Tanınmış otosomal resessiv forma mtDNA çoxlu silmə sindromu- sözdə mitoxondrial neyroqastrointestinal ensefalomiyopatiya (MNGIE). Xəstəlik daha gənc yaşda özünü göstərir və mədə-bağırsaq traktının ağır disfunksiyası (təkrar qusma, ishal, çəki itkisi ilə müşayiət olunan bağırsaq nseudo-obstruksiya sindromu) ilə birlikdə mitoxondrial xəstəliklər üçün xarakterik olan nevroloji simptomların eyni dəsti ilə özünü göstərir.

Xəstədə MNGIE 22ql3.32-qter xromosomunda müvafiq genin mutasiyaları nəticəsində timidinfosforilaza fermentinin aktivliyinin nəzərəçarpacaq dərəcədə azalması aşkar edilmişdir. Beləliklə, xəstəlik mtDNT molekulunun təkrarlanmasının və / və ya saxlanmasının pozulmasına səbəb olan timidin mübadiləsinin genetik olaraq müəyyən edilmiş patologiyasına əsaslanır.

MtDNA tükənməsi sindromu xəstələrdə mtDNT-də keyfiyyət deyil, kəmiyyət qüsuru olan bir vəziyyətdir - yəni. mtDNA molekullarının nüsxələrinin sayının kəskin azalması (Şəkil 68 B). MtDNT-nin tükənməsinin yalnız ciddi şəkildə müəyyən edilmiş toxumalarda (məsələn, yalnız əzələlərdə, yalnız qaraciyərdə, əzələlərdə və böyrəklərdə və s.) müşahidə edilməsi xarakterikdir.

Klinik şəkil spesifik toxumaların cəlb edilməsindən asılıdır və adətən müxtəlif kombinasiyalara miopatiya (anadangəlmə daxil olmaqla), konvulsiv sindrom, qaraciyər və böyrək çatışmazlığı, kardiomiopatiya daxildir. Laktik asidoz, "cırıq qırmızı liflər" fenomeni ilə xarakterizə olunur, mtDNA ilə kodlanmış subunitləri (I, III-V) ehtiva edən tənəffüs zənciri komplekslərinin birləşmiş çatışmazlığı var.

Xəstəlik anadangəlmədir və ya həyatın 1-2-ci ilində təzahür edir və adətən ölümlə nəticələnir. Təsvir edilən mtDNA tükənmə sindromu hallarının əksəriyyətində autosomal resessiv miras rejimi qeydə alınır. Genetik qüsur müəyyən edilməmişdir. Xəstəliyin mtDNT replikasiyasını idarə edən nüvə genin zədələnməsi nəticəsində yarandığı güman edilir. Bu sindromun nisbətən xoşxassəli ikincili forması da məlumdur ki, bu zaman hüceyrələrdə mtDNT-nin tükənməsi anti-HİV dərmanı zidovudinin istifadəsi nəticəsində baş verir.

Mitoxondrial DNT patologiyasının növləri. Cırıq qırmızı liflər MERRF ilə miyoklonus epilepsiyasının inkişafına cavabdeh olan sayt təqdim olunur

Xüsusiyyətlərinə görə genetika mitoxondrial ensefalomiopatiyalar Bu xəstəliklərin DYK-diaqnostikası mendel xəstəliklərinə tətbiq olunan ənənəvi yanaşmalardan bir sıra əsaslı fərqlərə malikdir. Dünyanın aparıcı elmi mərkəzlərində mitoxondrial patologiyası olan xəstələrin müayinəsində uzun illər təcrübəsinin ümumiləşdirilməsi diaqnostik axtarışın ən böyük səmərəliliyini təmin edən aydın və ardıcıl diaqnostik alqoritm hazırlamağa imkan verdi [Krasnopolskaya KD, Zakharova ELO., 1998 ; Shoffner J., Wallace D. 1992; DiMauro S., 1993; Chinnery P. et al., 1999 (a)]. Bu alqoritm bir neçə əsas mərhələni əhatə edir.

Birinci mərhələdə, ətraflı klinik və genealoji və laboratoriya-instrumental analiz, məqsədi tədqiq olunan xəstəliyin mitoxondrial təbiəti haqqında savadlı bir təxminin lehinə sübut toplamaqdır. Mitoxondrial xəstəliyin ən bariz sübutu aşağıdakılarla sübut edilə bilər:

a) ana tərəfindən miras növü (qardaşlarda - xəstə ananın uşaqlarında bütün polimorfik və hətta subklinik təzahürləri nəzərə alaraq);
b) sindromun özünəməxsus təbiəti (embrion mənşəyi və funksiyaları fərqli olan orqanların cəlb edilməsi ilə multisistem və çoxorqan patologiyasının olması);
c) mütərəqqi kurs, metabolik böhranların olması (sonuncu erkən uşaqlıq dövrünün mitoxondrial sindromları üçün xüsusilə vacibdir);
d) qanda və serebrospinal mayedə laktat səviyyəsinin artması (yemək və fiziki fəaliyyət fonunda da daxil olmaqla);
e) amin turşusu və üzvi asiduriya.

Çox orqan patologiyasını axtarın aşkar və ya gizli kardiomiopatiya, böyrək tubulopatiyası, hepatosellüler disfunksiya, şəkərli diabet, böyümə hormonu çatışmazlığı, bağırsaq villozunun atrofiyası, qan yaxmasında və sümük iliyinin punktatında dəyişikliklər, miopatiya, periferik, periferik, miopatiya, periferik və ya gizli kardiomiopatiyaları müəyyən etmək üçün lazımi paraklinik üsullardan istifadə etməklə məqsədyönlü şəkildə aparılmalıdır. koxlear və vizual neyropatiya, torlu qişanın patologiyası, daşlaşma və beyin maddəsində fokus dəyişiklikləri.

yazı 28/02/2019 tarixində yeniləndi

Giriş(insan mitoxondrilərinin xüsusiyyətləri)... Mitoxondrilərin işləməsinin bir xüsusiyyəti, öz mitoxondrial genomunun - məhsulları mitoxondrilərin tənəffüs zəncirində enerji istehsalı prosesində iştirak edən 37 geni ehtiva edən dairəvi mitoxondrial DNT-nin (mtDNT) olmasıdır. mtDNT mitoxondriyanın daxili membranında yerləşir və cəmi 86 alt bölmədən ibarət beş birləşmiş ferment kompleksindən ibarətdir. Onlar əsasən nüvə genləri (nDNT) ilə kodlanır, lakin birinci ferment kompleksinin yeddi alt bölməsi (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6), üçüncüdən biri (sitoxrom b), dördüncüdən üçü (COI) , COII, COIII) və iki-beş (ATPase 6 və 8) struktur mtDNA genləri ilə kodlanır. Beləliklə, həm nüvə (nDNT), həm də mitoxondrial genlər (mtDNA) tərəfindən kodlaşdırılan enzimatik komplekslər (yəni zülallar) mitoxondriyanın müxtəlif biokimyəvi funksiyalarının təmin edilməsində iştirak edir.

Qeyd! Enerji mübadiləsi ilə bağlı olan və mitoxondriyada baş verən əsas biokimyəvi proseslər bunlardır: trikarbon turşusu dövrü (Krebs dövrü), yağ turşularının beta-oksidləşməsi, karnitin dövrü, tənəffüs zəncirində elektronların daşınması və oksidləşdirici fosforlaşma. Bu proseslərdən hər hansı biri pozula bilər və mitoxondrial uğursuzluğa səbəb ola bilər.

Mitoxondrial xəstəliyin səbəbi (bundan sonra MB). Mitoxondrial genomun əsas xassələri genlərin sitoplazmik irsiyyəti, rekombinasiyaların olmaması (yəni, ayrı-ayrı seqmentlərin, bölgələrin, DNT ikiqat spirallarının mübadiləsi yolu ilə genetik materialın yenidən təşkili) və yüksək mutasiya dərəcəsidir. Mitoxondrial genom, açıq bir qeyri-sabitlik və yüksək nukleotid əvəzetmə sürəti ilə xarakterizə olunur, nüvə genlərinin mutasiya sürətindən orta hesabla 10-17 dəfə yüksəkdir və bir insanın həyatı boyu somatik mutasiyalar tez-tez baş verir. Mitoxondrial disfunksiyaların yaranmasının və inkişafının bilavasitə səbəbi oksidləşdirici fosforlaşma sistemindəki qüsurlarda, qüsurlu təmir mexanizmlərində, histonların olmamasında və sərbəst oksigen radikallarının - aerob tənəffüsün əlavə məhsullarının olmasıdır.

Mitoxondrial genomun mutasiyaları üçün fenomen [ !!! ] heteroplazma, burada (mitoxondrial irsiyyətin spesifikliyinə görə) hüceyrə bölünməsi nəticəsində mutant mtDNT-nin qız hüceyrələr arasında paylanması (geniş diapazonda - 1-dən 99% -ə qədər) təsadüfi və qeyri-bərabər şəkildə baş verir. nəticəsində normal və/və ya mutant alleli daşıyan mtDNT nüsxələri. Bu vəziyyətdə, bədənin müxtəlif toxumaları və ya eyni toxumanın bitişik sahələri heteroplazma dərəcəsində fərqlənə bilər, yəni. həm mutant, həm də normal mtDNT-yə malik orqanizm hüceyrələrində mitoxondrilərin mövcudluq dərəcəsinə və nisbətinə görə (sonrakı nəsillərdə hüceyrələrin bir hissəsində yalnız normal mtDNT, digər hissədə yalnız mutant, üçüncü hissədə isə hər iki növə malik ola bilər) mtDNT). Mutant mtDNT ilə mitoxondrilərin məzmunu tədricən artır. Bu "gecikmə dövrü" (ingiliscə "lag" - gecikmə) səbəbindən gələcək xəstələr tez-tez yetkinlik yaşına çatırlar (və demək olar ki, həmişə mtDNT-də eyni mutasiyaları daşıyan nəsillər dünyaya gətirirlər). MtDNT-nin mutant nüsxələrinin sayı hüceyrədə müəyyən konsentrasiya həddinə çatdıqda, hüceyrələrdə enerji mübadiləsi əhəmiyyətli dərəcədə pozulur və xəstəlik şəklində özünü göstərir (qeyd: irsi MB-lərin bir xüsusiyyəti çox vaxt hər hansı bir konsentrasiyanın tam olmamasıdır. xəstənin həyatının başlanğıcında patoloji əlamətlər).

Qeyd! Heteroplazma bir hüceyrədə, toxumada, orqanda mutant və normal mtDNT-nin eyni vaxtda mövcudluğu ilə xarakterizə olunur ki, bu da MB təzahürünün şiddətini, xarakterini və yaşını təyin edir. Dəyişmiş mtDNT-nin miqdarı da müxtəlif amillərin təsiri altında yaşla arta və tədricən xəstəliyin klinik təzahürlərinə səbəb ola biləcək səviyyəyə çata bilər.

İkiqat mitoxondrial genomun yuxarıda qeyd olunan xüsusiyyətlərinə uyğun olaraq, MB irsiyyət növü fərqli ola bilər. Bədəndəki mtDNT demək olar ki, yalnız ana mənşəli olduğundan, mitoxondrial mutasiya damazlıqda nəsillərə ötürüldükdə, irsiyyətin ana növü baş verir - xəstə ananın bütün uşaqları xəstədir. Mitoxondrial protein sintezini kodlayan nüvə genində (nDNT) mutasiya baş verərsə, xəstəlik klassik Mendel qanunlarına uyğun olaraq ötürülür. Bəzən mtDNT mutasiyası (adətən silinmə) ontogenezin ilkin mərhələsində de novo baş verir, sonra isə xəstəlik sporadik hal kimi özünü göstərir.

Qeyd! Hal-hazırda mtDNT-nin 100-dən çox nöqtə mutasiyaları və bir neçə yüz struktur yenidən qurulması məlumdur, bunlar xarakterik sinir-əzələ və digər mitoxondrial sindromlarla əlaqələndirilir - həyatın neonatal dövründə ölümcül olandan gec başlayan xəstəliklərə qədər.

Tərif... MB-lər mitoxondriyanın genetik və struktur-biokimyəvi qüsurları nəticəsində yaranan və toxuma tənəffüsünün pozulması ilə müşayiət olunan və nəticədə enerji mübadiləsində sistemli bir qüsurla müşayiət olunan xəstəliklər kimi xarakterizə edilə bilər, bunun nəticəsində enerjidən ən çox asılı olan toxumalar və hədəf orqanlar. müxtəlif birləşmələrdə təsirlənir: beyin, skelet əzələləri və miokard (mitoxondrial ensefalomiyopatiyalar), mədəaltı vəzi, görmə orqanı, böyrəklər, qaraciyər. Klinik olaraq bu orqanlarda pozğunluqlar hər yaşda baş verə bilər. Eyni zamanda, simptomların heterojenliyi bu xəstəliklərin klinik diaqnozunu çətinləşdirir. MB-nin xaric edilməsi zərurəti adi patoloji prosesə uyğun gəlməyən multisistem təzahürləri olduqda yaranır. Tənəffüs zəncirinin disfunksiyası tezliyi 5-10 mində 1-dən 100 min yeni doğulmuş körpədə 4-5 arasında qiymətləndirilir.

Semiotika... MB-də sinir-əzələ patologiyası adətən demans, qıcolmalar, ataksiya, optik neyropatiya, retinopatiya, sensorinöral karlıq, periferik neyropatiya, miyopatiya ilə təmsil olunur. Bununla belə, MB olan xəstələrin təxminən 1/3-də normal intellekt var və onlarda sinir-əzələ təzahürləri yoxdur. MB, xüsusilə, Kearns-Sayre ensefalokardiyomiyopatiya (retinit piqmentozu, xarici oftalmoplegiya, tam ürək bloku) daxildir; MERRF sindromu (miyoklonus-epilepsiya, "yırtılmış" qırmızı liflər); (mitoxondrial ensefalo-miopatiya, laktik asidoz, vuruşa bənzər epizodlar); Pearson sindromu (ensefalomiopatiya, ataksiya, demans, mütərəqqi xarici oftalmoplegiya); NAPR sindromu (neyropatiya, ataksiya, retinit piqmentoza); və oftalmopatik miopatiyanın bəzi formaları. Bütün bu formalar bu və ya digər dərəcədə ifadə olunan miyopatik sindromla birləşir.

Qeyd! MB-nin iki əsas klinik əlaməti zamanla patoloji prosesdə iştirak edən orqan və toxumaların sayının artması, həmçinin mərkəzi sinir sisteminin demək olar ki, qaçılmaz zədələnməsidir. Klinik təzahürlərin polimorfizmi, o cümlədən ilk baxışdan fizioloji və morfoloji cəhətdən bir-biri ilə əlaqəsi olmayan orqanların zədələnməsi, müxtəlif təzahür dövrləri və yaşla birlikdə xəstəlik əlamətlərinin davamlı inkişafı ilə birlikdə [genetik] mtDNT mutasiyasından şübhələnməyə imkan verir.

Qeyd! Klinik praktikada MB-nin klinik mənzərəsini daha çox rast gəlinən somatik, autoimmun, endokrin və digər patoloji vəziyyətlərdən fərqləndirmək bacarığı böyük əhəmiyyət kəsb edir, əksəriyyəti müalicə olunur. Xəstədə mitoxondrial patologiyanın aşkarlanmasına yönəlmiş xüsusi genetik və biokimyəvi testlər təyin etməzdən əvvəl ailə tarixini, adi klinik və laboratoriya-instrumental müayinə metodlarından əldə edilən məlumatları hərtərəfli qiymətləndirmək lazımdır.

