a betegség. Hasonló változásokat kaptunk az I-es komplex flavoprotein alegységeinek vizsgálatakor ugyanabban az RNS-ben és fehérjeanyagban. A tanulmány eredményei tehát nemcsak a többrendszerű mitokondriális elégtelenség nagy valószínűségét erősítették meg skizofrénia esetén, hanem lehetővé tették a szerzők számára, hogy megfelelő laboratóriumi módszereket ajánljanak a betegségek monitorozására.

2 év után 2004-ben D. Ben-Shachar et al. érdekes adatokat közölt a dopaminnak a skizofrénia patogenezisében jelentős szerepet játszó mitokondriumok légzőláncára gyakorolt ​​hatásáról. Azt találták, hogy a dopamin gátolja a komplex I aktivitását és az ATP-termelést. Ugyanakkor a IV és V komplexek aktivitása nem változik. Kiderült, hogy a dopaminnal ellentétben a noradrenalin és a szerotonin nem befolyásolja az ATP-termelést.

Figyelemre méltó, hogy a fenti munkák a mitokondriális légzési lánc I komplexének diszfunkciójára helyezik a hangsúlyt. Ez a fajta változás a mitokondriális aktivitás viszonylag mérsékelt zavarait tükrözheti, amelyek az energiaanyagcsere funkcionális szabályozása szempontjából jelentősebbek, mint a citokróm-oxidáz aktivitás durva (a sejt számára haláloshoz közeli) csökkenése.

Most röviden térjünk át a skizofrénia mitokondriális patológiájának genetikai aspektusára.

1995-1997 között L. Cavelier et al. azt találták, hogy a mitDNS "normális deléciójának" szintje (a leggyakoribb 4977 bázispárból álló deléció, amely az I., IV. és V. alegység komplex génjeit érinti, és számos súlyos mitokondriális betegség hátterében áll, mint például a Kearns-Sayre szindróma stb. ) nem változik a skizofrén betegek agyának boncolási anyagában, nem halmozódik fel az életkorral, és nincs összefüggésben a megváltozott citokróm-oxidáz aktivitással. A skizofrén betegek mitokondriális genomjának szekvenálásával a csoport kutatói a kontrolltól eltérő citokróm b gén polimorfizmus jelenlétét mutatták ki.

Ezekben az években az R. Marchbanks és társai csoport művei is megjelentek. akik a nukleáris és mitokondriális RNS expresszióját is tanulmányozták a frontális kéregben skizofrénia esetén. Azt találták, hogy a kontrollhoz képest felskálázott összes szekvencia mitokondriális génekhez kapcsolódik. Jelentősen megnőtt, különösen a citokróm-oxidáz 2. alegységének mitokondriális génjének expressziója. Négy másik gén a mitokondriális riboszómális RNS-hez kapcsolódott.

Japán kutatók 300 skizofrénia esetet vizsgálva nem találták a 3243AG mutáció jeleit (amely MELAS-szindrómában az I. komplex megsértését okozza). K. Gentry és V. Nimgaonkar munkájában nem találtak megnövekedett mutációs gyakoriságot az I komplex 2. alegységének mitokondriális génjeiben, a citokróm b-ben és a mitokondriális riboszómákban skizofréniában.

R. Marchbanks et al. mutációt talált a mitDNS (az I. komplex 4. alegységének génje) 12027 nukleotidpárjában, amely a skizofréniás férfibetegekben volt jelen, a nőkben pedig nem.

Az I. komplexum három nukleáris génjének jellemzését skizofrén betegek prefrontális és látókéregében vizsgálták R. Karry et al. . Azt találták, hogy egyes alegységek transzkripciója és transzlációja csökkent a prefrontális kéregben, és megnőtt a látókéregben (a szerzők ezeket az adatokat a skizofrénia „hipofrontalitása” fogalmának megfelelően értelmezték). Az antipszichotikumokkal kezelt skizofrén betegek hippocampális szövetében található gének (beleértve a mitokondriális fehérjék génjeit is) vizsgálata során nem találtak változást.

Japán kutatók, K. Iwamoto et al. A prefrontális kéreg mitokondriális fehérjéinek örökletes információiért felelős gének változásait tanulmányozva skizofrénia esetén az antipszichotikumok kezelésével összefüggésben bizonyítékokat szereztek a gyógyszerek sejtenergia-anyagcserére gyakorolt ​​hatása mellett.

A fenti eredmények kiegészíthetők az intravitális vizsgálatok adataival, amelyeket W. Katon és mtsai. : a 31P foszfor izotóp eloszlásának mágneses rezonancia spektroszkópiával történő tanulmányozásakor a skizofrén betegek agyának bazális ganglionjaiban és temporális lebenyében az ATP szintézis szintjének csökkenése derült ki.

Depresszió és bipoláris affektív zavarok

Japán kutatók T. Kato et al. A mágneses rezonancia spektroszkópia az intracelluláris pH és a foszfokreatin szintjének csökkenését mutatta ki az agy elülső lebenyében bipoláris zavarban szenvedő betegeknél, beleértve azokat is, akik nem részesültek kezelésben. Ugyanezek a szerzők a foszfokreatin szintjének csökkenését mutatták ki a halántéklebenyben lítiumterápiára rezisztens betegeknél. Más szerzők az ATP-szint csökkenését tapasztalták major depresszióban szenvedő betegek homloklebenyében és bazális ganglionjaiban. Vegye figyelembe, hogy hasonló tüneteket figyeltek meg néhány mitokondriális betegségben szenvedő betegeknél.

Ami a molekuláris genetikai adatokat illeti, azonnal meg kell jegyezni, hogy számos tanulmány eredményei azt mutatják, hogy nincs bizonyíték a mitDNS-deléciók szerepére a hangulati rendellenességek kialakulásában.

A mitDNS polimorfizmusának számos vizsgálata, a bipoláris zavarban szenvedő betegek haplotípusaiban mutatkozó különbségek tényén túl, és a kontrollcsoportból vizsgálva, feltárt néhány, az előbbire jellemző mutációt, különösen az 5178-as és az 10398-as pozíciókban – mindkettőt. pozíciók a komplex I gének zónájában vannak.