Diaqnostika ... İstənilən MB üçün diaqnostika alqoritmi aşağıdakı addımları əhatə etməlidir: [ 1 ] mitoxondrial sindromun və ya “açıqlanmayan” çoxsistemli zədələnmənin tipik klinik mənzərəsinin və ananın miras növünü təsdiq edən irsi tarixin müəyyən edilməsi; [ 2 ] əlavə diaqnostik axtarış mitoxondrial disfunksiyanın ümumi markerlərini aşkar etməyə yönəldilməlidir: serum və serebrospinal mayedə laktat / piruvat səviyyəsinin artması, pozulmuş karbohidrat, zülal, amin turşusu metabolizması, həmçinin atların iştirakı ilə klinik mənzərə. patoloji prosesdə bu sistemlərdən ən azı üçü: mərkəzi sinir sistemi, ürək-damar sistemi, əzələ, endokrin, böyrək, görmə və eşitmə orqanları; [ 3 ] mitoxondrial patologiyanın klinik və təsdiqlənmiş laboratoriya və instrumental əlamətləri olduqda, mtDNT nöqtə mutasiyalarının məqsədyönlü axtarışı üçün qan lenfositlərinin PCR analizi aparılır; MB [sitopatiyalar] diaqnozu üçün qızıl standart hesab edilən bir araşdırma - histokimyəvi, elektron mikroskopik, immunoloji və molekulyar genetik analizlərlə skelet əzələlərinin biopsiyası, xarakterik dəyişikliklər hər hansı bir MB-də olacaq (aşağıya bax); [ 5 ] MB diaqnostikası üçün ən həssas testlər müxtəlif orqan və toxumalarda patoloji mtDNT-nin heteroplazma səviyyəsinin qiymətləndirilməsi üsullarıdır: flüoresan PZR, klonlaşdırma, denaturasiya edən yüksək rezolyusiyaya malik maye xromatoqrafiyası, sekvensiya, Southern blot hibridizasiyası və s.

Xəstələrin əzələ biopsiyalarının histokimyəvi tədqiqi, o cümlədən Qomori üsulu ilə trixromla boyanma, MB üçün xarakterik dəyişiklikləri nümayiş etdirir - əzələ lifinin periferiyası boyunca aglomeratlar meydana gətirən çoxlu sayda proliferasiya edən və zədələnmiş mitoxondriləri ehtiva edən miofibrillərin cırılmış qırmızı lifləri. . Bu halda biopsiyada cırılmış qırmızı liflərin miqdarı ≥ 2% olmalıdır. Ferment-histokimyəvi analiz biopsiyalarda ümumi sayının miofibrillərinin 2 və 5%-də (50 yaşdan kiçik və 50 yaşdan yuxarı xəstələr üçün) sitoxrom-C-oksidaza çatışmazlığını göstərir. Süksinat dehidrogenazın (SDH) fəaliyyətinin histokimyəvi analizi əzələləri qidalandıran arteriyaların divarlarının SDH-müsbət boyanması ilə birlikdə mitoxondrilərin yüksək dərəcədə zədələnməsini göstərən miofibrillərin - cırıq mavi liflərin SDH-müsbət boyanmasını nümayiş etdirir. miyositlər. Əzələ biopsiyalarının elektron mikroskopiyası aparılarkən, patoloji daxilolmalar, mitoxondrilərin struktur yenidən qurulması, onların forma, ölçü və sayındakı dəyişikliklər müəyyən edilir.

Qeyd! MtDNT-də genetik mutasiyaların aşkarlanmasından sonra əldə edilmiş əhəmiyyətli irəliləyişlərə baxmayaraq, klinik praktikada istifadə edilən diaqnostik metodların əksəriyyəti fərdi MB-lər üçün aşağı spesifiklik dərəcəsinə malikdir. Buna görə də, müəyyən MB üçün diaqnostik meyarlar, ilk növbədə, xüsusi klinik və morfoloji şəkillərin birləşməsindən ibarətdir.

Müalicə prinsipləri ... MB terapiyası (sitopatiyalar) yalnız simptomatik xarakter daşıyır və xəstəliyin inkişaf sürətini azaltmağa, həmçinin xəstələrin həyat keyfiyyətini yaxşılaşdırmağa yönəldilmişdir. Bu məqsədlə xəstələrə koenzim Q10, idebenon - CoQ10-un sintetik analoqu, kreatin, fol turşusu, B2, B6, B12 vitaminləri və hüceyrələrdə redoks reaksiyalarını yaxşılaşdıran digər dərmanlar (elektron daşıyan dərmanlar) daxil olmaqla standart dərman kombinasiyası təyin edilir. tənəffüs zəncirində və enerji mübadiləsinin fermentativ reaksiyalarının kofaktorlarında). Bu birləşmələr ATP molekullarının sintezini stimullaşdırır və mitoxondriyada sərbəst radikal proseslərin aktivliyini azaldır. Bu arada, sistematik bir araşdırmaya görə, antioksidant və metabolik təsirləri olan və MB-də istifadə olunan dərmanların əksəriyyəti geniş miqyaslı randomizə edilmiş plasebo-nəzarətli sınaqlarda qiymətləndirilməmişdir. Buna görə də, onların terapevtik təsirinin şiddətini və əhəmiyyətli yan təsirlərin mövcudluğunu qiymətləndirmək çətindir.

MB haqqında daha ətraflı aşağıdakı mənbələrdə:

məqalə "Mitoxondrial xəstəliklərdə sinir-əzələ patologiyası" L.A. Saykova, V.G. Pustozerov; Sankt-Peterburq Tibb Akademiyası Roszdrav Lisansüstü Təhsili ("Sankt-Peterburq Tibb Akademiyasının bülleteni" jurnalı 2009) [oxu];

məqalə "İnsan mitoxondrial genomunun qeyri-iltihablı genezinin xroniki xəstəlikləri və mutasiyaları" K.Yu. Mitrofanov, A.V. Jelankin, M.A. Sazonova, I.A. Sobenin, A. Yu. Postnov; Skolkovo İnnovasiya Mərkəzi. Ateroskleroz Elmi-Tədqiqat İnstitutu, Moskva; GBOU Elmi Tədqiqat Ümumi Patologiya və Patofiziologiya İnstitutu, Rusiya Tibb Elmləri Akademiyası, Moskva; adına Kliniki Kardiologiya İnstitutu AL Myasnikova FGBU RKNPK Rusiya Federasiyasının Səhiyyə və Sosial İnkişaf Nazirliyi ("Kardioloji bülleteni" jurnalı № 1, 2012) [oxumaq];

NS tərəfindən "Mitoxondrial DNT və irsi insan patologiyası" məqaləsi Proxorova, L.A. Demidenko; adına Krım Dövlət Tibb Universiteti Dövlət Müəssisəsinin Tibbi Biologiya Kafedrası S.İ. Georgievski ", Simferopol (jurnal" Tavrichesky tibbi-bioloji bülleteni "No 4, 2010) [oxu];

məqalə "İnsanlarda mitoxondrial genom və mitoxondrial xəstəliklər" İ.O. Mazunin, N.V. Volodko, E.B. Starikovskaya, R.I. Sukernik; Rusiya Elmlər Akademiyasının Sibir Bölməsinin Kimyəvi Biologiya və Fundamental Tibb İnstitutu, Novosibirsk (“Molekulyar Biologiya” jurnalı № 5, 2010) [oxu];

məqaləsi "Mitoxondrial təbabətin perspektivləri" D. B. Zorov, N.K. İsayev, E.Yu. Plotnikov, D.N. Silaçev, L. D. Zorova, İ.B. Pevzner, M.A. Morosanova, S.S. Yankauskas, S.D. Zorov, V.A. Babenko; Moskva Dövlət Universiteti M.V. Lomonosov adına Fiziki və Kimyəvi Biologiya İnstitutu A.N. Belozerski, Mitomühəndislik Elmi-Tədqiqat İnstitutu, Lazer Elmi Mərkəzi, Biomühəndislik və Bioinformatika fakültəsi; Rusiya Milli Tədqiqat Tibb Universiteti. N.İ. Piroqov (“Biochemistry” jurnalı, No 9, 2013) [oxu];

məqalə "Mitoxondrial xəstəliklərdə vuruşlar" N.V. Pizova; Neyrocərrahiyyə və tibbi genetika kursları ilə sinir xəstəlikləri kafedrası, Yaroslavl Dövlət Tibb Akademiyası (jurnal "Nevrologiya, Neyropsixiatriya, Psixosomatika" № 2, 2012) [oxu];

məqalə "Uşaqlarda nüvə kodlu mitoxondrial xəstəliklərin diaqnostikası və qarşısının alınması" E.A. Nikolaev; Elmi-Tədqiqat Kliniki Pediatriya İnstitutu, Moskva (“Rusiyanın Perinatologiya və Pediatriya Bülleteni” jurnalı, № 2, 2014) [oxu];

məqalə "Mitoxondrial xəstəlikləri olan uşaqlarda epilepsiya: diaqnoz və müalicənin xüsusiyyətləri" Zavadenko NN, Xolin AA; GBOU VPO Rusiya Milli Tədqiqat Tibb Universiteti. N.İ. Pirogov, Rusiya Səhiyyə və Sosial İnkişaf Nazirliyi, Moskva (jurnal "Epilepsiya və paroksismal vəziyyətlər" № 2, 2012) [oxu];

"Mitoxondrial patologiya və psixi pozğunluqların patogenezi problemləri" məqaləsi V.S. Suxorukov; Rosmedtechnologies-in Moskva Elmi-Tədqiqat Pediatriya və Uşaq Cərrahiyyə İnstitutu (Nevrologiya və Psixiatriya jurnalı, № 6, 2008) [oxu];

məqalə "Mitoxondrial ensefalomiopatiyaların diaqnozu üçün alqoritm" S.N. İllarioşkin ("Əsəb xəstəlikləri" jurnalı, № 3, 2007) [oxu];

məqalə "Mitoxondrial pozğunluqların müalicəsinin aktual məsələləri" V.S. Suxorukov; Rusiya Səhiyyə Nazirliyinin FSBI "Moskva Pediatriya və Uşaq Cərrahiyyəsi Elmi-Tədqiqat İnstitutu" (jurnal "Effektiv Farmakoterapiya. Pediatriya" No 4, 2012 [oxu];

məqalə "MR spektroskopiyasında beyin sapının, onurğa beyninin üstünlük təşkil edən zədələnməsi ilə leykoensefalopatiya və laktatın artması (klinik müşahidə)" V.I. Guzeva, E. A. Efet, O. M. Nikolaeva; Sankt-Peterburq Pediatriya Tibb Universiteti, Sankt-Peterburq, Rusiya (“Pediatrik Neyrocərrahiyyə və Nevrologiya” jurnalı № 1, 2013) [oxu];

tibb universitetlərinin müalicə-diaqnostika fakültəsinin III kurs tələbələri üçün "İrsi mitoxondrial xəstəliklər" üçün tədris vəsaiti Ugolnik, I. V. Manaenkova; "Gomel Dövlət Tibb Universiteti" təhsil müəssisəsi, patoloji fiziologiya kafedrası, 2012 [oxu];

sürətli: Mitoxondrial xəstəlik(neyrodegenerasiya) - mənbələrə (məqalələr, təqdimatlar və s.) 17 keçid olan sayta.

© Laesus De Liro

Mitoxondrial xəstəliklər qidanın enerjiyə çevrilməsində vacib olan insan hüceyrələrində müəyyən strukturların zədələnməsi nəticəsində yaranan müxtəlif xəstəliklər qrupudur. Mitokondrial xəstəliklər enerji istehsalının azalmasına və əlaqəli simptomlara səbəb olur.

Hüceyrələr insan bədəninin tikinti blokları, membranla əlaqəli mikroskopik strukturlardır və çoxsaylı komponentləri - hüceyrənin çoxalması, materialların daşınması və zülal sintezi kimi funksiyalara cavabdeh olan orqanellərdir. Qida molekullarının enerji üçün yüksək enerjili molekullara çevrilməsi prosesi olan hüceyrə tənəffüsü mitoxondriya adlanan strukturlarda baş verir. Mitoxondrial enerji bütün hüceyrə funksiyaları üçün vacibdir.

XX əsrin ortalarına qədər mitoxondrial xəstəlik haqqında çox şey məlum deyildi. Mitoxondrial pozğunluğun ilk diaqnozu 1959-cu ildə qoyulmuş və mtDNT genetik materialı 1963-cü ildə kəşf edilmişdir. Ötən əsrin 70-80-ci illərində mitoxondriya haqqında daha çox şey məlum oldu və mitoxondrial pozğunluqlar qrupu bu günə qədər genişlənir. Ötən əsrin 90-cı illərində aparılan tədqiqatlar mitoxondrial xəstəliklərin təsnifatına gətirib çıxardı.

Ümumi mitoxondrial pozğunluqlar

Bu günə qədər qırxdan çox müxtəlif mitoxondrial pozğunluq var. Daha çox yayılmış pozğunluqlardan bəziləri bunlardır:

Kearns-Sayre Sindromu (KSS). KSS adətən 20 yaşından əvvəl baş verir. Simptomlara göz hərəkətində tədricən çətinlik, göz qapaqlarının sallanması, əzələ zəifliyi, qısa boy, eşitmə itkisi, koordinasiya itkisi, ürək problemləri, koqnitiv gecikmələr və diabet daxildir.

Mioklonus epilepsiya cırılmış qırmızı liflərlə (MERRF). MERFF mitoxondrial sindromdur ki, burada mitoxondrial qüsur, eləcə də "parçalanmış qırmızı liflər" adlanan toxuma anomaliyaları mikroskopik olaraq aşkar edilir. Semptomlara qıcolmalar, koordinasiyanın itirilməsi, qısa boy, qanda laktik turşunun yığılması, tələffüzdə çətinlik, demans və əzələ zəifliyi daxildir.

Mitoxondrial ensefalomiopatiya laktik asidoz və vuruş (MELAS) ilə. MELAS mütərəqqi bir xəstəlikdir, mitoxondrial sindrom mərkəzi sinir sistemi, ürək əzələsi, skelet əzələsi və mədə-bağırsaq traktının daxil olduğu bir neçə orqan sisteminə təsir göstərir. Simptomlara əzələ zəifliyi, insult, göz əzələlərinin iflici və koqnitiv pozğunluq daxildir.

Leber irsi optik neyropatiya(LHON). LHON müxtəlif dərəcələrdə korluğa səbəb olan və ilk növbədə 20 yaşdan yuxarı kişilərə təsir edən mütərəqqi görmə itkisinə səbəb olur. Ürək anomaliyaları da baş verə bilər.

Li sindromu. Bu degenerativ beyin xəstəliyi adətən gənc yaşda diaqnoz qoyulur. Pisləşmə tez-tez nöbet, demans, qidalanma və danışma çətinliyi, tənəffüs funksiyasının pozulması, ürək problemləri və əzələ zəifliyi kimi simptomlarla müşayiət olunur. Proqnoz ümumiyyətlə zəifdir və ölüm bir neçə il ərzində baş verir.

Mitokondrial neyroqastrointestinal ensefalomiopatiya (MNGIE).Əsas əlamətlərə mədə-bağırsaq traktının obstruksiyası və sinir sisteminin anormallıqlarını təqlid edən simptomlar daxildir. Digər simptomlara göz əzələlərinin iflici, əzələ zəifliyi, koordinasiya itkisi və beyin anormallikləri daxil ola bilər.

Pearson sindromu. Semptomlar adətən ilk növbədə uşaqlıqda görünür və bu nadir sindromun xüsusiyyətləri pankreas disfunksiyası və anemiya ilə vurğulanır. Fəsadlar - piylənmə, ishal, genişlənmiş qaraciyər və digər əlamətlər.

Neyropatiya, ataksiya və retinit piqmentozası (NARP). Bu pozğunluğun simptomları arasında sinir sistemi pozğunluqları, koordinasiya itkisi və mütərəqqi görmə itkisi daxildir. Bu, həmçinin inkişaf geriliyi, demans və əzələ zəifliyinə səbəb ola bilər. Adətən uşaqlıq dövründə baş verir.

Mitoxondrial pozğunluqların səbəbləri

Baxmayaraq ki, mitoxondrial xəstəliklər mitoxondrial genetik materialın zədələnməsi nəticəsində yarana bilər və beləliklə, oksigen və qida maddələrini enerjiyə çevirmək üçün tələb olunan yüzlərlə kimyəvi reaksiyadan hər hansı birinə təsir göstərsə də, onların hamısının ortaq bir cəhəti var: mitoxondrilərin enerji yaratmaq qabiliyyəti pozulur. Çoxsaylı reaksiyaların tullantıları hüceyrələrdə yığılmağa başlaya və digər kimyəvi reaksiyalara müdaxilə edə bilər və zaman keçdikcə daha çox mitoxondriyə zərər verə bilər.

Mitoxondrial xəstəliklərin irsiyyəti

Bir çox hallarda mitoxondrial pozğunluq genetik olaraq valideyndən uşağa ötürülür. Bu, çox vaxt mirasın növünü müəyyən etmək üçün faydalı ola bilər. Genetik qüsurlar ən çox irsi xüsusiyyətləri müəyyən edən genetik material olan nDNA və ya mtDNA vasitəsilə ötürülə bilər. Bəzi irsi mitoxondrial pozğunluqlara aşağıdakılar daxildir:

Autosomal resessiv miras. Hər bir insanın hər biri valideynlərdən birindən miras qalan iki gen dəsti var. Bəzi genetik xəstəliklər halında, xəstəliyin əlamətlərini göstərmək üçün bir insanın qüsurlu genin iki nüsxəsinə sahib olması lazımdır; və əgər iki gendən yalnız biri qüsurlu olarsa, o zaman insan daşıyıcı sayılır. Otosomal resessiv irsiyyətdə fərd hər bir valideyndən qüsurlu bir gen alır.

Anadan miras qalma. MtDNT yalnız anadan uşağa ötürülür, çünki spermanın mitoxondriləri konsepsiyada iştirak etməyən spermanın quyruğunda yerləşir. Buna görə bəzi mitoxondrial pozğunluqlar yalnız anadan uşağa keçə bilər.

X-xromosomal resessiv miras. Körpənin cinsiyyəti xromosomlar adlanan DNT zəncirlərinin miras alınması ilə müəyyən edilir. Qız uşaq iki X xromosomunu, oğlan uşağı isə bir valideyndən X xromosomunu, digərindən isə Y xromosomunu miras alır. X xromosomunda xəstəliyi kodlayan qüsurlu gen aşkar edilərsə, kişi uşaq genin sağlam surətinə malik ola bilməz (çünki onda yalnız bir X xromosomu var); beləliklə, o, məyus olacaq. Qızlar daha az risk altındadır, çünki xəstəliyin inkişafı üçün qüsurlu genin iki nüsxəsi (hər X xromosomunda bir) olmalıdır.

Autosomal dominant miras. Otosomal resessiv şəkildə irsiyyətdən fərqli olaraq, xəstəliyin inkişafı üçün bir genin yalnız bir qüsurlu nüsxəsi miras alınmalıdır, buna görə də uşağın bu pozğunluğu inkişaf etdirmək şansı 50 faizdir.

Bəzi hallarda genetik faktoru olmayan insanlar mitoxondrial sindromdan əziyyət çəkirlər. Bu hallar təsadüfi və ya sporadik adlanır və onlar müxtəlif səbəblərdən, o cümlədən müəyyən dərmanlar (məsələn, HİV-in müalicəsində istifadə olunanlar), iştahsızlıq, müəyyən toksinlərə məruz qalma, uzun müddət oksigen çatışmazlığı və ya yaşla bağlı ola bilər. valideynlər.

Mitoxondrial sindromun simptomları

İnsan orqanizminə lazım olan enerjinin 90 faizindən çoxu mitoxondriyalar tərəfindən əmələ gəldiyindən, mitoxondrial pozğunluqların təsiri çox geniş ola bilər. Araşdırmalar göstərir ki, beyin, sinirlər, skelet əzələləri, qaraciyər, ürək, böyrəklər, eşitmə aparatı, gözlər və mədəaltı vəzi xüsusilə yüksək enerji tələblərindən təsirlənir. Orqan sistemlərində mitoxondrial xəstəliyin daha çox yayılmış simptomlarından bəzilərinə aşağıdakılar daxildir:

Digər simptomlar arasında kiçik uşaqlarda inkişaf pozğunluqları, böyümə geriliyi, qısa boy, yorğunluq, tənəffüs problemləri, udma problemləri və infeksiya riskinin artması daxildir.

Mitoxondrial xəstəliklərin diaqnostikası

Mitoxondrial pozğunluqlardan əziyyət çəkən uşaqlarda görünən bir sıra simptomlar bir çox digər xəstəliklər üçün ümumidir. Tez-tez mitoxondrial pozğunluğu oxşar simptomları olan digər xəstəliklərdən fərqləndirən əlamət, adətən qeyri-mitoxondrial xəstəlik halında görünməyən əlavə simptomlardır.

Mitoxondrial pozğunluqların mürəkkəb təbiətinə görə həkimlər bu şərtlərin diaqnozu üçün çoxşaxəli yanaşmalar tətbiq edirlər. Proses adətən hərtərəfli fiziki müayinə, xəstənin tibbi və ailə tarixinin qiymətləndirilməsi ilə başlayır. Tez-tez beyin anomaliyalarının olub olmadığını müəyyən etmək üçün nevroloji müayinə aparılır. Mitoxondrial sindromun diaqnozu və digər xəstəlikləri istisna etmək üçün daha geniş testlər aparıla bilər. Bu test üsullarından bəziləri aşağıdakılardır:

İlkin qiymətləndirmə. Testin ilk xətti adətən ən az invaziv üsulları, məsələn, qiymətləndirmə üçün qan nümunəsinin götürülməsini əhatə edir. Bəzi hallarda qan testləri əsasında diaqnoz qoyula bilər; digərlərində qan testləri əlavə müayinənin lazım olduğunu göstərə bilər.

İkinci dərəcəli qiymətləndirmə. Bu testlər daha sıx, daha aqressiv və/yaxud daha riskli ola bilər. Buna misal olaraq bel ponksiyonu, sidik analizi, maqnit rezonans görüntüləmə (MRT), əlavə qan testləri, elektrokardioqramma (EKQ) daxildir.

Üçüncü qiymətləndirmə... Dəri analizi və ya əzələ biopsiyası kimi kompleks və/və ya invaziv prosedurlar. Bəzi hallarda dəqiq diaqnoz qoymaq üçün üçüncü dərəcəli testlər tələb olunur.

Müəyyən vəziyyətlərdə həkim, hətta diqqətlə müayinədən sonra belə, müəyyən bir mitoxondrial pozğunluğu olan xəstəyə diaqnoz qoya bilməz. Buna görə də, nəzərə alınmalıdır ki, mitoxondrial pozğunluqların sınaqdan keçirilməsinin mürəkkəbliyinə baxmayaraq, onların diaqnozu həmişə mümkün olmur.

Mitoxondrial xəstəliklərin müalicəsi

Mitoxondrial pozğunluqların müalicəsi üçün xüsusi dərmanlar yoxdur. Müalicə planı ilk növbədə xəstəliyin gedişatını gecikdirməyə və ya xəstənin simptomlarını azaltmağa yönəlmişdir. Müalicə üsulları bir çox amillərdən, o cümlədən xəstəliyin növündən, insanın yaşından, təsirlənmiş orqanlardan və sağlamlıq vəziyyətindən asılıdır. Bütün xəstələr müalicədən faydalanmır.

Terapiya, bu arada, vitaminlər, qida əlavələri, fiziki və ya peşə terapiyası, ənənəvi dərmanlar kurslarından ibarət ola bilər, məsələn:

• vitaminlər, məsələn, B vitaminləri (tiamin, riboflavin, niasin, fol turşusu, biotin və pantotenik turşu), E vitamini, C vitamini,
• normal mitoxondriyada hüceyrə tənəffüsündə iştirak edən koenzim Q10 (CoQ10),
• levokarnitin şifahi olaraq qəbul edilir və ya venadaxili verilir
• antioksidant terapiya,
• miyopatiyalar üçün fiziki və ya peşə terapiyası.

Bəzi xəstələr üçün həddindən artıq soyuq, yüksək temperatur, pis qidalanma, oruc və yuxu olmaması kimi fizioloji amillərin minimuma endirilməsi onların vəziyyətini yaxşılaşdıra bilər. Alkoqol, siqaret tüstüsü və MSG də mitoxondrial pozğunluqları pisləşdirə bilər.

Bəzi hallarda simptomların pisləşməsinin qarşısını almaq üçün düzgün tərtib edilmiş bir pəhriz lazımdır. Mitoxondrial sindromlu uşağın valideynləri fərdi pəhriz üçün bir diyetisyenlə məsləhətləşməlidirlər. Fərdi pəhriz planına tez-tez kiçik yeməklər, istehlak edilən yağın miqdarını artırmaq və ya azaltmaq, müəyyən vitamin və ya minerallardan qaçınmaq və ya əlavə etmək daxildir.

Yeni araşdırma

Alimlər mitoxondrial xəstəliklərin müalicəsi üçün dərmanlar axtarırlar. Problem bu xəstəliklərin çox nadir olması ilə çətinləşir: məsələn, MELAS xəstələrinin ümumi sayı bütün dünyada 60 min nəfəri keçmir, bu da belə xəstəliklər üçün dərmanların hazırlanmasını sərfəli edir. Buna baxmayaraq, mitoxondrial patologiyanın təzahürləri ilə mübarizədə olduqca təsirli olan dərmanlar ortaya çıxdı.

Beləliklə, Friedreich ataksiyasının müalicəsi üçün EPI-743 dərmanı istifadə olunur ki, bu da bir sıra tədqiqatlarda effektivliyi sübut edilmişdir. Bu agent mitoxondrial enerji istehsalını optimallaşdırır və redoks balanssızlığını azaldır.

Ensefalomyelopatiyanın (MELAS) müalicəsində L-arginin müəyyən bir müsbət təsir göstərdi, venadaxili və oral tətbiqi bu xəstəliyin əsas simptomlarının şiddətini azaltmağa imkan verdi: baş ağrısı, qusma ilə ürəkbulanma, görmə pozğunluğu və şüur. Bunu yapon alimlərinin 9 illik araşdırması göstərib.

Mitoxondrial pozğunluqların proqnozu

Fərdi mitoxondrial xəstəliyin proqnozu bir çox amillərdən, o cümlədən xüsusi pozğunluqdan, irsiyyət üsulundan, xəstənin yaşından və təsirlənmiş orqanlardan asılıdır. Məsələn, eyni mitoxondrial xəstəlikdən əziyyət çəkən iki uşaqda iki tamamilə fərqli terapiya kursu ola bilər. Bəzi hallarda xəstələr müxtəlif prosedurlarla və ya xəstəliyin irəliləməsi yavaş olarsa, simptomlarını böyük ölçüdə idarə edə bilərlər. Digər hallarda xəstəlik sürətlə irəliləyir və müəyyən ölümlə nəticələnir.

Mitoxondrial pozğunluq riski altında olan bir uşaq vəziyyətində, valideynlər genetik məsləhətlə maraqlana bilər. Bununla belə, genetik testlər uşağın mitoxondrial xəstəliyin necə və nə vaxt inkişaf edə biləcəyini və ya onun nə qədər ağır olduğunu dəqiq müəyyən edə bilməz.

Məsuliyyətdən imtina: Bu məqalədə mitoxondrial xəstəliklərlə bağlı verilən məlumatlar yalnız oxucunu məlumatlandırmaq məqsədi daşıyır. Bu, bir tibb işçisinin məsləhətini əvəz edə bilməz.

Mitoxondrial xəstəliklər mərkəzi sinir sisteminə və əzələ sisteminə, eləcə də bədənin digər orqan və sistemlərinə üstünlük təşkil edən zədələnmələrdə ifadə olunan klinik təzahürlərin polimorfizmi ilə xarakterizə olunan hüceyrə enerjisinin pozulması nəticəsində yaranan irsi patologiyalar qrupudur.

Mitoxondrial patologiyanın alternativ tərifində deyilir ki, bu, mitoxondrilərin genetik, struktur və biokimyəvi qüsurları, toxuma tənəffüsünün pozulması və nəticədə enerji mübadiləsinin qeyri-kafi olması nəticəsində yaranan geniş patoloji vəziyyətlər qrupudur.

A.Münnixin qeyd etdiyi kimi, “mitoxondrial xəstəliklər hər hansı bir toxumada, hər yaşda, hər növ irsiyyətlə hər hansı simptoma səbəb ola bilər”.

Mitoxondrial tənəffüs zənciri aerob maddələr mübadiləsinin əsas son nöqtəsidir. Buna görə də, mitoxondrial patologiya tez-tez "mitoxondrial tənəffüs zəncirinin xəstəlikləri" (MCD) adlanır; bu xəstəlik nisbətən yeni sinifdir.

Mitoxondrial patologiyanın tarixi aspektləri

R. Luft və başqaları. (1962) əzələ zəifliyi ilə əzələ toxumasında oksidləşdirici fosforlaşmanın pozulması arasında əlaqə tapdı. S. Nass və M. Nass (1963) mitoxondrilərin öz genetik aparatının mövcudluğunu aşkar etdilər (halqa xromosomunun bir neçə nüsxəsi tapıldı). 1960-1970-ci illərdə. mitoxondrial xəstəliklər anlayışı ortaya çıxdı, yəni mitoxondrial disfunksiya ilə etioloji vasitəçilik edilən patoloji. 1980-ci illərdə. bir sıra xəstəliklərin (Leber xəstəliyi, Pearson sindromu) mitoxondrial təbiətinə dair dəqiq molekulyar genetik sübutlar əldə edilmişdir.

Mitoxondrial patologiyanın etiopatogenetik aspektləri

Əsas metabolik qüsurun mövcudluğundan asılı olaraq, mitoxondrial xəstəliklərin dörd əsas qrupunu nəzərdən keçirmək adətdir: 1) piruvat mübadiləsinin pozulması; 2) yağ turşularının mübadiləsində qüsurlar; 3) Krebs dövrünün pozulması; 4) elektron nəqli və oksidləşdirici fosforlaşma (OXPHOS) qüsurları.

Mitoxondrial patologiyanın səbəbləri hüceyrələrdə enerji mübadiləsi proseslərində iştirak edən zülalları kodlayan genlərdə (piruvat dehidrogenaz kompleksinin alt bölmələri, Krebs dövrünün fermentləri, elektron daşıma zəncirinin komponentləri, elektron daşıma zəncirinin struktur zülalları daxil olmaqla) mutasiyalardır. ETC), daxili membranın mitoxondrial daşıyıcıları, mitoxondrial nukleotid hovuzunun tənzimləyiciləri, həmçinin mitoxondrial DNT (mtDNT) ilə qarşılıqlı təsir göstərən amillər.

Mitoxondrial pozğunluqlar birincili mitoxondrial sitopatiyalardan başqa çoxlu sayda xəstəliklərlə əlaqələndirilir. Buna baxmayaraq, bu xəstəliklərdə mitoxondrial disfunksiyalar xəstəliklərin patogenezinə və klinik təzahürlərinə əhəmiyyətli töhfə verir. Təsvir edilən xəstəliklər metabolik, degenerativ, iltihablı, anadangəlmə / qazanılmış malformasiyalar və neoplazmalar ola bilər.

Mitoxondri, yetkin qırmızı qan hüceyrələri istisna olmaqla, demək olar ki, hər bir hüceyrədə mövcud olan bir orqanoiddir. Məhz buna görə də mitoxondrial xəstəliklər insan orqanizminin istənilən sisteminə və orqanına təsir edə bilər. Bu baxımdan bu halları “mitoxondrial sitopatiyalar” adlandırmaq daha düzgündür.

Mitoxondrial sitopatiyaların əsas xüsusiyyətlərinə kliniki simptomların aydın polimorfizmi, lezyonun multisistem xarakteri, kursun dəyişkənliyi, irəliləmə və tətbiq olunan terapiyaya qeyri-adekvat cavab daxildir.

Tənəffüs zənciri daxili mitoxondrial membranda lokallaşdırılmışdır və hər biri öz növbəsində bir neçə onlarla subunitdən ibarət olan beş multiferment kompleksini ehtiva edir. Mitoxondrial DNT tənəffüs zənciri zülalının yalnız 13 alt bölməsini, 2 mtRNA protein alt bölməsini və 22 mitoxondrial nəqliyyat RNT-ni (tRNT) kodlayır. Nüvə genomu mitoxondrial zülalların 90%-dən çoxunu kodlayır.