Beszámoltak az I-komplexum génjeinek mutációiról, nemcsak a mitokondriális, hanem a nukleáris génekben is. Tehát a bipoláris zavarban szenvedő betegekből származó limfoblasztoid sejtkultúrákban mutációt találtak az NDUFV2 génben, amely a 18. kromoszómán (18p11) lokalizálódik, és az I. komplex egyik alegységét kódolja. Bipoláris zavarban szenvedő betegek MitDNS szekvenálása jellegzetes mutációt mutatott ki az ND1 alegység gén 3644. pozíciójában, amely szintén az I. komplexhez tartozik. Bipoláris zavarban szenvedő betegek látókérgében az I-komplexum egyes alegységeinél a transzláció (de nem a transzkripció) szintjének növekedését találták. Más tanulmányok mellett két olyan tanulmányt idézünk, amelyekben a légzőlánc génjeit vizsgálták, és molekuláris genetikai rendellenességeiket bipoláris zavarban szenvedő betegek prefrontális kéregében és hippokampuszában találták meg. A. Gardner et al. major depresszióban szenvedő betegeknél számos mitokondriális enzimzavart és az ATP-termelés szintjének csökkenését mutatták ki a mozgásszervi szövetekben, és szignifikáns összefüggést találtak az ATP-termelés csökkenés mértéke és a mentális zavar klinikai megnyilvánulásai között.

Egyéb mentális zavarok

Kevés kutatás folyik más pszichiátriai rendellenességek mitokondriális diszfunkciójáról. Néhányukat az áttekintés előző részeiben említettük. Itt külön megemlítjük P. Filipek et al. , amely 2 autista gyermeket írt le, és a 15. kromoszóma mutációja a 15q11-q13 régióban. Mindkét gyermeknél mérsékelt motoros fejlődési késés, letargia, súlyos hipotenzió, tejsavas acidózis, a III-as komplex aktivitásának csökkenése és mitokondriális hiperproliferáció volt az izomrostokban. Ez a munka arról nevezetes, hogy elsőként írt le mitokondriális rendellenességeket egy olyan betegség tünetegyüttesében, amely etiológiailag a genom egy meghatározott régiójához kapcsolódik.

Genealógiai adatok a mitokondriális rendellenességek lehetséges szerepéről a mentális betegségek patogenezisében

Fentebb már említettük számos mentális betegség olyan jellemzőjét, mint az anyai öröklődés megnövekedett gyakorisága, ami közvetve utalhat a mitokondriális patológia patogenezisében való részvételére. Ez utóbbira azonban több meggyőző bizonyíték is van a szakirodalomban.

2000-ben megjelentek az F. McMahon és munkatársai által szerzett adatok. akik a teljes mitokondriális genomot 9 független próbánban szekvenálták, amelyek mindegyike olyan kiterjedt családból származott, ahol a bipoláris zavar anyától terjedt. Nem volt nyilvánvaló különbség a haplotípusok között a kontrollcsaládokhoz képest. A mitDNS egyes pozícióinál (709, 1888, 10398 és 10463) azonban aránytalanságot találtak a betegek és az egészséges emberek között. Ugyanakkor megjegyezhetjük, hogy a 10398-as pozícióra vonatkozó adatok egybeesnek a japán szerzők már említett adataival, akik szerint az 10398A mitDNS polimorfizmus kockázati tényezője a bipoláris zavarok kialakulásának.

A mitokondriális diszfunkciók mentális zavarok kialakulásában betöltött szerepének legjelentősebb genealógiai bizonyítéka, hogy a klasszikus mitokondriális betegségben szenvedő betegek hozzátartozói (gyakrabban anyai oldalon) mérsékelt mentális zavarokkal küzdenek. Az ilyen rendellenességek között gyakran említik a szorongást és a depressziót. Tehát J. Shoffner et al. azt találták, hogy a "mitokondriális" betegek anyáiban a depresszió súlyossága 3-szor magasabb, mint a kontrollcsoportban.

Figyelemre méltó B. Burnet et al. aki 12 hónapon keresztül végzett anonim felmérést mitokondriális betegségben szenvedő betegek, valamint családtagjaik körében. A kérdések között a betegek szüleinek és közeli hozzátartozóinak egészségi állapotára vonatkoztak (apai és anyai ágon). Így 55 olyan családot (1. csoport) vizsgáltak meg, ahol feltételezhetően anyai és 111 olyan családot (2. csoport) feltételeztek, amelyekben a mitokondriális betegség nem anyai öröklődési módja feltételezhető. Ennek eredményeként az anyai ágon lévő betegek rokonainál több kóros állapot gyakrabban fordult elő, mint az apai oldalon. Közöttük a migrén és az irritábilis bél szindróma mellett a depresszió is szerepelt. Az 1. csoportban a vizsgált családokból származó anyák nagyobb százalékánál figyeltek meg bélműködési zavarokat, migrént és depressziót - 60, 54 és 51%-ban; a 2. csoportban - 16, 26 és 12% -ban (p<0,0001 для всех трех симптомов). У отцов из обеих групп это число составляло примерно 9-16%. Достоверное преобладание указанных признаков имело место и у других родственников по материнской линии. Этот факт является существенным подтверждением гипотезы о возможной связи депрессии с неменделевским наследованием, в частности с дисфункцией митохондрий.