1-γ komplekslərində baş verən oksidləşdirici fosforlaşmanın son nəticəsi enerji istehsalıdır (ATP). Adenozin trifosfat hüceyrələr üçün əsas enerji mənbəyidir.

Mitoxondrial DNT nüvə DNT (nDNT) ilə sıx əlaqədə olur. 5 tənəffüs kompleksinin hər birində alt bölmələrin əksəriyyəti mtDNA deyil, nDNT ilə kodlanır. Kompleks I 41 alt bölmədən ibarətdir, onlardan 7-si mtDNT, qalanları isə nDNT ilə kodlanır. Kompleks II yalnız 4 alt bölmədən ibarətdir; onların əksəriyyəti nDNT tərəfindən kodlanır. Kompleks III on alt bölmə ilə təmsil olunur; mtDNA kodlaması - 1, nDNA - 9. Kompleks IV 13 alt bölməyə malikdir, onlardan 3-ü mtDNA, 10-u isə nDNT ilə kodlanır. Kompleks V 12 alt bölməni, mtDNA kodlamasını - 2, nDNA - 10-u ehtiva edir.

Hüceyrə enerjisinin pozulması polisistemik xəstəliklərə səbəb olur. İlk növbədə enerjidən ən çox asılı olan orqan və toxumalar təsirlənir: sinir sistemi (ensefalopatiya, polineyropatiya), əzələ sistemi (miopatiya), ürək (kardiomiopatiya), böyrəklər, qaraciyər, endokrin sistem və digər orqan və sistemlər. Son vaxtlara qədər bütün bu xəstəliklər patologiyanın digər nozoloji formalarının çoxsaylı maskaları altında müəyyən edilirdi. Bu günə qədər 200-dən çox xəstəlik müəyyən edilmişdir ki, onların da səbəbi mitoxondrial DNT mutasiyalarıdır.

Mitoxondrial xəstəliklər həm mitoxondrial, həm də nüvə genomlarında anormallıqlar nəticəsində yarana bilər. Necə ki, P. F. Chinnery et al. (2004) və S. DiMauro (2004), mtDNT mutasiyaları 8000 əhaliyə 1 halda aşkar edilmişdir və mitoxondrial xəstəliklərin yayılması 100 min əhaliyə təxminən 11,5 hadisədir.

Hər bir hüceyrədə bir neçə yüzdən bir neçə minə qədər orqanoid var - nüvə DNT-sindən asılı olmayaraq replikasiya, transkripsiya və tərcümə edə bilən 2-dən 10-a qədər dairəvi mitoxondrial DNT molekullarını ehtiva edən mitoxondriya.

Mitoxondrial patologiyanın genetik aspektləri

Mitoxondrial genetika klassik Mendel genetikasından üç mühüm cəhətə görə fərqlənir: 1) ana irsi (bütün sitoplazma, içindəki orqanoidlərlə birlikdə, yumurta ilə birlikdə nəsillər tərəfindən qəbul edilir); 2) heteroplazma - hüceyrədə DNT-nin normal (vəhşi) və mutant növlərinin eyni vaxtda mövcudluğu; 3) mitotik seqreqasiya (hüceyrə bölünməsi zamanı hər iki növ mtDNT qız hüceyrələr arasında təsadüfi şəkildə paylana bilər).

Mitoxondrial DNT mutasiyaları nüvə genomundan 10 dəfədən çox daha sürətli toplayır, çünki onun qoruyucu histonları yoxdur və onun mühiti mitoxondriyadakı metabolik proseslərin əlavə məhsulu olan reaktiv oksigen növləri ilə son dərəcə zəngindir. Hüceyrələr mitoxondrial tənəffüs zəncirlərində biokimyəvi anormallıqlar nümayiş etdirməyə başlamazdan əvvəl mutant mtDNT nisbəti kritik həddi keçməlidir (ərəfəsində effekt). Mutant mtDNT-nin faizi ailələrdəki fərdlərdə, həmçinin orqan və toxumalarda dəyişə bilər. Bu, mitoxondrial disfunksiyaları olan xəstələrdə klinik mənzərənin dəyişkənliyinin izahlarından biridir. Eyni mutasiyalar müxtəlif klinik sindromlara səbəb ola bilər (məsələn, A3243G mutasiyası - vuruşa bənzər paroksismlərlə ensefalopatiya - MELAS sindromu, həmçinin xroniki mütərəqqi xarici oftalmoplegiya, şəkərli diabet). Müxtəlif genlərdəki mutasiyalar eyni sindroma səbəb ola bilər. Bu vəziyyətin klassik nümunəsi MELAS sindromudur.

Mitoxondrial patologiyanın növləri

Əsas mitoxondrial xəstəlikləri sadalasaq, onların arasında aşağıdakılar olacaq: mitoxondrial neyroqastrointestinal ensefalopatiya (MNGIE), mitoxondrial DNT-nin çoxsaylı delesiya sindromu, normal karnitin səviyyələri ilə lipid miopatiyası, karnitin palmitoiltransferaza çatışmazlığı, s. LHON), Volfram sindromu, MEMSA sindromu, Pearson sindromu, SANDO sindromu, MIRAS sindromu, MELAS sindromu, MERRF sindromu, SCAE sindromu, NARP sindromu, Bart sindromu, CPEO sindromu, Li sindromu və s.

Uşaqlıqda mitoxondrial patologiyanın aşağıdakı klinik sindromları ən çox rast gəlinir: MELAS sindromu (mitoxondrial ensefalomiyopatiya, laktik asidoz və insult kimi paroksismlər), MERRF sindromu (qırmızı lifləri kəsilmiş miyoklonus epilepsiya), Kearns-Sayr sindromu, piqmentli retinit, ataksiya. ürək keçiriciliyi), NARP sindromu (neyropatiya, ataksiya, retinit piqmentoza), Li sindromu (subakut nekrotizan ensefalomielopatiya), Leber xəstəliyi (irsi optik neyropatiya).

Mitoxondrial DNT-dəki mutasiyalar deyil, mitoxondrilərin işini kodlayan nüvə DNT-sindəki mutasiyalar səbəb olan böyük bir xəstəlik hovuzu var. Bunlara aşağıdakı patologiya növləri daxildir: Bart xəstəliyi (miopatiya, kardiyomiyopatiya, keçici neytro- və trombositopeniya), mitoxondrial mədə-bağırsaq ensefalopatiyası (autosomal resessiv multisistem xəstəliyi): ptozis, oftalmoplegiya, periferik neyropatiya, adrenal qanaxma, Sonuncu xəstəliyin başlanğıc yaşı çox dəyişkəndir - neonatal dövrdən 43 yaşa qədər.

Mitoxondrial patologiyanın diaqnozu

Mitoxondrial xəstəliklərin diaqnozu üçün klinik meyarlar nisbətən çoxdur: 1) miopatik simptomlar kompleksi (məşqə dözümsüzlük, əzələ zəifliyi, əzələ tonusunun azalması); 2) qıcolmalar (miyoklonik və ya multifokal); 3) serebellar sindromu (ataksiya, qəsdən tremor); 4) göz-motor sinirlərinin zədələnməsi (ptozis, xarici oftalmoplegiya); 5) polineyropatiya; 6) vuruşa bənzər paroksismlər; 7) miqrenə bənzər baş ağrıları; 8) kraniofasiyal dismorfiyası; 9) dismetabolik təzahürlər (qusma, letarji epizodları, koma); 10) tənəffüs pozğunluqları (apnoe, hiperventilyasiya, taxipne); 11) ürəyin, qaraciyərin, böyrəklərin zədələnməsi; 12) xəstəliyin mütərəqqi gedişi.

Mitoxondrial xəstəliklərin diaqnostikasında aşağıdakı klinik meyarlardan istifadə olunur: 1) birləşdirici toxuma zədələnməsinin əlamətləri (hipermobillik sindromu, dərinin hiperelastikliyi, duruş pozğunluğu və s.); 2) neyrodegenerativ təzahürlər, beynin maqnit rezonans görüntüləmə (MRT) zamanı leykopatiyalar; 3) yenidoğulmuşlarda şüurun pozulmasının təkrar epizodları və ya səbəbsiz qusma epizodları; 4) səbəbi bilinməyən ataksiya; 5) xüsusi səbəblər olmadan əqli gerilik; 6) yüklənmiş ailə tarixi; 7) uşağın vəziyyətinin qəfil pisləşməsi (konvulsiyalar, qusma, tənəffüs çatışmazlığı, süstlük, zəiflik, əzələ tonusunun pozulması - daha tez-tez əzələ hipotenziyası, koma, letarji; qaraciyər və böyrəklərin ənənəvi terapiyaya cavab verməyən zədələnməsi).

Laboratoriya (biokimyəvi) tədqiqatlar ilk növbədə xəstələrdə laktik asidoz və / və ya piruvat asidozunu aşkar etməyə yönəldilmişdir. Yadda saxlamaq lazımdır ki, normal laktik turşu səviyyəsi mitoxondrial xəstəliyin mövcudluğunu istisna etmir. Şübhəli mitoxondrial patologiya üçün araşdırılan digər biokimyəvi göstəricilərə qan və sidikdə keton cisimləri, plazma asilkarnitinləri, qan və sidikdə üzvi turşular və amin turşuları daxildir.

M. V. Miles və başqaları. (2008) mitoxondrial tənəffüs zəncirinin fermentlərində qüsuru olan uşaqlarda əzələ koenzim Q10-un tərkibini qiymətləndirməyi təklif etdi.

Sitomorfodensitometrik tədqiqatlar limfositlərin mitoxondrilərinin fəaliyyətini qiymətləndirməyə imkan verir (sayının azalması, həcmin artması, aktivliyin azalması).

Instrumental tədqiqatlardan (neyroimaging üsullarına əlavə olaraq) əldə edilən biopsiyada "cırıq qırmızı liflər" (RRF) fenomenini aşkar etmək üçün xüsusi histokimyəvi reaksiyalarla skelet əzələlərinin biopsiyası istifadə olunur. Cırıq qırmızı lif sindromları bunlardır: MELAS, MERRF, KSS, PEO (proqressiv xarici oftalmoplegiya) və Pearson sindromu. RRF olmayan sindromlar: Leigh xəstəliyi, NARP, LHON (Leber irsi optik neyropatiya).

Genetik tədqiqat metodları mitoxondrial DNT-nin ən tez-tez rast gəlinən mutasiyalarını və ardıcıllığını təyin etməyə qədər azaldılır.

Mitoxondrial patologiyanın müalicəsi

Təəssüf ki, mitoxondrial xəstəliklərin müalicə üsulları hazırlanmamışdır. Sübutlara əsaslanan tibb nöqteyi-nəzərindən, bu nümayəndə qrupunun xəstəlikləri üçün effektiv müalicənin olmadığına inanılır. Buna baxmayaraq, dünyanın müxtəlif ölkələrində maddələr mübadiləsini normallaşdırmağa və mitoxondriyaları adekvat enerji ilə təmin etməyə yönəlmiş farmakoloji agentlər və bioloji aktiv maddələr istifadə olunur.

MELAS sindromu halında müalicə nöbetlərin, endokrin xəstəliklərin müalicəsinə və insultun nəticələrinin aradan qaldırılmasına yönəldilməlidir.

P. Kaufmann və başqaları. (2006) göstərir ki, laktat səviyyələri tez-tez nevroloji təzahürlərin şiddəti ilə əlaqəli olduğundan, laktat səviyyələrini azaltmaq üçün dikloroasetatdan istifadə etmək məsləhətdir. Ölkəmizdə oxşar məqsədlə d(Dimephosphon) istifadə olunur.

Yapon müəlliflərinin tədqiqatlarında Y. Koga et al. (2002, 2005, 2006, 2007) insultun kəskin dövründə vazodilatasiyanı stimullaşdırmaq üçün L-argininin (NO-nun prekursoru) venadaxili yeridilməsi, eləcə də sonrakı epizodların şiddətini azaltmaq üçün onun oral qəbulu yaxşı təsir göstərmişdir.

Mitoxondrial patologiyanın müalicəsində istifadə olunan dərmanlar arasında aşağıdakılar görünür: vitamin B 1 (tiamin) - 400 mq / gün, vitamin B 2 (riboflavin) - 100 mq / gün, C vitamini (askorbin turşusu) - 1 q-a qədər / gün, E vitamini (tokoferol) - 400 IU / gün, nikotinamid (niasin) - 500 mq / günə qədər, koenzim Q 10 - 90-dan 200 mq / günədək, L-karnitin - 10 mq-dan 1-2 q-a qədər / gün, süksin turşusu - 25 mq-dan 1,5 q / gün, Dimephosphone 15% - 5 kq bədən çəkisi üçün 1,0 ml. Sitokrom C (venadaxili), Reamberin (venadaxili) və Cytoflavin (venadaxili və oral) də istifadə olunur.

Farmakoterapiyanın digər dərmanları kortikosteroidlər, mineralokortikoidlər (adrenal çatışmazlığın inkişafı ilə), antikonvulsanlar - nöbet / epilepsiya üçün (valproik turşusu və onun törəmələri istisna olmaqla, barbituratların istifadəsini məhdudlaşdıran). Müşahidələrimizdə ən təsirli antikonvulsan terapiya levetirasetam (Keppra), topiramat (Topamax) və ya onların birləşmələrinin istifadəsi idi.

Mitoxondrial patologiyalar üçün neyrodietologiya

Mitoxondrial patologiyada pəhrizin əsas prinsipi metabolik mexanizmlərə mənfi təsir göstərən qida maddələrinin məhdudlaşdırılmasıdır - metabolik blokun formalaşmasına qədər (pəhriz eyni vaxtda normal və ya artan səviyyədə digər komponentlərlə zənginləşdirilir). Bu terapevtik strategiya blokun ətrafında dolaşmaq adlanır. Bu baxımdan əhəmiyyətli bir istisna piruvat metabolizması ilə əlaqəli mitoxondrial pozğunluqlar qrupudur (eş zamanlı karbohidrat / glikogen / amin turşusu pozğunluqları ilə piruvat dehidrogenaz kompleksinin çatışmazlığı). Bununla yanaşı, ketogenik pəhriz və digər yüksək yağlı pəhrizlər tövsiyə olunur.

Qida kofaktorları olan maddələr geniş istifadə olunur (koenzim Q 10, L-karnitin, asetil-L-karnitin, vitamin B2, askorbin turşusu, vitamin E, vitamin B 1, nikotinamid, vitamin B 6, vitamin B 12, biotin, fol turşusu). , K vitamini, α-lipoik turşusu, süksin turşusu, Se). Mitoxondrial xəstəliyin şiddətlənməsinə səbəb olan fərdi qidalanma amillərindən (orucluq, yağların, zülalların, saxaroza, nişastanın, spirtin, kofein, monosodium glutamatın istehlakı; kəmiyyət qidalanma pozğunluqları və qida enerjisinin qeyri-kafi qəbulu) qarşısını almaq tövsiyə olunur. Lazım gələrsə, klinik qidalanma aparılır (enteral, parenteral, qastrostomiya).

Mitoxondrial xəstəliklərin vaxtında diaqnozu, ilkin, pregenetik mərhələdə bu xəstəliklərin klinik və paraklinik meyarlarının axtarışı son dərəcə vacibdir. Bu, adekvat metabolik terapiyanın seçilməsi və bu nadir xəstəlikləri olan xəstələrdə pisləşmənin və ya əlilliyin qarşısının alınması üçün lazımdır.

C. S. Chi (2015) vurğulayır ki, mitoxondrial patologiyanın təsdiqi və ya istisna edilməsi uşaq praktikasında əsas olaraq qalır, xüsusən xəstəliyin kliniki əlamətləri spesifik olmadıqda, bunun nəticəsində simptomların və biokimyəvi parametrlərin qiymətləndirilməsinə sonrakı yanaşma tələb olunur.

Ədəbiyyat

1. Martikainen M. H., Chinnery P. F. Mitoxondrial xəstəlik: mimiklər və buqələmunlar // Praktika. Neyrol. 2015. Cild. 15 (6): 424-435.
2. Sarnat H. B., Menkes J. H. Mitoxondrial ensefalomiopatiyalar. Ç. 2. In: Uşaq Neuroloy (Menkes J. H., Sarnat H. B., Maria B. L., red.). 7-ci nəşr. Filadelfiya-Baltimor. Lippincott Williams & Wilkins. 2006.143-161.
3. Luft R., Ikkos D., Palmieri G., Ernster L., Afzelius B. Mitoxondrial tənəffüs nəzarətinin saxlanmasında qüsur olan qeyri-tiroid mənşəli ağır hipermetabolizm hadisəsi: əlaqəli klinik, biokimyəvi və morfoloji tədqiqat // J. Clin. İnvestisiya edin. 1962. Cild. 41: 1776-1804.
4. Nass M. M., Nass S. DNT xüsusiyyətlərinə malik intramitoxondrial liflər. I. Fiksasiya və elektron boyanma reaksiyaları // J. Hüceyrə. Biol. 1963. Cild. 19: 593-611.
5. Nass S., Nass M. M. DNT xüsusiyyətlərinə malik intramitoxondrial liflər. II. Enzimatik və digər hidrolitik müalicələr // J. Hüceyrə. Biol. 1963. Cild. 19: 613-629.
6. V.S. Suxorukov Mitoxondrial patologiyaya dair esselər. M .: Medpraktika-M, 2011.288 s.
7. Chinnery PF, DiMauro S., Shanske S., Schon EA, Zeviani M., Mariotti C., Carrara F., Lombes A., Laforet P., Ogier H., Jaksch M., Lochmuller H., Horvath R., Deschauer M., Thorburn DR, Bindoff LA, Poulton J., Taylor RW, Matthews JN, Turnbull DM Mitoxondrial DNT delesiya pozğunluğunun inkişaf riski // Lancet. 2004.364 (9434): 592-596.
8. DiMauro S. Mitoxondrial xəstəliklər // Biochim. biofizika. Akta. 2004.1658 (1-2): 80-88.
9. Siciliano G., Volpi L., Piazza S., Ricci G., Mancuso M., Murri L. Mitoxondrial xəstəliklərdə funksional diaqnostika // Biosci. Rep. 2007. Cild. 27 (1-3): 53-67.
10. Miles M. V., Miles L., Tang P. H., Horn P. S., Steele P. E., DeGrauw A. J., Wong B. L., Bove K. E. Mitoxondrial tənəffüs zənciri fermenti çatışmazlığı olan uşaqlarda əzələ koenzim Q10 tərkibinin sistematik qiymətləndirilməsi // Mitokondriya. 2008. Cild. 8 (2): 170-180.
11. Kaufmann P., Engelstad K., Wei Y., Jhung S., Sano MC, Shungu DC, Millar WS, Hong X., Gooch CL, Mao X., Pascual JM, Hirano M., Stacpoole PW, DiMauro S., De vivo dc Dichloracetate MELAS-da zəhərli neyropatiyaya səbəb olur: randomizə edilmiş, idarə olunan klinik sınaq // Nevrologiya. 2006. Cild. 66 (3): 324-330.
12. Dərman vasitələrinin istifadəsi üzrə federal təlimatlar (formular sistem). Problem Xvi. Moskva: Echo, 2015.540.
13. Koga Y., İşibaşı M., Ueki I., Yatsuga S., Fukiyama R., Akita Y., Matsuishi T. L-argininin üç MELAS xəstəsində vuruşun kəskin mərhələsinə təsiri // Nevrologiya. 2002. Cild. 58 (5): 827-828.
14. Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Tanabe Y., Fujimoto S., Matsuishi T. L-arginin MELAS-da vuruşa bənzər epizodların simptomlarını yaxşılaşdırır // Nevrologiya. 2005. Cild. 64 (4): 710-712.
15. Koga Y., Akita Y., Junko N., Yatsuga S., Povalko N., Fukiyama R., Ishii M., Matsuishi T. MELAS-da endotel disfunksiyası L-arginin əlavəsi ilə yaxşılaşdırıldı // Nevrologiya. 2006. Cild. 66 (11): 1766-1769.
16. Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Katayama K., Matsuishi T. MELAS və L-arginin terapiyası // Mitoxondri. 2007. Cild. 7 (1-2): 133-139.
17. Rai P. K., Russell O. M., Lightowlers R. N., Turnbull D. M. Mitoxondrial xəstəliyin müalicəsi üçün potensial birləşmələr // Br. Med. Buğa. 2015. Noyabr 20.pii: ldv046. ...
18. Finsterer J., Bindu P. S. Mitoxondrial pozğunluqlar üçün terapevtik strategiyalar // Pediatr. Neyrol. 2015. Cild. 52 (3): 302-313.
19. Studenikin V.M., Goryunova A.V., Gribakin S.G., Zhurkova N.V., Zvonkova N.G., Ladodo K.S., Pak L.A., Roslavtseva E.A., Stepakina E I., Studenikina N.I., Tursunkhujaeva S. Sh., Shelkovsky V.I.I. Mitoxondrial ensefalopatiya. Fəsil 37. Kitabda: Uşaq neyrodietologiyası (kollektiv monoqrafiya) / Ed. Studenikina V.M.M .: Dynasty, 2012. S. 415-424.
20. Chi C. S. Mitoxondrial xəstəlikləri olan körpələrdə və uşaqlarda diaqnostik yanaşma // Pediatr. Neonatol. 2015. Cild. 56 (1): 7-18.

V. M. Studenikin *, 1,Tibb elmləri doktoru, professor, RAE-nin akademiki
O. V. Qloba **,Tibb elmləri namizədi

* GOU VPO RNIMU onlara. N.I. Piroqova, Rusiya Federasiyasının Səhiyyə Nazirliyi, Moskva
** GOU VPO PMGMU onlara. İ.M.Seçenov, Rusiya Federasiyasının Səhiyyə Nazirliyi, Moskva

Mitoxondrial patologiya və psixi pozğunluqların patogenezi problemləri

V.S. Suxorukov

Mitoxondrial patologiya və psixi pozğunluqların patofiziologiyası problemləri

V.S. Suxorukov
Moskva Elmi-Tədqiqat Pediatriya və Uşaq Cərrahiyyə İnstitutu Rosmedtechnologies

Son onilliklər ərzində tibbdə hüceyrə enerjisi mübadiləsi pozğunluqlarının - universal hüceyrə orqanellərinə təsir edən proseslərin - mitoxondriyaların rolunun öyrənilməsi ilə əlaqəli yeni bir istiqamət fəal şəkildə inkişaf edir. Bu baxımdan "mitoxondrial xəstəliklər" anlayışı ortaya çıxdı.

Mitoxondriya bir çox funksiyaları yerinə yetirir, lakin onların əsas vəzifəsi hüceyrə tənəffüsünün biokimyəvi dövrlərində ATP molekullarının formalaşmasıdır. Mitoxondriyada baş verən əsas proseslər trikarbon turşusu dövrü, yağ turşusunun oksidləşməsi, karnitin dövrü, tənəffüs zəncirində elektronların daşınması (I-IV ferment komplekslərindən istifadə etməklə) və oksidləşdirici fosforlaşmadır (V ferment kompleksi). Mitoxondrial disfunksiyalar hüceyrə zədələnməsinin ən vacib (çox vaxt erkən) mərhələlərindən biridir. Bu pozğunluqlar hüceyrələrə kifayət qədər enerji verilməməsinə, bir çox digər vacib metabolik proseslərin pozulmasına, hüceyrə ölümünə qədər hüceyrə zədələnməsinin daha da inkişafına səbəb olur. Klinisist üçün mitoxondrial disfunksiya dərəcəsinin qiymətləndirilməsi həm toxuma səviyyəsində baş verən proseslərin təbiəti və miqyası haqqında fikirlərin formalaşması, həm də patoloji vəziyyətin terapevtik korreksiyası planının hazırlanması üçün vacibdir.

“Mitoxondrial xəstəliklər” anlayışı tibbdə 20-ci əsrin sonlarında əsas etiopatogenetik amilləri mitoxondrial zülalların sintezindən məsul olan genlərin mutasiyaları olan yeni aşkar edilmiş irsi xəstəliklərlə əlaqədar formalaşmışdır. İlk növbədə, 60-cı illərin əvvəllərində aşkar edilmiş mitoxondrial DNT-nin mutasiyaları ilə bağlı xəstəliklər tədqiq edilmişdir. Nisbətən sadə bir quruluşa malik olan və bakteriyaların halqa xromosomuna bənzəyən bu DNT ətraflı şəkildə araşdırılıb. İnsan mitoxondrial DNT-nin (mitDNT) tam ilkin strukturu 1981-ci ildə nəşr olundu və artıq 1980-ci illərin sonlarında onun mutasiyalarının bir sıra irsi xəstəliklərin inkişafında aparıcı rolu sübuta yetirildi. Sonunculara Leber optik sinirlərinin irsi atrofiyası, NARP sindromu (neyropatiya, ataksiya, retinit piqmentoza), MERRF sindromu (skelet əzələlərində "yırtılmış" qırmızı liflər ilə miyoklonus epilepsiya), MELAS sindromu (mitoxondrial ensefalomiopatiya, lodakte-sa-repatiya) daxildir. sindromu (retinit piqmentoz, xarici oftalmoplegiya, ürək blokadası, ptozis, serebellar sindrom), Pearson sindromu (sümük iliyinin zədələnməsi, pankreas və qaraciyər funksiyasının pozulması) və s. Belə xəstəliklərin təsvirlərinin sayı ildən-ilə artır. Son məlumatlara görə, mitDNT mutasiyaları ilə əlaqəli irsi xəstəliklərin məcmu halları ümumi əhalidə 1: 5000 nəfərə çatır.

Daha az dərəcədə, nüvə genomunun zədələnməsi ilə əlaqəli irsi mitoxondrial qüsurlar tədqiq edilmişdir. Bu günə qədər onların nisbətən az hissəsi məlumdur (körpə miopatiyalarının müxtəlif formaları, Alpers, Leigh, Barth, Menkes xəstəlikləri, karnitin çatışmazlığı sindromları, Krebs dövrünün bəzi fermentləri və mitoxondrial tənəffüs zəncirinin). Güman etmək olar ki, onların sayı daha çox olmalıdır, çünki mitoxondrial zülalların 98%-də məlumatı kodlayan genlər nüvədə yerləşir.

Ümumiyyətlə, deyə bilərik ki, mitoxondrial funksiyaların irsi pozğunluqları nəticəsində yaranan xəstəliklərin öyrənilməsi insan enerji mübadiləsinin tibbi aspektlərinin müasir konsepsiyalarında bir növ inqilab etdi. Nəzəri patologiyaya və tibbi sistematikaya töhfə verməklə yanaşı, tibbi "mitoxondriologiya" nın əsas nailiyyətlərindən biri effektiv diaqnostik vasitələrin (polisistemik mitoxondrial çatışmazlıq üçün klinik, biokimyəvi, morfoloji və molekulyar genetik meyarlar) yaradılması idi. hüceyrə enerji mübadiləsinin polisistemik pozğunluqlarını qiymətləndirmək.

Psixiatriyaya gəldikdə, artıq XX əsrin 30-cu illərində fiziki gücdən sonra şizofreniya xəstələrinin laktik turşu səviyyəsini kəskin şəkildə artırdığına dair məlumatlar əldə edilmişdir. Sonralar, rəsmiləşdirilmiş elmi fərziyyə şəklində, enerji mübadiləsini tənzimləyən bəzi mexanizmlərin bu xəstəlikdə "psixik enerjinin" olmamasına cavabdeh olduğu postulatı ortaya çıxdı. Bununla belə, kifayət qədər uzun müddət belə fərziyyələr, yumşaq desək, “elmi baxımdan perspektivsiz” kimi qəbul edilirdi. 1965-ci ildə S. Keti yazırdı: "Təsəvvür etmək çətindir ki, enerji mübadiləsində ümumiləşdirilmiş bir qüsur - bədənin hər bir hüceyrəsi üçün əsas olan bir proses - şizofreniyanın yüksək ixtisaslaşmış xüsusiyyətlərinə cavabdeh ola bilər". Buna baxmayaraq, sonrakı 40 il ərzində vəziyyət dəyişdi. “Mitoxondrial təbabətin” uğurları o qədər inandırıcı idi ki, daha geniş həkim dairəsinin, o cümlədən psixiatrların diqqətini cəlb etməyə başladı. Müvafiq tədqiqatların sayının ardıcıl artmasının nəticəsi A. Qardner və R. Bolesin Mitoxondrial Psixiatriya "Gələcəyi varmı?" işində yekunlaşdırılıb. ... Başlıqdakı postulatın sorğu forması şişirdilmiş təvazökarlıq çalarlarını daşıyırdı. Məqalədə verilən məlumatların həcmi o qədər böyük idi və müəlliflərin məntiqi o qədər qüsursuz idi ki, artıq “mitoxondrial psixiatriya”nın vədinə şübhə etmək üçün heç bir əsas yox idi.

Bu günə qədər psixi xəstəliklərin patogenezində enerji proseslərində pozuntuların iştirakına dair bir neçə sübut qrupu mövcuddur. Sübut qruplarının hər biri aşağıda müzakirə olunur.

Mitoxondrial Xəstəliklərdə Psixi Bozukluklar

ATP istehsalının çatışmazlığına həssaslıq həddində olan fərqlər mitoxondrial xəstəliklərin klinik mənzərəsində əhəmiyyətli bir iz buraxır. Bu baxımdan ən çox enerjidən asılı olan sinir toxuması ilk növbədə maraq doğurur. Neyronlarda ATP enerjisinin 40-60% -i onların xarici qabığında ion gradientinin saxlanmasına və sinir impulsunun ötürülməsinə sərf olunur. Buna görə də klassik "mitoxondrial xəstəliklər" zamanı mərkəzi sinir sisteminin disfunksiyaları böyük əhəmiyyət kəsb edir və əsas simptom kompleksini "mitoxondrial ensefalomiopatiyalar" adlandırmağa əsas verir. Klinik olaraq diqqət zehni gerilik, qıcolmalar və vuruşa bənzər epizodlar kimi beyin pozğunluqlarına yönəldilmişdir. Şiddətli somatik pozğunluqlarla birlikdə patologiyanın bu formalarının şiddəti o qədər böyük ola bilər ki, digər, xüsusən də şəxsi və ya emosional dəyişikliklərlə əlaqəli daha yüngül pozğunluqlar kölgədə qalır.

Mitoxondrial xəstəliklərdə psixi pozğunluqlar haqqında məlumatların toplanması yuxarıdakı pozğunluqlarla müqayisədə çox sonralar baş verməyə başladı. Buna baxmayaraq, indi onların mövcudluğuna dair kifayət qədər sübutlar var. Kearns-Sayre sindromu, MELAS sindromu, xroniki mütərəqqi xarici oftalmoplegiya və Leberin irsi optik neyropatiyasında depressiv və bipolyar affektiv pozğunluqlar, halüsinasiyalar və şəxsiyyət dəyişiklikləri təsvir edilmişdir.

Çox vaxt mitoxondrial xəstəliyin klassik əlamətlərinin inkişafı orta dərəcədə psixi pozğunluqlardan əvvəl olur. Buna görə xəstələr ilkin olaraq psixiatrlara müraciət edə bilərlər. Bu hallarda mitoxondrial xəstəliyin digər əlamətləri (fotofobiya, başgicəllənmə, yorğunluq, əzələ zəifliyi və s.) bəzən psixosomatik pozğunluqlar kimi qəbul edilir. Tanınmış mitoxondrial patologiyanın tədqiqatçısı P.Chinnery D.Ternbull ilə birgə yazdığı məqalədə qeyd edir: “Psixiatrik ağırlaşmalar daim mitoxondrial xəstəliklərlə əlaqələndirilir. Onlar adətən reaktiv depressiya formasını alırlar... Diaqnoz qoyulduğundan əvvəllər də (məqalə müəlliflərinin kursivləri ilə) biz dəfələrlə ağır depressiya və intihara cəhd hallarını müşahidə etmişik”.