A mitokondriális patológia farmakológiai vonatkozásai mentális betegségekben

A pszichiátriában használt gyógyszerek hatása a mitokondriális működésre

Az áttekintés korábbi részeiben már röviden érintettük a terápiás kérdéseket. Különösen az antipszichotikumok mitokondriális funkciókra gyakorolt ​​lehetséges hatásának kérdése került megvitatásra. Megállapították, hogy a klórpromazin és más fenotiazin-származékok, valamint a triciklusos antidepresszánsok befolyásolhatják az agyszövet energiaanyagcseréjét: csökkenthetik az oxidatív foszforiláció szintjét az agy bizonyos területein, szétválaszthatják az oxidációt és a foszforilációt, csökkenthetik az agyszövet aktivitását. komplex I és ATPáz, csökkenti az ATP felhasználási szintjét. A tények értelmezése azonban ezen a területen nagy körültekintést igényel. Így az oxidáció és a foszforiláció szétválása a neuroleptikumok hatására korántsem volt megfigyelhető az agy minden területén (nem a kéregben, a talamuszban és a caudatus magban van meghatározva). Ezenkívül vannak kísérleti adatok a mitokondriális légzés neuroleptikumok általi stimulálására vonatkozóan. Az áttekintés korábbi részeiben olyan munkákat is bemutatunk, amelyek az antipszichotikumok pozitív hatásáról tanúskodnak a mitokondriális működésre.

A karbamazepin és a valproát arról ismert, hogy elnyomja a mitokondriális funkciót. A karbamazepin növeli a laktát szintjét az agyban, és a valproát képes gátolni az oxidatív foszforiláció folyamatait. Ugyanezt a hatást (bár csak nagy dózisok esetén) tárták fel a szerotonin újrafelvételt gátló szerek kísérleti vizsgálata során.

A bipoláris zavarok kezelésében széles körben használt lítium nyilvánvalóan pozitív hatással lehet a sejtenergia-anyagcsere folyamataira is. Versenyez a nátriumionokkal, részt vesz a kalciumpumpák szabályozásában a mitokondriumokban. A. Gardner és R. Boles áttekintésükben T. Guntert, a mitokondriális kalcium-anyagcsere jól ismert szakemberét idézik, aki úgy véli, hogy a lítium „befolyásolhatja azt a sebességet, amellyel ez a rendszer alkalmazkodik a különböző feltételekhez és az ATP-szükségletekhez. " Ezenkívül a lítiumról azt feltételezik, hogy csökkenti az apoptotikus kaszkád aktiválódását.

A. Gardner és R. Boles a fenti áttekintésben sok közvetett klinikai bizonyítékot idéz a pszichotróp szerek tünetekre gyakorolt ​​pozitív hatásáról, feltehetően a dysenergiás folyamatoktól. Így a klórpromazin és más antipszichotikumok intravénás beadása csökkenti a migrénes fejfájást. A triciklikus antidepresszánsok hatékonysága a migrén, a ciklikus hányás szindróma és az irritábilis bél szindróma kezelésében jól ismert. A karbamazepint és a valproátot neuralgia és más fájdalomszindrómák, köztük a migrén kezelésére használják. A lítium és a szerotonin újrafelvétel gátlók szintén hatékonyak a migrén kezelésében.

A fenti, meglehetősen ellentmondásos információkat elemezve arra a következtetésre juthatunk, hogy a pszichotróp szerek kétségtelenül képesek befolyásolni az agyi energiacsere folyamatait és a mitokondriális aktivitást. Ráadásul ez a hatás nem kifejezetten serkentő vagy gátló, hanem inkább „szabályozó”. Ugyanakkor az agy különböző részeinek neuronjaiban eltérő lehet.

A fentiek arra utalnak, hogy az agy energiahiánya elsősorban a kóros folyamat által különösen érintett területeket érinti.

Az energotróp gyógyszerek hatékonysága mentális zavarokban

A vizsgált probléma szempontjából fontos bizonyítékot szerezni a mitokondriális szindrómák pszichopatológiai összetevőinek csökkenésére vagy eltűnésére.

Ebből a szempontból elsősorban T. Suzuki és munkatársai üzenete érdemel figyelmet. a MELAS-szindróma hátterében álló skizofrénia-szerű rendellenességekkel küzdő betegről. Koenzim Q10 és nikotinsav alkalmazása után a beteg mutizmusa több napra megszűnt. Van egy cikk is, amely beszámol a diklór-acetát (amelyet gyakran használnak a "mitokondriális gyógyászatban" a laktátszint csökkentésére) sikeréről egy 19 éves, MELAS-szindrómás férfinál, a hallás és látás delírium képére gyakorolt ​​hatásával kapcsolatban. hallucinációk.

A szakirodalom egy olyan MELAS-szindrómás beteg történetének leírását is tartalmazza, akinél a 3243 mitDNS pontmutációt észlelték. Ennél a betegnél hallási hallucinációkkal és üldözési téveszmékkel járó pszichózis alakult ki, amely alacsony haloperidol adagokkal egy héten belül sikerült. Később azonban mutizmus és érzelmi tompaság alakult ki nála, ami nem reagált a haloperidollal végzett kezelésre, de egy hónapos idebenon (a Q10 koenzim szintetikus analógja) 160 mg/nap dózisú kezelés után eltűnt. Egy másik MELAS-szindrómás betegnél a Q10 koenzim 70 mg/nap dózisban segített megbirkózni az üldözési mániával és az agresszív viselkedéssel. A Q10 koenzim alkalmazásának sikere a MELAS-szindróma kezelésében is megfogalmazódott a munkában: olyan betegről van szó, aki nemcsak a stroke-szerű epizódokat akadályozta meg, hanem a fejfájást, fülzúgást és pszichotikus epizódokat is megszüntette.

Vannak jelentések az energia-trópusi terápia hatékonyságáról is mentális betegségben szenvedő betegeknél. Így egy 23 éves, kezelésre rezisztens depresszióban szenvedő beteget írtak le, melynek súlyossága szignifikánsan csökkent napi 90 mg-os Q10 koenzim 2 hónapos alkalmazása után. Hasonló esetet ír le a mű. A karnitin energiaanyagcsere kofaktorokkal kombinálva hatékonynak bizonyult az autizmus kezelésében.

Így a modern irodalomban van némi bizonyíték arra, hogy a mitokondriális rendellenességek jelentős szerepet játszanak a mentális zavarok patogenezisében. Megjegyzendő, hogy ebben az áttekintésben nem foglalkoztunk az idősek neurodegeneratív betegségeivel, amelyek többségénél a mitokondriális rendellenességek jelentősége már bizonyított, ezek mérlegelése külön publikációt igényel.