Baxılan xəstəliklərdə psixi pozğunluqların əsl rolunun müəyyən edilməsində çətinliklər eyni zamanda psixiatrik simptomların və sindromların bəzi hallarda çətin vəziyyətə reaksiya kimi, digərlərində - orqanik beyin zədələnməsinin nəticəsi kimi qəbul edilə bilməsi ilə əlaqələndirilir ( sonuncu halda, ümumiyyətlə, "psixiatriya" termini istifadə edilmir).

Bir sıra araşdırmaların materiallarına əsaslanaraq, mitoxondrial xəstəliklərin sübut edilmiş formaları olan xəstələrdə təsvir olunan psixi pozğunluqların siyahısını təqdim edirik 1. Bu pozuntuları üç qrupa bölmək olar. I. Psixotik pozğunluqlar - varsanılar (eşitmə və vizual), şizofreniya simptomları və şizofreniya halları, delirium. Bəzi hallarda, bu pozğunluqlar mütərəqqi bilişsel pozğunluqları izləyir. II. Affektiv və anksiyete pozğunluqları - bipolyar və birqütblü depressiv vəziyyətlər (bunlar ən çox təsvir olunur), panik vəziyyətlər, fobiyalar. III. Diqqət çatışmazlığı hiperaktivliyi pozğunluğu şəklində koqnitiv pozğunluq. Bu sindrom təkcə mitoxondrial xəstəlik diaqnozu qoyulmuş xəstələrdə deyil, həm də onların qohumlarında təsvir edilmişdir. Xüsusilə, nəqliyyat RNT geni bölgəsində bir nükleotid cüt mitDNT-nin silinməsinə əsaslanan bir xəstəliyin ilk dəfə məktəb illərində diqqət çatışmazlığı hiperaktivliyi pozğunluğu şəklində özünü göstərdiyi bir hadisə təsvir edilmişdir. Mitoxondrial ensefalomiopatiyanın inkişafı bu xəstənin 23 yaşında ölümünə səbəb oldu. IV. Şəxsiyyət pozğunluqları. Bu cür pozğunluqlar molekulyar genetik tədqiqatlarla təsdiqlənmiş bir diaqnozla bir sıra hallarda təsvir edilmişdir. Tipik olaraq, şəxsiyyət pozğunluqları koqnitiv pozğunluqdan sonra inkişaf edir. Nəqliyyat RNT geninin bölgəsində mitDNT-nin nöqtə mutasiyası olan bir xəstədə autizm hadisəsi təsvir edilmişdir.

Mitoxondrial və psixi xəstəliklərin ümumi əlamətləri

Söhbət bəzi psixi xəstəliklərin və mitoxondrial sindromların müəyyən klinik oxşarlığından, həmçinin onların irsiliyinin ümumi növlərindən gedir.

İlk növbədə, bəzi psixi xəstəliklərin, xüsusən də bipolyar pozğunluqların anadan miras qalması hallarının yayılmasına dair məlumatlara diqqət yetirilir. Belə irsiyyət otosomal mexanizmlər nöqteyi-nəzərindən izah edilə bilməz və bipolyar pozğunluğu olan xəstələrdə kişi və qadınların bərabər sayı bu halda X-əlaqəli irsiyyətin mümkünlüyünü çətinləşdirir. Bunun ən adekvat izahı mitDNT vasitəsilə irsi məlumatların ötürülməsi konsepsiyası ola bilər. Şizofreniya xəstələrində anadan irsiliyə meyl də var. Doğrudur, bu baxımdan bizim kontekstdə istifadə edilən alternativ izahat var: güman edilir ki, bu tendensiyanın tərəfdaş axtarışında müxtəlif cinsdən olan xəstələrin qeyri-bərabər şərtləri ilə bağlı ola biləcəyi güman edilir.

Mitoxondrial və bəzi psixi xəstəliklər arasında əlaqənin dolayı təsdiqi də onların klinik təzahürlərinin tsiklik təbiətinə meyldir. Bu, bipolyar pozğunluq kimi xəstəliklər üçün ümumi məlumatdır. Bununla belə, hazırda mitoxondriologiyada dizenergetik vəziyyətlərin klinik təzahürlərinin ultra-, sirkadian və mövsümi ritmləri haqqında məlumatlar yığılmağa başlayır. Bu xüsusiyyət hətta onların nozoloji mitoxondrial sitopatiyalarından birinin adını - "siklik qusma sindromu"nu təyin etdi.

Nəhayət, iki xəstəlik qrupunun nəzərdən keçirilən oxşarlığı onları müşayiət edən somatik əlamətlərdə görünür. Psixiatrlara yaxşı məlum olan eşitmə pozğunluğu, əzələ ağrısı, yorğunluq, miqren, irritabl bağırsaq sindromu kimi psixosomatik simptomlar daim mitoxondrial xəstəliklərin simptom kompleksində təsvir edilir. A. Qardner və R. Bolesin yazdıqları kimi, “əgər mitoxondrial disfunksiya müəyyən psixiatrik xəstəliklərin inkişafı üçün risk faktorlarından biridirsə, bu komorbid somatik simptomlar “kommunikativ distressin” təzahürü deyil, daha çox mitoxondrial disfunksiyanın nəticəsi ola bilər. ,“ hipokondrial model ”və ya“ ikincili qazanc ”. Bəzən belə terminlər psixi pozğunluqların somatizasiyası fenomeninə istinad etmək üçün istifadə olunur.

Yekun olaraq daha bir oxşarlığı qeyd edək: maqnit rezonans görüntüləmə ilə müəyyən edilən ağ maddənin sıxlığının artması təkcə bipolyar affektiv pozğunluqlarda və gec başlayan ağır depressiyada deyil, həm də mitoxondrial ensefalopatiyalarda işemik dəyişikliklər zamanı da qeyd olunur.

Ruhi xəstəliklərdə mitoxondrial disfunksiyanın əlamətləri

Şizofreniya

Yuxarıda qeyd edildiyi kimi, şizofreniyada enerji mübadiləsinin pozulmasını göstərən laktik asidoz əlamətləri və bəzi digər biokimyəvi dəyişikliklər XX əsrin 30-cu illərində görünməyə başladı. Ancaq yalnız 90-cı illərdən başlayaraq müvafiq işlərin sayı xüsusilə nəzərəçarpacaq dərəcədə artmağa başladı və laboratoriya tədqiqatlarının metodoloji səviyyəsi də artdı, bu, bir sıra icmal nəşrlərdə öz əksini tapdı.

D. Ben-Şachar və D. Laifenfeld nəşr olunmuş əsərlər əsasında şizofreniyada mitoxondrial pozğunluqların bütün əlamətlərini üç qrupa ayırmışlar: 1) mitoxondrilərin morfoloji pozğunluqları; 2) oksidləşdirici fosforlaşma sisteminin pozulması əlamətləri; 3) mitoxondrial zülallardan məsul olan genlərin ifadəsinin pozulması. Bu bölgü başqa əsərlərdən nümunələrlə təsdiqlənə bilər.

şizofreniya xəstələrinin beyin toxumasının yarılma L.Kung və R. Roberts frontal korteks, kaudat nüvə və shell mitoxondria sayında azalma aşkar. Eyni zamanda, antipsikotik qəbul edən xəstələrdə bunun daha az ifadə edildiyi qeyd edildi, bununla əlaqədar müəlliflər neyroleptik terapiyanın təsiri altında beyində mitoxondrial proseslərin normallaşması haqqında danışmağı mümkün hesab etdilər. Bu, N.S.-nin məqaləsini qeyd etməyə əsas verir. Kolomeets və N.A. Şizofreniyada qara maddədə aksonların presinaptik terminallarında mitoxondrial hiperplaziyada uran.

L. Cavelier et al. Şizofreniya xəstələrinin beynindən alınan yarılma materialının tədqiqi kaudat nüvəsində tənəffüs zəncirinin IV kompleksinin aktivliyinin azaldığını aşkar etdi.

Təqdim olunan nəticələr şizofreniyanın patogenezində mitoxondrial disfunksiyanın əsas və ya ikinci dərəcəli rolunu təklif etməyə imkan verdi. Bununla belə, araşdırılan yarılma materialı antipsikotiklərlə müalicə olunan xəstələrə aid idi və təbii olaraq, mitoxondrial pozğunluqlar dərmana məruz qalma ilə əlaqələndirildi. Qeyd edək ki, belə fərziyyələr çox vaxt əsassız deyil, psixi və digər xəstəliklər zamanı müxtəlif orqan və sistemlərdə mitoxondrial dəyişikliklərin aşkarlanmasının bütün tarixini müşayiət edir. Neyroleptiklərin özlərinin mümkün təsirinə gəldikdə, xatırlamaq lazımdır ki, şizofreniya xəstələrində laktik asidoza meyl onların meydana çıxmasından təxminən 20 il əvvəl, 1932-ci ildə aşkar edilmişdir.

Tənəffüs zəncirinin müxtəlif komponentlərinin fəaliyyətinin azalması frontal və temporal korteksdə, həmçinin beynin bazal qanqliyalarında və digər toxuma elementlərində - şizofreniya xəstələrinin trombositlərində və limfositlərində aşkar edilmişdir. Bu, mitoxondrial çatışmazlığın polisistemik təbiəti haqqında danışmağa imkan verdi. S. Whatley və başqaları. , xüsusilə, onlar göstərdi ki, frontal korteksdə IV kompleksin fəaliyyəti azalır, temporal korteksdə - I, III və IV komplekslər; bazal qanqliyalarda - I və III komplekslərdə beyincikdə heç bir dəyişiklik aşkar edilməmişdir. Qeyd etmək lazımdır ki, tədqiq olunan bütün sahələrdə intramitoxondrial fermentin, sitrat sintazanın aktivliyi nəzarət qiymətlərinə uyğundur ki, bu da şizofreniya üçün alınan nəticələrin spesifikliyindən danışmağa əsas verir.

Nəzərdən keçirilən tədqiqatlara əlavə olaraq 1999-2000-ci illərdə aparılmış tədqiqatları göstərmək olar. J. Prince və b. şizofreniya xəstələrinin beyninin müxtəlif hissələrində tənəffüs komplekslərinin fəaliyyətini tədqiq edən. Bu müəlliflər I kompleksin fəaliyyətində dəyişiklik əlamətləri tapmadılar, lakin kaudat nüvədə IV kompleksin aktivliyi azaldı. Sonuncu, eləcə də II kompleksin aktivliyi qabıqda və nüvə nüvəsində artdı. Üstəlik, qabıqda IV kompleksinin aktivliyinin artması motor pozğunluqlarının dərəcəsi ilə deyil, emosional və idrak disfunksiyasının şiddəti ilə əhəmiyyətli dərəcədə əlaqələndirilir.

Qeyd etmək lazımdır ki, yuxarıda göstərilən əsərlərin əksəriyyətinin müəllifləri enerji mübadiləsinin pozulmasının əlamətlərini neyroleptiklərin təsiri ilə izah etmişlər. 2002-ci ildə bununla bağlı çox maraqlı məlumatlar A. Gardner et al. antipsikotiklərlə müalicə olunan və onlarla müalicə olunmayan şizofreniya xəstələrinin əzələ biopsiyalarında mitoxondrial fermentlər və ATP istehsalı. Onlar müəyyən ediblər ki, antipsikotik qəbul etməyən 8 xəstədən 6-da mitoxondrial fermentlərin aktivliyinin və ATP istehsalının azalması, antipsikotik terapiya alan xəstələrdə isə ATP istehsalının artması aşkar edilib. Bu məlumatlar L.Kunq və R.Robertin əvvəllər apardıqları işlərdə əldə edilmiş nəticələri müəyyən dərəcədə təsdiq edirdi.

2002-ci ildə daha bir diqqətəlayiq işin nəticələri dərc olundu. O, 113 şizofreniya xəstəsinin trombositlərində tənəffüs zəncirinin I kompleksinin fəaliyyətini 37 sağlam xəstə ilə müqayisədə öyrənib. Xəstələr üç qrupa bölündü: 1-ci - kəskin psixotik epizod, 2-ci - xroniki aktiv forma, 3-cü - qalıq şizofreniya. Nəticələr göstərdi ki, 1-ci və 2-ci qrup xəstələrdə nəzarətlə müqayisədə I kompleksinin aktivliyi əhəmiyyətli dərəcədə artıb, 3-cü qrupda olan xəstələrdə isə azalıb. Bundan başqa, əldə edilən biokimyəvi göstəricilər ilə klinik simptomların şiddəti arasında əhəmiyyətli korrelyasiya aşkar edilib. xəstəliyin. Eyni materialda kompleks I-in flavoprotein alt bölmələrinin RNT və zülalını öyrənərkən oxşar dəyişikliklər əldə edilmişdir. Beləliklə, bu tədqiqatın nəticələri nəinki şizofreniyada polisistemik mitoxondrial çatışmazlığın yüksək ehtimalını təsdiqlədi, həm də müəlliflərə xəstəliyin monitorinqi üçün müvafiq laboratoriya üsullarını tövsiyə etməyə imkan verdi.

2 ildən sonra 2004-cü ildə D. Ben-Shachar et al. şizofreniyanın patogenezində əhəmiyyətli rolu olan mitoxondriyaların tənəffüs zəncirinə dopaminin təsiri ilə bağlı maraqlı məlumatlar dərc etmişdir. Müəyyən edilmişdir ki, dopamin kompleks I və ATP istehsalının fəaliyyətini maneə törədə bilər. Bu zaman IV və V komplekslərin aktivliyi dəyişmir. Məlum oldu ki, dopamindən fərqli olaraq, norepinefrin və serotonin ATP istehsalına təsir göstərmir.

Yuxarıdakı tədqiqatlarda mitoxondrial tənəffüs zəncirinin I kompleksinin disfunksiyası ilə bağlı vurğu diqqətəlayiqdir. Bu cür dəyişiklik sitoxrom oksidaz aktivliyində kobud (hüceyrə üçün ölümcül olan) azalmalardan daha çox enerji mübadiləsinin funksional tənzimlənməsi baxımından daha əhəmiyyətli olan mitoxondrial fəaliyyətdə nisbətən orta dərəcədə pozğunluqları əks etdirə bilər.

İndi qısaca şizofreniyada mitoxondrial patologiyanın genetik aspekti üzərində dayanaq.

1995-1997-ci illərdə L. Cavelier et al. mitDNT-nin "normal silinmə" səviyyəsinin (komplekslərin I, IV və V subunitlərinin genlərinə təsir edən və Kearns-Sayre sindromu kimi bir neçə ağır mitoxondrial xəstəliklərin əsasını təşkil edən 4977 əsas cütün ən çox görülən silinməsi), s.) şizofreniya xəstələrinin beyninin yarılma materialında dəyişmir, yaşla yığılmır və sitoxrom oksidaz fəaliyyətinin dəyişməsi ilə əlaqələndirilmir. Bu qrupun tədqiqatçıları şizofreniya xəstələrində mitoxondrial genomu ardıcıllıqla sıralayaraq, sitoxrom b geninin nəzarətdən fərqli polimorfizminin olduğunu göstərdilər.

Bu illərdə R.Marçbanksın və başqalarının silsilə əsərləri də nəşr edilmişdir. şizofreniya hallarında frontal korteksdə həm nüvə, həm də mitoxondrial RNT-nin ifadəsini tədqiq edən. Nəzarətlə müqayisədə bütün kəmiyyətcə artan ardıcıllığın mitoxondrial genlərlə əlaqəli olduğunu aşkar etdilər. Xüsusilə, sitoxrom oksidazanın 2-ci alt bölməsinin mitoxondrial geninin ifadəsi əhəmiyyətli dərəcədə artmışdır. Digər dörd gen mitoxondrial ribosomal RNT ilə əlaqəli idi.

300 şizofreniya hadisəsini araşdıran yapon tədqiqatçıları 3243AG mutasiyasının (MELAS sindromunda I kompleksində pozğunluğa səbəb olur) heç bir əlamət tapmadılar. K. Gentri və V. Nimqaonkarın işində şizofreniyada kompleks I-in 2-ci alt bölməsinin mitoxondrial genlərində, sitoxrom b və mitoxondrial ribosomlarda artan mutasiya tezliyi aşkar edilməmişdir.