A fenti adatok alapján elmondható, hogy felmerült az igény a pszichiáterek és a mitokondriális betegségekkel foglalkozó szakorvosok erőfeszítéseinek egyesítésére, mind a magasabb idegi aktivitás zavarai dysenergiás alapjainak vizsgálatára, mind a pszichopatológiai megnyilvánulások elemzésére. a sejtenergia-anyagcsere zavaraihoz kapcsolódó betegségek. Ebből a szempontból mind az új diagnosztikai (klinikai és laboratóriumi) megközelítések, mind az új kezelési módszerek kidolgozása figyelmet igényel.

1 Megjegyzendő, hogy a megfelelő leírások között nagy helyet foglalnak el a kimutatott mitDNA 3243AG mutációval rendelkező esetek, amelyek általánosan elismert oka a MELAS szindróma kialakulásának.

Irodalom

1. Knorre DG, Myzina S.D. Biológiai kémia. M: Nauka 2002.
2. Lehninger A. A biokémia alapjai. Szerk. V.A. Engelhardt. M: Mir 1985.
3. Lukyanova L.D. A mitokondriális diszfunkció tipikus kóros folyamat, a hipoxia molekuláris mechanizmusa. In: A hipoxia problémái: molekuláris, élettani és orvosi vonatkozások. Szerk. L.D. Lukyanova, I.B. Ushakov. M - Voronyezs: Eredet 2004; 8-50.
4. Severin E.S., Aleynikova T.L., Osipov E.V. Biokémia. M: Medicine 2000.
5. Sukhorukov V.S. A mitokondriális enzimek veleszületett diszfunkciói és szerepük a szöveti hipoxia és a kapcsolódó kóros állapotok kialakulásában. In: A hipoxia problémái: molekuláris, élettani és orvosi vonatkozások. Szerk. L.D. Lukjanova, I. B. Ushakov. M: Origins 2004; 439-455.
6. Sukhorukov V.S. Az energia-trópusi terápia racionális alapjainak kialakításához. Rational Pharmacoter 2007; 2:40-47.
7. Altschule M.D. Szénhidrát-anyagcsere mentális betegségekben: kapcsolódó változások a foszfát-anyagcserében. In: H.E. Himwich (szerk.). Biokémia, skizofrénia és érzelmi betegségek. Baltimore 1979; 338-360.
8. Altshuler L. L., Curran J. G., Hauser P. et al. T2 hiperintenzitás bipoláris zavarban; mágneses rezonancia képalkotás összehasonlítása és irodalmi metaanalízis. Am J Psychiat 1995; 152:1139-1144.
9. Andersen J.M., Sugerman K.S., Lockhart J.R., Weinberg W.A. Hatékony profilaktikus terápia ciklikus hányás szindrómára gyermekeknél amitri ptilin vagy ciproheptadin alkalmazásával. Gyermekgyógyászat 1997; 100:977-81.
10. Baldassano C.F., Ballas C.A., O'Reardon J.P. A bipoláris depresszió kezelési paradigmájának újragondolása: a hosszú távú kezelés fontossága. CNS Spectr 2004; 9: Suppl 9: 11-18.
11. Barkovich A.J., Good W.V., Koch T.K., Berg B.O. Mitokondriális rendellenességek: klinikai és képalkotó jellemzőik elemzése. AJNR Am J. Neuroradiol 1998; 14:1119-1137.
12. Ben-Shachar D. Mitokondriális diszfunkció skizofréniában: lehetséges kapcsolat a dopaminnal. J. Neurochem 2002; 83, 1241-1251.
13. Ben-Shachar D., Laifenfeld D. Mitokondriumok, szinaptikus plaszticitás és skizofrénia. Int Rev Neurobiol 2004; 59:273-296.
14. Ben-Shachar D., Zuk R., Gazawi H., Ljubuncic P. A dopamin toxicitás mitokondriális komplex I gátlást foglal magában: implikációk a dopaminnal kapcsolatos neuropszichiátriai rendellenességekre. Biochem Pharmacol 2004; 67, 1965-1974.
15. Berio A., Piazzi A. Kearns-Sayre szindróma esete autoimmun pajzsmirigygyulladással és lehetséges Hashimoto encephalopathiával. Panminerva Med 2002; 44:265-269.
16. Boles R.G., Adams K., Ito M., Li B.U. Anyai öröklődés neuromuszkuláris betegséggel járó ciklikus hányás szindrómában. Am J Med Genet A 2003; 120:474-482.
17. Boles R.G., Burnett B.B., Gleditsch K. et al. Magas hajlam a depresszióra és a szorongásra az anyáknál és a feltételezett anyai eredetű mitokondriális rendellenességekben szenvedő gyermekek más anyaági rokonainál. Am J Med Genet Neuropsychiatr Genet 2005; 137:20-24.
18. Brown F.W., Golding J.M., Smith G.R.Jr. Pszichiátriai komorbiditás az alapellátás szomatizációs zavarában. Psychosom Med 1990; 52:445-451.
19. Burnet B.B., Gardner A., ​​Boles R.G. Mitokondriális öröklődés depresszióban, dysmotilitásban és migrénben? J Affect Disord 2005; 88:109-116.
20. Cavelier L., Jazin E.E., Eriksson I. et al. A citokróm-c oxidáz aktivitásának csökkenése és a mitokondriális DNS-deléciók életkorral összefüggő felhalmozódásának hiánya a skizofrén betegek agyában. Genomics 1995; 29:217-224.
21. Chang T.S., Johns D.R., Walker D. et al. A mitokondriális encephalomyopathia átfedési szindrómáinak szemészeti klinikopatológiai vizsgálata. Arch Ophthalmol 1993; 111:1254-1262.
22. Chinnery P.F., Turnbull D.M. Mitokondriális gyógyszer. Q. J. Med. 1997; 90:657-667.
23. Citrome L. Skizofrénia és valproát. Psychopharmacol Bull 2003;7: Suppl 2: 74-88.
24. Corruble E., Guelfi J.D. Fájdalompanaszok depressziós fekvőbetegeknél. Pszichopatológia 2000; 33:307-309.