R. Marchbanks və b. 12027-ci ildə mitDNA nukleotid cütünün (kompleks I-in 4-cü alt vahidinin geni) mutasiyasını aşkar etdi, bu mutasiya şizofreniyalı kişilərdə mövcud olub, qadınlarda yoxdur.

I kompleksinin üç nüvə geninin xüsusiyyətləri şizofreniya xəstələrinin prefrontal və vizual korteksində R. Karri və başqaları tərəfindən öyrənilmişdir. ... Bəzi alt bölmələrin transkripsiyası və tərcüməsinin prefrontal korteksdə azaldığını və vizual olaraq artdığını aşkar etdilər (müəlliflər bu məlumatları şizofreniyada "hipofrontallıq" anlayışına uyğun olaraq şərh etdilər). Şizofreniya ilə antipsikotiklərlə müalicə olunan xəstələrdə hipokampal toxumada genlərin (mitoxondrial zülalların genləri daxil olmaqla) tədqiqi heç bir dəyişiklik aşkar etməyib.

Yapon tədqiqatçıları K. İvamoto və b. Antipsikotiklərlə müalicə ilə əlaqədar şizofreniyada prefrontal korteksdə mitoxondrial zülallar üçün irsi məlumatlara cavabdeh olan genlərdəki dəyişikliklərin öyrənilməsi, dərmanın hüceyrə enerjisi mübadiləsinə təsirinin lehinə sübutlar əldə etdi.

Yuxarıdakı nəticələr W. Katon et al tərəfindən nəzərdən keçirilmiş intravital tədqiqatların məlumatları ilə tamamlana bilər. : maqnit rezonans spektroskopiyasından istifadə edərək 31P fosfor izotopunun paylanmasını öyrənərkən, şizofreniya xəstələrinin beyninin bazal qanqliyalarında və temporal lobunda ATP sintezi səviyyəsində azalma aşkar edilmişdir.

Depressiya və bipolyar pozğunluq

Yapon tədqiqatçıları T. Kato və b. Maqnit rezonans spektroskopiyası bipolyar pozğunluğu olan xəstələrdə, o cümlədən müalicə almayanlarda hüceyrədaxili pH-da və beynin frontal hissəsində fosfokreatinin səviyyəsində azalma göstərdi. Eyni müəlliflər tərəfindən litium terapiyasına davamlı xəstələrdə temporal lobda fosfokreatinin səviyyəsində azalma aşkar edilmişdir. Digər müəlliflər, əsas depressiya olan xəstələrin frontal lob və bazal qanqliyalarında ATP səviyyələrində azalma tapdılar. Qeyd edək ki, oxşar simptomlar bəzi mitoxondrial xəstəlikləri olan xəstələrdə də müşahidə olunub.

Molekulyar genetik məlumatlara gəldikdə, dərhal qeyd etmək lazımdır ki, bir sıra tədqiqatların nəticələri əhval pozğunluqlarının inkişafında mitDNT delesiyalarının iştirakına dair heç bir dəlil olmadığını göstərir.

MitDNT polimorfizminin bir sıra tədqiqatları, bipolyar pozğunluğu olan xəstələrdə və nəzarət qrupundan olan subyektlərdə onun haplotiplərindəki fərq faktına əlavə olaraq, birinciyə, xüsusən də 5178 və 10398 mövqelərinə xas olan bəzi mutasiyaları aşkar etdi - hər iki mövqe kompleks I gen zonasında yerləşir.

Kompleks I genlərində yalnız mitoxondrial deyil, həm də nüvədə mutasiyaların olması barədə məlumatlar var. Belə ki, bipolyar pozğunluğu olan xəstələrdən alınmış limfoblastoid hüceyrələrin kulturalarında 18-ci xromosomda (18p11) lokallaşdırılmış və I kompleksin alt bölmələrindən birini kodlayan NDUFV2 genində mutasiya aşkar edilmişdir. Bipolyar pozğunluğu olan xəstələrdə mitDNT-nin ardıcıllığı ND1 subunit geninin 3644-cü mövqeyində xarakterik bir mutasiya aşkar etdi, bu da kompleks I-ə aiddir. Bipolyar pozğunluğu olan xəstələrin görmə qabığının I kompleksinin bəzi alt bölmələri üçün tərcümə səviyyəsində artım (lakin transkripsiya deyil) aşkar edilmişdir. Digər tədqiqatlar arasında tənəffüs zəncirinin genlərinin araşdırıldığı və onların molekulyar genetik pozğunluqlarının bipolyar pozğunluğu olan xəstələrin prefrontal korteksində və hipokampusunda aşkar edildiyi iki əsəri qeyd edirik. A. Qardner və başqalarının əsərlərindən birində. əsas depressiya olan xəstələrdə bir sıra mitoxondrial ferment pozğunluqları və dayaq-hərəkət toxumasında ATP istehsalının səviyyəsinin azalması aşkar edilmiş, ATP istehsalının azalması dərəcəsi ilə psixi pozğunluğun klinik təzahürləri arasında əhəmiyyətli korrelyasiya aşkar edilmişdir.

Digər psixi pozğunluqlar

Digər psixi pozğunluqlarda mitoxondrial disfunksiya ilə bağlı çox az araşdırma var. Onlardan bəziləri icmalın əvvəlki bölmələrində qeyd edilmişdir. Burada P. Filipek və başqalarının işini xüsusi qeyd edirik. , 15q11-q13 bölgəsində autizmli 2 uşaq və 15-ci xromosomda mutasiya təsvir edilmişdir. Hər iki uşaqda orta dərəcədə motor inkişaf geriliyi, letarji, ağır hipotenziya, laktik asidoz, III kompleksin aktivliyinin azalması və əzələ liflərində mitoxondrial hiperproliferasiya müşahidə edilmişdir. Bu əsər, etioloji olaraq genomun müəyyən bir bölgəsi ilə əlaqəli olan xəstəliyin simptomlar kompleksində mitoxondrial pozğunluqları təsvir edən ilk əsər olması ilə diqqəti çəkir.

Ruhi xəstəliklərin patogenezində mitoxondrial pozğunluqların mümkün rolu haqqında genealoji məlumatlar

Yuxarıda, bir sıra psixi xəstəliklərin belə bir xüsusiyyətini ananın irsi hallarının artması kimi qeyd etdik ki, bu da dolayı yolla onların patogenezində mitoxondrial patologiyanın iştirakını göstərə bilər. Bununla belə, ədəbiyyatda sonuncunun daha inandırıcı sübutları da var.

2000-ci ildə F. McMahon və başqalarının əldə etdiyi məlumatlar dərc edilmişdir. bütün mitoxondrial genomu 9 əlaqəli olmayan probandda ardıcıllıqla sıralamış, hər biri bipolyar pozğunluqların anadan ötürülməsi ilə böyük bir ailədən gəlmişdir. Nəzarət ailələri ilə müqayisədə haplotiplərdə aşkar fərqlər yox idi. Bununla belə, mitDNT-nin bəzi mövqeləri (709, 1888, 10398 və 10463) üçün xəstə və sağlam arasında qeyri-mütənasiblik aşkar edilmişdir. Eyni zamanda, 10398-ci mövqe üzrə məlumatların mitDNT-nin 10398A polimorfizminin bipolyar pozğunluqların inkişafı üçün risk faktoru olduğunu irəli sürən yapon müəlliflərinin artıq qeyd olunan məlumatları ilə üst-üstə düşdüyünü qeyd edə bilərik.

Psixi pozğunluqların inkişafında mitoxondrial disfunksiyaların rolunun ən əhəmiyyətli genealoji sübutu klassik mitoxondrial xəstəlikləri olan xəstələrin qohumlarının (daha çox ana tərəfdən) orta dərəcədə psixi pozğunluqlara sahib olmasıdır. Bu pozğunluqlar arasında tez-tez narahatlıq və depressiya qeyd olunur. Belə ki, J. Shoffner və b. işində. müəyyən edilmişdir ki, “mitoxondrial” xəstələrin analarında depressiyanın şiddəti nəzarət qrupuna nisbətən 3 dəfə yüksəkdir.

B. Burnet və başqalarının işi diqqətəlayiqdir. 12 ay ərzində mitoxondrial xəstəlikləri olan xəstələrin, eləcə də onların ailə üzvlərinin anonim sorğusu keçirib. Suallar arasında xəstələrin valideynlərinin və yaxın qohumlarının (ata və ana tərəfdən) səhhətinin vəziyyəti ilə bağlı olanlar olub. Belə ki, mitoxondrial xəstəliyin irsi ehtimalı anadan olan 55 ailə (1-ci qrup) və qeyri-anası irsi rejimi olan 111 ailə (2-ci qrup) tədqiq edilmişdir. Nəticədə, ana tərəfdən olan xəstələrin qohumlarında ata tərəfi ilə müqayisədə bir neçə patoloji vəziyyətin daha yüksək olduğu aşkar edilmişdir. Onların arasında miqren və qıcıqlanmış bağırsaq sindromu ilə yanaşı depressiya da var idi. 1-ci qrupda sorğu edilən ailələrdən olan anaların daha çox faizində bağırsaq disfunksiyaları, miqren və depressiya müşahidə olunub - müvafiq olaraq 60, 54 və 51%; 2-ci qrupda - müvafiq olaraq 16, 26 və 12% (s<0,0001 для всех трех симптомов). У отцов из обеих групп это число составляло примерно 9-16%. Достоверное преобладание указанных признаков имело место и у других родственников по материнской линии. Этот факт является существенным подтверждением гипотезы о возможной связи депрессии с неменделевским наследованием, в частности с дисфункцией митохондрий.

Ruhi xəstəliklərdə mitoxondrial patologiyanın farmakoloji aspektləri

Psixiatriyada istifadə olunan dərmanların mitoxondrial fəaliyyətə təsiri

İcmalın əvvəlki bölmələrində artıq qısaca olaraq terapiya məsələlərinə toxunmuşuq. Xüsusilə, antipsikotiklərin mitoxondrial funksiyalara mümkün təsiri məsələsi müzakirə edilmişdir. Müəyyən edilmişdir ki, xlorpromazin və digər fenotiazin törəmələri, həmçinin trisiklik antidepresanlar beyin toxumasında enerji mübadiləsinə təsir göstərə bilər: onlar beynin müəyyən hissələrində oksidləşdirici fosforlaşmanın səviyyəsini azalda bilir, oksidləşmə və fosforlaşmanı ayıra bilir, kompleks I və ATPase aktivliyi və ATP istifadə səviyyəsini azaldır. Lakin bu sahədə faktların şərhi böyük diqqət tələb edir. Beləliklə, neyroleptiklərin təsiri altında oksidləşmə və fosforlaşmanın ayrılması beynin bütün sahələrində heç bir şəkildə qeyd edilməmişdir (korteksdə, talamusda və kaudat nüvəsində müəyyən edilmir). Bundan əlavə, antipsikotiklər tərəfindən mitoxondrial tənəffüsün stimullaşdırılmasına dair eksperimental məlumatlar var. İcmalın əvvəlki bölmələrində antipsikotiklərin mitoxondrial funksiyaya müsbət təsirini göstərən əsərlərə də istinad edirik.

Karbamazepin və valproat mitoxondrial funksiyanı boğmaq qabiliyyəti ilə tanınır. Karbamazepin beyində laktat səviyyəsinin artmasına səbəb olur və valproat oksidləşdirici fosforlaşma proseslərini maneə törətməyə qadirdir. Eyni növ təsirlər (yalnız yüksək dozalarda olsa da) serotoninin geri alınması inhibitorlarının eksperimental tədqiqatında aşkar edilmişdir.

Bipolyar pozğunluqların müalicəsində geniş istifadə edilən litiumun hüceyrə enerji mübadiləsinə də müsbət təsir etdiyi görünür. Mitoxondriyada kalsium nasoslarının tənzimlənməsində iştirak edərək natrium ionları ilə rəqabət aparır. A. Qardner və R. Boles öz icmallarında litiumun bu sistemin müxtəlif şərtlərə və fərqli şərtlərə uyğunlaşma sürətinə təsir göstərə biləcəyinə inanan mitoxondriyada kalsium metabolizması üzrə tanınmış mütəxəssis T. Gunterin sözlərinə istinad edirlər. ATP üçün lazımdır." Bundan əlavə, litiumun apoptotik şəlalənin aktivləşdirilməsini azaltdığına inanılır.

A. Gardner və R. Boles qeyd olunan icmalda psixotrop dərmanların, ehtimal ki, dizenergetik proseslərdən asılı olan simptomlara müsbət təsirinin bir çox dolayı klinik sübutunu gətirirlər. Beləliklə, xlorpromazin və digər antipsikotiklərin venadaxili tətbiqi miqren baş ağrılarını azaldır. Migren, siklik qusma sindromu və irritabl bağırsaq sindromunun müalicəsində trisiklik antidepresanların effektivliyi yaxşı məlumdur. Karbamazepin və valproat nevralgiyaların və digər ağrı sindromlarının, o cümlədən miqrenlərin müalicəsində istifadə olunur. Litium və serotonin geri alım inhibitorları da migrenin müalicəsində təsirli olur.

Yuxarıdakı kifayət qədər ziddiyyətli məlumatları təhlil edərək belə bir nəticəyə gələ bilərik ki, psixotrop dərmanlar, şübhəsiz ki, beyində enerji mübadiləsi proseslərinə və mitoxondrial fəaliyyətə təsir göstərməyə qadirdir. Üstəlik, bu təsir birmənalı şəkildə stimullaşdırıcı və ya maneə törətmir, əksinə, "tənzimləyicidir". Eyni zamanda, beynin müxtəlif hissələrinin neyronlarında fərqli ola bilər.

Yuxarıda göstərilənlər, beyində enerji çatışmazlığının, bəlkə də, ilk növbədə, xüsusilə patoloji prosesdən təsirlənən bölgələrə aid olduğunu göstərir.

Psixi pozğunluqlar üçün enerqotrop dərmanların effektivliyi

Baxılan problemin aspektində mitoxondrial sindromların psixopatoloji komponentlərinin azalması və ya yox olması ilə bağlı sübutların əldə edilməsi vacibdir.

Bu aspektdə T. Suzuki və b. MELAS sindromu fonunda şizofreniyaya bənzər pozğunluqları olan xəstə haqqında. Koenzim Q10 və nikotinik turşunun tətbiqindən sonra xəstənin mutizmi bir neçə gün ərzində yox oldu. MELAS olan 19 yaşlı bir kişidə eşitmə və vizual halüsinasiyalar ilə deliryuma təsirinə görə dikloroasetatın (çox vaxt "mitoxondrial təbabətdə" laktat səviyyəsini aşağı salmaq üçün istifadə olunur) uğurlu istifadəsinə dair sübutlar təqdim edən bir araşdırma da var.

Ədəbiyyat həmçinin mitDNT-də 3243 nöqtə mutasiyası müəyyən edilmiş MELAS sindromu olan xəstənin tarixinin təsvirini ehtiva edir. Bu xəstədə aşağı dozada haloperidol ilə bir həftə ərzində nəzarət altına alınan eşitmə varsanılar və təqib sanrıları ilə psixoz inkişaf etmişdir. Lakin sonradan o, haloperidol ilə müalicəyə cavab verməyən, lakin 160 mq/gün dozada idebenon (koenzim Q10-un sintetik analoqu) ilə müalicədən sonra bir ay ərzində yoxa çıxan mutizm və affektiv kütlük inkişaf etdirdi. MELAS sindromu olan başqa bir xəstədə gündə 70 mq dozada Q10 koenzimi təqib maniası və aqressiv davranışın öhdəsindən gəlməyə kömək etdi. Əsərdə MELAS sindromunun müalicəsində Q10 koenzimindən istifadənin uğuru da qeyd edilib: söhbət insult kimi epizodların qarşısını almaqla yanaşı, baş ağrılarını, qulaqlarda tinnitus və psixotik epizodları da aradan qaldıran xəstədən gedir.