25. Coulehan J.L., Schulberg H.C., Block M.R., Zettler-Segal M. A depresszió tüneti mintái ambuláns orvosi és pszichiátriai betegeknél. J Nerv Ment Dis 1988; 176:284-288.
26. Crowell M.D., Jones M.P., Harris L.A. et al. Antidepresszánsok irritábilis bél szindróma és zsigeri fájdalom szindrómák kezelésében. Curr Opin Investig Drugs 2004; 5:736-742.
27. Curti C., Mingatto F.E., Polizello A.C. et al. A fluoxetin kölcsönhatásba lép a belső membrán lipid kettős rétegével izolált patkányagyi mitokondriumokban, gátolva az elektrontranszportot és az F1F0-ATPáz aktivitást. Mol Cell Biochem 1999; 199:103-109.
28. Decsi L. A központi idegrendszerre ható gyógyszerek biokémiai hatásai. Klórpromazin. In: E. Jucker (szerk.). haladás a gyógyszerkutatásban. Basel és Stuttgart: Birkhauser Verlag 1965; 139-145.
29. Domino E.F., Hudson R.D., Zografi G. Helyettesített fenotiazinok: farmakológia és kémiai szerkezet. In: A. Burger (szerk.). A központi idegrendszerre ható gyógyszerek. London: Edward Arnold 1968; 327-397.
30. Dror N., Klein E., Karry R. et al. A vérlemezkék mitokondriális komplex I aktivitásának állapotfüggő változásai: a skizofrénia lehetséges perifériás markere. Mol Psychiat 2002; 7:995-1001.
31. Easterday O.D., Featherstone R.M., Gottlieb J.S. et al. A vér glutation, tejsav és piroszőlősav kapcsolata skizofrénia esetén. AMA Arch Neurol Psychiat 1952; 68:48-57.
32. Fabre V., Hamon M. Az antidepresszánsok hatásmechanizmusai: új adatok az Escitalopram-tól. encephale 2003; 29:259-265.
33. Fadic R., Johns D.R. A mitokondriális betegségek klinikai spektruma. Semin Neurol 1996; 16:11-20.
34. Fattal O., Budur K., Vaughan A.J., Franco K. A mitokondriális betegségekben szenvedő felnőtt betegek főbb mentális zavaraira vonatkozó szakirodalom áttekintése. Pszichoszomatika 2006; 47:1-7.
35. Filipek P.A., Juranek J., Smith M. et al. Mitokondriális diszfunkció autista betegeknél 15q fordított duplikáció esetén. Ann Neurol 2003; 53:801-804.
36. Fisher H. A migrénes fejfájás sürgősségi osztályán történő kezelésének új megközelítése intravénás haloperidollal: esetsorozat. J Emerge Med 1995; 13:119-122.
37. Fuxe K., Rivera A., Jacobsen K.X. et al. A térfogatátvitel dinamikája az agyban. Fókuszban a katekolamin és opioid peptid kommunikáció és a fehérje szétkapcsolásának szerepe 2. J Neural Transm 2005; 112:65-76.
38. Gardner A., ​​Wibom R., Nennesmo I. et al. Mitokondriális funkció neuroleptikum-mentes és gyógyszeres skizofréniában. Eur Psychiat 2002; 17: Suppl 1: 183s.
39. Gardner A., ​​Johansson A., Wibom R. et al. A mitokondriális funkció változásai és a személyiségjegyekkel való összefüggések kiválasztott major depressziós betegekben. J Affect Disord 2003; 76:55-68.
40. Gardner A., ​​Pagani M., Wibom R. et al. Az rcbf és a mitokondriális diszfunkció változásai súlyos depressziós rendellenességben: esettanulmány. Acta Psychiat Scand 2003; 107:233-239.
41. Gardner A. Mitokondriális diszfunkció és az agy HMPAO SPECT változásai depresszív rendellenességben – a „szomatizáció” eredetének perspektívái. Karolinska Institutet, Neurotec Institution, Division of Psychiatry, Stockholm, 2004. http://diss.kib.ki.se/2004/91-7349-903-X/thesis.pdf 42. Gardner A., ​​​​Boles R.G. Van-e „mitokondriális pszichiátria” a jövőben? Felülvizsgálat. Jelenlegi Psychiatry Rev 2005; 1:255-271.
42. Gentry K.M., Nimgaonkar V.L. Mitokondriális DNS-változatok skizofréniában: asszociációs vizsgálatok. Psychiat Genet 2000; 10:27-31.
43. Ghribi O., Herman M.M., Spaulding N.K., Savory J. A lítium gátolja az alumínium által kiváltott apoptózist nyúl hippocampusban, megakadályozva a citokróm c transzlokációját, a Bcl-2 csökkenését, a Bax emelkedést és a kaszpáz3 aktivációt. J. Neurochem 2002; 82:137-145.
44. Goldstein J.M., Faraone S.V., Chen W.J. et al. Nemek közötti különbségek a skizofrénia családi átvitelében. Br J Psychiat 1990; 156:819-826.
45. Graf W.D., Marin-Garcia J., Gao H.G. et al. A mitokondriális DNS G8363A transzfer RNS (Lys) mutációjához kapcsolódó autizmus. J Child Neurol 2000; 15:357-361.
46. Hardeland R., Coto-Montes A., Poeggeler B. Cirkadián ritmusok, oxidatív stressz és antioxidatív védekezési mechanizmusok. Chronobiol Int 2003; 20:921-962.
47. Holt I.J., Harding A.E., Morgan-Hughes J.A. Az izom mitokondriális DNS deléciói mitokondriális myopathiában szenvedő betegeknél. Nature 1988; 331:717-719.
48. Inagaki T., Ishino H., Seno H. et al. Pszichiátriai tünetek a mitokondriális DNS pontmutációjához kapcsolódó diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. Biol Psychiat 1997; 42:1067-1069.
49. Iwamoto K., Bundo M., Kato T. Mitokondriális eredetű gének megváltozott expressziója bipoláris zavarban vagy skizofréniában szenvedő betegek posztmortem agyában, amint azt nagyléptékű DNS microarray analízis kimutatta. Hum Mol Genet 2005; 14:241-253.
50. Karry R., Klein E., Ben Shachar D. A mitokondriális komplex I. alegységeinek expressziója megváltozott skizofréniában: posztmortem vizsgálat. Biol Psychiat 2004; 55:676-684.
51. Kato T., Takahashi S., Shioiri T., Inubushi T. In vivo 31P és 7Li mágneses rezonancia spektroszkópiával kimutatott változások az agy foszfor metabolizmusában bipoláris rendellenességben. J Affect Disord 1993; 27:53-60.
52. Kato T., Takahashi S., Shioiri T. et al. Az agy foszfokreatinszintjének csökkentése foszfor-31 mágneses rezonancia spektroszkópiával kimutatott bipoláris II rendellenességben. J Affect Disord 1994; 31:125-133.
53. Kato T., Takahashi Y. Leukociták mitokondriális DNS törlése bipoláris zavarban. J Affect Disord 1996; 37:67-73.
54. Kato T., Stine O.C., McMahon F.J., Crowe R.R. A mitokondriális DNS-deléció megnövekedett szintje a bipoláris zavarban szenvedő betegek agyában. Biol Psychiat 1997a; 42, 871-875.
55. Kato T., Winokur G., McMahon F.J. et al. A leukocita mitokondriális DNS deléció kvantitatív elemzése affektív rendellenességekben. Biol Psychiat 1997; 42:311-316.
56. Kato T., Kato N. Mitokondriális diszfunkció bipoláris zavarban. Bipoláris zavar 2000; 2: 180-190.
57. Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Bipoláris zavar asszociációja az 5178 polimorfizmussal a mitokondriális DNS-ben. Am J Med Genet 2000; 96:182-186.
58. Kato T. A másik, elfeledett genom: mitokondriális DNS és mentális zavarok. Mol Psychiat 2001; 6:625-633.
59. Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Mitokondriális DNS polimorfizmusok bipoláris zavarban. J Affect Disord 2001; 52:151-164.
60. Katon W., Kleinman A., Rosen G. Depresszió és szomatizáció: áttekintés. Am J. Med. 1982; 72:127-135.
61. Kegeles L.S., Humaran T.J., Mann J.J. Az agy in vivo neurokémiája skizofréniában, amint azt a mágneses rezonancia spektroszkópia kimutatta. Biol Psychiat 1998; 44:382-398.
62. Katy S.S. A skizofrénia biokémiai elméletei. Int J Psychiat 1965; 51:409-446.
63. Kiejna A., DiMauro S., Adamowski T. et al. Pszichiátriai tünetek a MELAS klinikai jellemzőivel rendelkező betegeknél. Med Sci Monit 2002; 8: CS66-CS72.
64. Kirk R., Furlong R. A., Amos W. et al. A mitokondriális genetikai elemzések azt sugallják, hogy a bipoláris affektív rendellenességben az anyai leszármazottakkal szembeni szelekciót végeznek. Am J Hum Genet 1999; 65:508-518.
65. Koller H., Kornischka J., Neuen-Jacob E. et al. Perzisztens szerves személyiségváltozás, mint a MELAS-szindróma ritka pszichiátriai megnyilvánulása. J Neurol 2003; 250:1501-1502.
66. Kolomeets N.S., Uranova N.A. Szinaptikus kontaktusok skizofréniában: dopaminerg neuronok immuncitokémiai azonosításával végzett vizsgálatok. Neurosci Behav Physiol 1999; 29:217-221.
67. Konradi C., Eaton M., MacDonald M.L. et al. Molekuláris bizonyítékok a mitokondriális diszfunkcióra bipoláris zavarban. Arch Gen Psychiat 2004; 61:300-308.
68. Kung L., Roberts R.C. Mitokondriális patológia az emberi skizofrén striatumban: posztmortem ultrastrukturális vizsgálat. Synapse 1999; 31:67-75.
69. Lenaerts M.E. Cluster fejfájás és klaszterváltozatok. Curr Treat Options Neurol 2003; 5:455-466.
70. Lestienne P., Ponsot G. Kearns-Sayre szindróma izom-mitokondriális DNS delécióval. Lancet 1988; 1:885.
71. Lindholm E., Cavelier L., Howell W.M. et al. Mitokondriális szekvencia variánsok skizofrén betegekben. Eur J Hum Genet 1997; 5:406-412.
72. Lloyd D., Rossi E.L. A biológiai ritmusok mint szerveződés és információ. Biol Rev Camb Philos Soc 1993; 68:563-577.
73. Luft R. A mitokondriális gyógyászat fejlődése. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 8731-8738.
74. Luhrs W., Bacigalupo G., Kadenbach B., Heise E. Der einfluss von chlorpromazin auf die oxidative phosphoryliering von tumormitochondrien. Experientia 1959; 15:376-377.
75. Marchbanks R.M., Mulcrone J., Whatley S.A. Az oxidatív anyagcsere szempontjai skizofréniában. Br J Psychiat 1995; 167:293-298.
76. Marchbanks R.M., Ryan M., Day I.N. et al. A skizofréniával és az oxidatív stresszel kapcsolatos mitokondriális DNS-szekvencia variáns. Schizophr Res 2003; 65:33-38.
77. Matsumoto J., Ogawa H., Maeyama R. et al. Sikeres kezelés a kóma közvetlen hemoperfúziójával, amely valószínűleg a mitokondriális diszfunkció eredménye akut valproát-mérgezésben. Epilepszia 1997; 38:950-953.
78. Maurer I., Zierz S., Moller H. Bizonyítékok a mitokondriális oxidatív foszforiláció hibájára skizofrén betegek agyában. Schizophr Res 2001; 48:125-136.
79. McMahon F.J., Chen Y.S., Patel S. et al. A mitokondriális DNS-szekvencia sokfélesége bipoláris affektív rendellenességben. Am J Psychiat 2000; 157:1058-1064.
80. Miyaoka H., Suzuki Y., Taniyama M. et al. Mentális rendellenességek cukorbetegeknél, akiknél mitokondriális transzfer RNS(Leu) (UUR) mutáció a 3243. pozícióban van. Biol Psychiat 1997; 42:524-526.
81. Moldin S.O., Scheftner W.A., Rice J.P. et al. A súlyos depressziós rendellenesség és a testi betegség kapcsolata. Psychol Med 1993; 23:755-761.
82. Molnar G., Fava G.A., Zielezny M. et al. Szubklinikai változások mérése lítium profilaxis során: longitudinális vizsgálat. Pszichopatológia 1987; 20:155-161.
83. Moore C.M., Christensen J.D., Lafer B. et al. Alacsonyabb nukleozid-trifoszfát szint a depressziós alanyok bazális ganglionjaiban: foszfor-31 mágneses rezonancia spektroszkópiai vizsgálat. Am J Psychiat 1997; 154:116-118.
84. Mulcrone J., Whatley S., Ferrier I., Marchbanks R.M. A megváltozott génexpresszió vizsgálata a frontális kéregben skizofrén betegekből differenciális szűréssel. Schizophr Res 1995; 14:203-213.
85. Munakata K., Tanaka M., Mori K. et al. Bipoláris zavarral összefüggő mitokondriális DNS 3644T>C mutáció. Genomics 2004; 84:1041-1050.
86. Murashita J., Kato T., Shioiri T. et al. Megváltozott agyi energia-anyagcsere lítium-rezisztens bipoláris rendellenességben, fotostimulált 31P-MR spektroszkópiával kimutatva. Psychol Med 2000; 30:107-115.
87. Newman-Toker D.E., Horton J.C., Lessell S. Ismétlődő látásvesztés Leber örökletes optikai neuropátiában. Arch Ophthalmol 2003; 121:288-291.
88. Norby S., Lestienne P., Nelson I. et al. A fiatalkori Kearns-Sayre-szindrómát kezdetben tévesen pszichoszomatikus rendellenességként diagnosztizálták. J Med Genet 1994; 31:45-50.
89. Odawara M., Arinami T., Tachi Y. et al. A 3243-as nukleotid pozícióban lévő mitokondriális DNS-mutáció és a skizofrénia közötti kapcsolat hiánya japánban. Hum Genet 1998; 102:708-709.
90. Odawara M. Mitokondriális gén rendellenességek, mint pszichiátriai betegségek okai. Nucleic Acids Res 2002; Supple 2: 253-254.
91. Oexle K., Zwirner A. Fejlett telomer rövidülés légzési lánc rendellenességekben. Hum Mol Genet 1997; 6:905-908.
92. Onishi H., Kawanishi C., Iwasawa T. et al. Depressziós rendellenesség a mitokondriális transzfer RNALeu (UUR) mutációja miatt. Biol Psychiat 1997; 41:1137-1139.
93. Orsulak P.J., Waller D. Antidepresszáns gyógyszerek: további klinikai felhasználások. J Fam Pract 1989; 28:209-216.
94. Prayson R.A., Wang N. Mitokondriális myopathia, encephalopathia, tejsavas acidózis és stroke-szerű epizódok (MELAS) szindróma: boncolási jelentés. Arch Pathol Lab Med 1998; 122:978-981.
95. Prince J.A., Blennow K., Gottfries C.G. et al. A mitokondriális funkció eltérően módosul a krónikus skizofrén betegek bazális ganglionjaiban. Neuropsychopharmacology 1999; 21:372-379.
96. Prince J.A., Harro J., Blennow K. et al. A putamen mitokondriális energiaanyagcseréje erősen korrelál a skizofrén betegek érzelmi és intellektuális károsodásával. Neuropszichofarmakológia 2000; 22:284-292.
97. Rajala U., Keinanen-Kiukaanniemi S., Uusimaki A., Kivela S.L. Mozgásszervi fájdalmak és depresszió egy középkorú finn populációban. Fájdalom 1995; 61:451-457.
98. Rango M., Bozzali M., Prelle A. et al. Agyaktiváció normál alanyokban és mitokondriális betegségben szenvedő betegeknél klinikai központi idegrendszeri érintettség nélkül: foszfor mágneses rezonancia spektroszkópiai vizsgálat. J Cereb Blood Flow Metab 2001; 21:85-91.
99. Rathman S.C., Blanchard R.K., Badinga L. et al. A karbamazepin étrendi alkalmazása csökkenti a máj piruvát-karboxiláz aktivitását és a biotinilációt azáltal, hogy csökkenti a fehérje- és mRNS-expressziót patkányokban. J Nutr 2003; 133:2119-2124.
100. Ritsner M. A szomatizáció tulajdonítása skizofrén betegeknél: naturalista követéses vizsgálat. J Clin Psychiat 2003; 64, 1370-1378.
101. Rumbach L., Mutet C., Cremel G. et al. A nátrium-valproát hatása a mitokondriális membránokra: elektronparamágneses rezonancia és transzmembrán fehérje mozgási vizsgálatok. Mol Pharmacol 1986; 30:270-273.
102. Saijo T., Naito E., Ito M. et al. A nátrium-diklór-acetát terápiás hatásai a vizuális és hallási hallucinációkra MELAS-ban szenvedő betegeknél. Neuropediatrics 1991; 22:166-167.
103. Scheffler L.E. A mitokondriális kutatás évszázada: eredmények és perspektívák. Mitochondrion 2001; 1:1:3-31.
104. Seeman P. Tardív diszkinézia, dopaminreceptorok és a sejtmembránok neuroleptikus károsodása. J. Clin. Psychopharmacol (1988); 8:4 Melléklet: 3S-9S.
105. Shanske A.L., Shanske S., Silvestri G. et al. MELAS pontmutáció szokatlan klinikai megjelenéssel. Neuromuscul Disord 1993; 3:191-193.
106. Shapira A.H.V. Mitokondriális rendellenességek. Biochim Biophys Acta 1999; 1410:2:99-102.
107. Shimizu A., Kurachi M., Yamaguchi N. et al. A skizofrénia morbiditási kockázata a skizofrén betegek szüleinél és testvéreinél. Jpn J Psychiat Neurol 1987; 41:65-70.
108. Shinkai T., Nakashima M., Ohmori O. et al. A Q10 koenzim javítja a pszichiátriai tüneteket felnőttkori mitokondriális myopathiában, encephalopathiában, tejsavas acidózisban és stroke-szerű epizódokban: esetismertetés. Aust N Z J Psychiat 2000; 34:1034-1035.
109. Shoffner J.M., Bialer M.G., Pavlakis S.G. et al. A mitokondriális tRNALeu(UUR) gén egyetlen nukleotidpár deléciójával összefüggő mitokondriális encephalomyopathia. Neurology 1995; 45:286-292.
110. Shoffner J.M., Wallace D.C. Oxidatív foszforilációs betegségek. In: C.R. Scriver, A.L. Beaudet, W.S. Sly, D. Valle (szerk.). Az öröklött betegségek metabolikus és molekuláris alapjai. 7. kiadás, McGraw-Hill, New York, 1995; 1535-1629.
111. Sillanpaa M. Karbamazepin, farmakológiai és klinikai felhasználás. Acta Neurol Scand 1981; 64: Suppl 88: 11-13.
112. Souza M.E., Polizello A.C., Uyemura S.A. et al. A fluoxetin hatása a patkánymáj mitokondriumaira. Biochem Pharmacol 1994; 48:535-541.
113. Spellberg B., Carroll RM., Robinson E., Brass E. mtDNS betegség az alapellátásban. Arch Intern Med 2001; 161:2497-2500.
114. Spina E., Perugi G. Antiepileptikumok: az epilepsziától eltérő javallatok. Epilepsziás zavar 2004; 6:57-75.
115. Spinazzola A., Carrara F., Mora M., Zeviani M. Mitokondriális myopathia és ophthalmoplegia sporadikus betegben az 5698G>A mitokondriális DNS mutációval. Neuromuscul Disord 2004; 14:815-817.
116. Starkov A.A., Simonyan R.A., Dedukhova V.I. et al. A mitokondriumok energiakapcsolásának szabályozása egyes szteroid- és pajzsmirigyhormonok által. Biochim Biophys Acta 1997; 1318: 173-183.
117. Stine O.C., Luu S.U., Zito M. Az affektív rendellenesség és a részlegesen törölt mitokondriális DNS közötti lehetséges kapcsolat. Biol Psychiat 1993; 33:141-142.
118. Stone K.J., Viera A.J., Parman C.L. Off-label alkalmazások SSRI-k számára. Am Fam Physician 2003; 68:498-504.
119. Sugimoto T., Nishida N., Yasuhara A. et al. Valproinsavhoz kapcsolódó Reye-szerű szindróma. Brain Dev 1983; 5:334-347.
120. Suzuki T., Koizumi J., Shiraishi H. et al. Mitokondriális encephalomyopathia (MELAS) mentális zavarral. CT, MRI és SPECT leletek. Neuroradiology 1990; 32:1:74-76.
121. Suzuki Y., Taniyama M., Muramatsu T. et al. 3243 mitokondriális tRNS(Leu(UUR)) mutációval kapcsolatos diabetes mellitus: klinikai jellemzők és koenzim Q10 kezelés. Mol Aspects Med 1997; Suppl 18: S181-188.
122. Swerdlow R.H., Binder D., Parker W.D. a skizofrénia kockázati tényezői. N Engl J Med 1999; 341:371-372.
123. Thomeer E.C., Verhoeven W.M., van de Vlasakker C.J., Klompenhouwer J.L. Pszichiátriai tünetek a MELAS-ban; esetjelentés. J Neurol Neurosurg Psychiat 1998; 64:692-693.
124. Volz H.P., Rzanny R., Riehemann S. et al. 31P mágneses rezonancia spektroszkópia major depressziós betegek homloklebenyében. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 1998; 248:289-295.
125. Wallace D.C., Singh G., Lott M.T. et al. A Leber-féle örökletes optikai neuropátiával kapcsolatos mitokondriális DNS-mutáció. Tudomány 1988; 242, 1427-1430.
126. Wang Q., Ito M., Adams K. et al. A mitokondriális DNS-ellenőrző régió szekvencia változása migrénes fejfájás és ciklikus hányás szindróma esetén. Am J Med Genet 2004; 131A:50-58.
127. Washizuka S., Kakiuchi C., Mori K. et al. A 18p11-nél lévő NDUFV2 mitokondriális komplex I. alegység gén asszociációja bipoláris zavarral. Am J Med Genet 2003; 120B: 72-78.
128. Whatley S.A., Curti D., Marchbanks R.M. Mitokondriális érintettség skizofréniában és más funkcionális pszichózisban. Neurochem Res 1996; 21:995-1004.
129. Whatley S.A., Curti D., Das Gupta F. et al. Szuperoxid, neuroleptikumok, valamint az ubikinon és citokróm b5 reduktázok normál és skizofrén betegek agyában és limfocitáiban. Mol Psychiat 1998; 3:227-237.
130. Wolyniec P.S., Pulver A.E., McGrath J.A., Tam D. A skizofrénia neme és családi kockázata. J Psychiat Res 1992; 26:17-27.
131. Yovell Y., Sakeim H.A., Epstein D.G. et al. Halláskárosodás és aszimmetria súlyos depresszióban. J Neuropsychiat 1995; 7:82-89.
132. Zeviani M., Moraes C.T., DiMauro S. et al. A mitokondriális DNS deléciói Kearns-Seyre szindrómában. Neurology 1988; 38:1339-1346.