Ruhi xəstəlikləri olan xəstələrdə enerqotrop terapiyanın effektivliyinə dair məlumatlar da var. Beləliklə, gündə 90 mq dozada Q10 koenziminin 2 aylıq istifadəsindən sonra şiddəti əhəmiyyətli dərəcədə azalan terapevtik davamlı depressiyaya malik 23 yaşlı xəstə təsvir edilmişdir. Bənzər bir hadisə əsərdə təsvir edilmişdir. Karnitinin enerji mübadiləsinin kofaktorları ilə birlikdə istifadəsinin autizmin müalicəsində təsirli olduğu sübut edilmişdir.

Beləliklə, müasir ədəbiyyatda psixi pozğunluqların patogenezində mitoxondrial pozğunluqların əhəmiyyətli rolu haqqında bəzi sübutlar var. Qeyd edək ki, bu icmalda yaşlıların neyrodegenerativ xəstəlikləri üzərində dayanmadıq, onların əksəriyyəti üçün mitoxondrial pozğunluqların əhəmiyyəti artıq sübut olunub və onların nəzərdən keçirilməsi ayrıca nəşr tələb edir.

Təqdim olunan məlumatlara əsasən iddia etmək olar ki, həm ali sinir fəaliyyətinin pozğunluqlarının dizenergetik əsaslarının öyrənilməsinə, həm də mitoxondrial xəstəliklərlə məşğul olan psixiatrların və mütəxəssislərin səylərini birləşdirməyə ehtiyac var. hüceyrə enerji mübadiləsinin pozulması. Bu aspektdə həm yeni diaqnostik (klinik və laborator) yanaşmalar, həm də yeni müalicə üsullarının işlənib hazırlanması diqqət tələb edir.

1 Qeyd etmək lazımdır ki, müvafiq təsvirlər arasında MELAS sindromunun inkişafının ümumi qəbul edilmiş səbəbi olan 3243AG mitDNT mutasiyası müəyyən edilmiş hallar böyük yer tutur.

Ədəbiyyat

1. Knorre D.G., Myzina S.D. Bioloji kimya. M: Elm 2002.
2. Lehninger A. Biokimyanın əsasları. Ed. V.A. Engelhardt. M: Dünya 1985.
3. Lukyanova L.D. Mitoxondrial disfunksiya tipik bir patoloji prosesdir, hipoksiyanın molekulyar mexanizmidir. Kitabda: Hipoksiya problemləri: molekulyar, fizioloji və tibbi aspektlər. Ed. L. D. Lukyanova, İ.B. Uşakov. M - Voronej: Origins 2004; 8-50.
4. Severin E.S., Aleinikova T.L., Osipov E.V. biokimya. M: Tibb 2000.
5. Suxorukov V.S. Mitoxondrial fermentlərin anadangəlmə disfunksiyaları və onların toxuma hipoksiyasının formalaşmasında rolu və əlaqəli patoloji vəziyyətlər. Kitabda: Hipoksiya problemləri: molekulyar, fizioloji və tibbi aspektlər. Ed. L. D. Lukyanova, İ.B.Uşakova. M: Origins 2004; 439-455.
6. Suxorukov V.S. Enerqotrop terapiyanın rasional əsaslarının inkişafına doğru. Rational Pharmacoter 2007; 2: 40-47.
7. Altschule M.D. Ruhi xəstəlikdə karbohidrat mübadiləsi: fosfat metabolizmasında əlaqəli dəyişikliklər. In: H.E. Himviç (red.). Biokimya, şizofreniya və affektiv xəstəliklər. Baltimor 1979; 338-360.
8. Altshuler L. L., Curran J. G., Hauser P. et al. Bipolyar pozğunluqda T2 hiperintensivlikləri; maqnit rezonans görüntüləmə müqayisəsi və ədəbiyyat meta-analizi. Am J Psychiat 1995; 152: 1139-1144.
9. Andersen J.M., Sugerman K.S., Lockhart J.R., Weinberg W.A. Amitri ptilin və ya siproheptadin istifadə edən uşaqlarda siklik qusma sindromu üçün effektiv profilaktik terapiya. Pediatriya 1997; 100: 977-81.
10. Baldassano C.F., Ballas C.A., O'Reardon J.P. Bipolyar depressiya üçün müalicə paradiqmasının yenidən nəzərdən keçirilməsi: uzunmüddətli idarəetmənin əhəmiyyəti. CNS Spectr 2004; 9: Əlavə 9: 11-18.
11. Barkoviç A.J., Good W.V., Koch T.K., Berg B.O. Mitoxondrial pozğunluqlar: onların klinik və görüntüləmə xüsusiyyətlərinin təhlili. AJNR Am J Neuroradiol 1998; 14: 1119-1137.
12. Ben-Shachar D. Şizofreniyada mitoxondrial disfunksiya: dopaminlə mümkün əlaqə. J Neurochem 2002; 83: 1241-1251.
13. Ben-Shachar D., Laifenfeld D. Mitoxondriya, sinaptik plastiklik və şizofreniya. Int Rev Neurobiol 2004; 59: 273-296.
14. Ben-Shachar D., Zuk R., Gazawi H., Ljubuncic P. Dopamin toksikliyi mitoxondrial kompleks I inhibəsini əhatə edir: dopaminlə əlaqəli nöropsikiyatrik pozğunluqlara təsir. Biochem Pharmacol 2004; 67: 1965-1974.
15. Berio A., Piazzi A. Otoimmün tiroiditi və mümkün Hashimoto ensefalopatiyası ilə Kearns-Sayre sindromu hadisəsi. Panminerva Med 2002; 44: 265-269.
16. Boles R.G., Adams K., İto M., Li B.U. Sinir-əzələ xəstəliyi olan siklik qusma sindromunda ananın irsi. Am J Med Genet A 2003; 120: 474-482.
17. Boles R. G., Burnett B. B., Gleditsch K. et al. Anadan miras qalmış mitoxondrial pozğunluqları olan uşaqların analarında və digər matrilineal qohumlarında depressiya və narahatlığa yüksək meyl. Am J Med Genet Neuropsychiatr Genet 2005; 137: 20-24.
18. Brown F.W., Golding J.M., Smith G.R. Jr. Birincil qayğı somatizasiya pozğunluğunda psixiatrik komorbidlik. Psixosom Med 1990; 52: 445-451.
19. Burnet B.B., Gardner A., ​​Boles R.G. Depressiya, dismotiliya və miqrendə mitoxondrial miras? J Təsir Bozukluğu 2005; 88: 109-116.
20. Cavelier L., Jazin E. E., Eriksson I. et al. Şizofreniya xəstələrinin beyinlərində sitoxrom-c oksidaz aktivliyinin azalması və yaşa bağlı mitoxondrial DNT delesiyalarının yığılmasının olmaması. Genomika 1995; 29: 217-224.
21. Chang T.S., Johns D.R., Walker D. et al. Mitoxondrial ensefalomiopatiyanın üst-üstə düşmə sindromlarının göz klinikopatoloji tədqiqi. Arch Oftalmol 1993; 111: 1254-1262.
22. Chinnery P.F., Turnbull D.M. Mitoxondrial dərman. Q J Med 1997; 90: 657-667.
23. Citrome L. Şizofreniya və valproat. Psychopharmacol Bull 2003; 7: Əlavə 2: 74-88.
24. Corruble E., Guelfi J.D. Depressiyada olan xəstələrdə ağrı şikayətləri. Psikopatologiya 2000; 33: 307-309.
25. Coulehan J.L., Schulberg H.C., Block M.R., Zettler-Segal M. Ambulator tibbi və psixiatrik xəstələrdə depressiyanın simptom nümunələri. J Nerv Ment Dis 1988; 176: 284-288.
26. Crowell M.D., Jones M.P., Harris L.A. və b. Qıcıqlanmış bağırsaq sindromu və visseral ağrı sindromlarının müalicəsində antidepresanlar. Curr Opin Investig Drugs 2004; 5: 736-742.
27. Curti C., Mingatto F.E., Polizello A.C. və b. Fluoksetin təcrid olunmuş siçovul beyninin mitoxondrilərində daxili membranın li-pid billayeri ilə qarşılıqlı əlaqədə olur, elektron daşınmasını və F1F0-ATPase fəaliyyətini maneə törədir. Mol Cell Biochem 1999; 199: 103-109.
28. Decsi L. Mərkəzi sinir sisteminə təsir edən dərmanların biokimyəvi təsiri. Xlorpromazin. In: E. Jucker (red.). Dərman tədqiqatında irəliləyiş. Bazel və Ştutqart: Birkhauser Verlag 1965; 139-145.
29. Domino E.F., Hudson R.D., Zografi G. Əvəz edilmiş fenotiazinlər: farmakologiya və kimyəvi quruluş. In: A. Burger (red.). Mərkəzi sinir sisteminə təsir edən dərmanlar. London: Edvard Arnold 1968; 327-397.
30. Dror N., Klein E., Karry R. et al. Trombositlərdə mitoxondrial kompleks I aktivliyində dövlətdən asılı dəyişikliklər: şizofreniya üçün potensial periferik marker. Mol Psychiat 2002; 7: 995-1001.
31. Easterday O.D., Featherstone R.M., Gottlieb J.S. və b. Şizofreniyada qan glutatyon, laktik turşu və piruvik turşu ilə əlaqə. AMA Arch Neurol Psychiat 1952; 68: 48-57.
32. Fabre V., Hamon M. Antidepresanların təsir mexanizmləri: Escitalopramdan yeni məlumatlar. Encephale 2003; 29: 259-265.
33. Fadic R., Johns D.R. Mitoxondrial xəstəliklərin klinik spektri. Semin Neurol 1996; 16: 11-20.
34. Fattal O., Budur K., Vaughan A.J., Franco K. Mitoxondrial xəstəlikləri olan yetkin xəstələrdə əsas psixi pozğunluqlar haqqında ədəbiyyata baxış. Psixosomatika 2006; 47: 1-7.
35. Filipek P. A., Juranek J., Smith M. et al. 15q ters dublikasiyası olan otistik xəstələrdə mitoxondrial disfunksiya. Ann Neurol 2003; 53: 801-804.
36. Fisher H. Migren baş ağrısının venadaxili haloperidol ilə təcili şöbə terapiyasına yeni bir yanaşma: bir hadisə seriyası. J Emerg Med 1995; 13: 119-122.
37. Fuxe K., Rivera A., Jacobsen K.X. və b. Beyində həcmin ötürülməsinin dinamikası. Katekolamin və opioid peptid rabitəsinə və zülalın ayrılması roluna diqqət yetirin 2. J Neural Transm 2005; 112: 65-76.
38. Gardner A., ​​Wibom R., Nennesmo I. et al. Nöroleptiksiz və dərmanlı şizofreniyada mitoxondrial funksiya. Eur Psychiat 2002; 17: Əlavə 1: 183s.
39. Gardner A., ​​Johansson A., Wibom R. et al. Seçilmiş əsas depressiv pozğunluğu olan xəstələrdə mitoxondrial funksiyanın dəyişməsi və şəxsiyyət xüsusiyyətləri ilə əlaqə. J Təsir Bozukluğu 2003; 76: 55-68.
40. Gardner A., ​​Pagani M., Wibom R. et al. Böyük depressiv pozğunluqda rcbf və mitoxondrial disfunksiya dəyişiklikləri: bir iş hesabatı. Acta Psychiat Scand 2003; 107: 233-239.
41. Gardner A. Mitokondrial disfunksiya və depressiv pozğunluqda beyin HMPAO SPECT-də dəyişikliklər - "somatizasiyanın" mənşəyinə dair perspektivlər. Karolinska İnstitutu, Neurotec İnstitutu, Psixiatriya Bölməsi, Stokholm, 2004. http: // diss.kib.ki.se/2004/91-7349-903-X/thesis.pdf 42. Gardner A., ​​Boles R. G. Gələcəkdə "Mitoxondrial Psixiatriya" varmı? İcmal. Cari Psixiat Rev 2005; 1: 255-271.
42. Gentry K.M., Nimgaonkar V.L. Şizofreniyada mitokondrial DNT variantları: assosiasiya tədqiqatları. Psychiat Genet 2000; 10: 27-31.
43. Ghribi O., Herman M.M., Spaulding N.K., Savory J. Lithium, sitokrom c translokasiyasının, Bcl-2-nin azalması, Bax yüksəlməsi və kaspaz3 aktivləşməsinin qarşısını alaraq, dovşan hipokampusunda alüminiumun səbəb olduğu apoptozu maneə törədir. J Neurochem 2002; 82: 137-145.
44. Goldstein J.M., Faraone S.V., Chen W.J. və b. Şizofreniyanın ailə ötürülməsində cinsi fərqlər. Br J Psychiat 1990; 156: 819-826.
45. Graf W.D., Marin-Garcia J., Gao H.G. və b. Mitoxondrial DNT G8363A transfer RNT (Lys) mutasiyası ilə əlaqəli autizm. J Child Neurol 2000; 15: 357-361.
46. Hardeland R., Coto-Montes A., Poeggeler B. Sirkadiyalı ritmlər, oksidləşdirici stress və antioksidant müdafiə mexanizmləri. Chronobiol Int 2003; 20: 921-962.
47. Holt I.J., Harding A.E., Morgan-Hughes J.A. Mitoxondrial miopatiyaları olan xəstələrdə əzələ mitokondrial DNT-nin silinməsi. Təbiət 1988; 331: 717-719.
48. Inagaki T., Ishino H., Seno H. et al. Mitoxondrial DNT-də nöqtə mutasiyası ilə əlaqəli diabetes mellituslu bir xəstədə psixiatrik simptomlar. Biol Psixiat 1997; 42: 1067-1069.
49. Iwamoto K., Bundo M., Kato T. Geniş miqyaslı DNT mikroarray analizi ilə aşkar edildiyi kimi, iki qütb pozğunluğu və ya şizofreniya xəstələrinin postmortem beyinlərində mitoxondriarelləşdirilmiş genlərin dəyişdirilmiş ifadəsi. Hum Mol Genet 2005; 14: 241-253.
50. Karry R., Klein E., Ben Shachar D. Mitokondrial kompleks I alt bölmələrinin ifadəsi şizofreniyada dəyişdirilir: ölümdən sonrakı araşdırma. Biol Psixiat 2004; 55: 676-684.
51. Kato T., Takahashi S., Shioiri T., Inubushi T. İn vivo 31P və 7Li maqnit rezonans spektroskopiyası ilə aşkar edilən bipolyar pozğunluqda beyin fosfor metabolizmasında dəyişikliklər. J Təsir Bozukluğu 1993; 27: 53-60.
52. Kato T., Takahashi S., Shioiri T. et al. Fosfor-31 maqnit rezonans spektroskopiyası ilə aşkar edilən bipolyar II pozğunluqda beyin fosfokreatinin azalması. J Təsir Bozukluğu 1994; 31: 125-133.
53. Kato T., Takahashi Y. Bipolyar pozğunluqda leykosit mitoxondrial DNT-nin silinməsi. J Təsir Bozukluğu 1996; 37: 67-73.
54. Kato T., Stine O.C., McMahon F.J., Crowe R.R. Bipolyar pozğunluğu olan xəstələrin beynində mitoxondrial DNT delesiya səviyyəsinin artması. Biol Psychiat 1997a; 42: 871-875.
55. Kato T., Winokur G., McMahon F.J. və b. Affektiv pozğunluqlarda leykosit mitoxondrial DNT-nin silinməsinin kəmiyyət təhlili. Biol Psixiat 1997; 42: 311-316.
56. Kato T., Kato N. Bipolyar pozğunluqda mitoxondrial disfunksiya. Bipolyar pozğunluq 2000; 2: 180-190.
57. Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Mitoxondrial DNT-də 5178 polimorfizmi ilə bipolyar pozğunluqlar assosiasiyası. Am J Med Genet 2000; 96: 182-186.
58. Kato T. Digər, unudulmuş genom: mitoxondrial DNT və psixi pozğunluqlar. Mol Psychiat 2001; 6: 625-633.
59. Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Bipolyar pozğunluqda mitoxondrial DNT polimorfizmləri. J Təsir Bozukluğu 2001; 52: 151-164.
60. Katon W., Kleinman A., Rosen G. Depressiya və somatizasiya: bir baxış. Am J Med 1982; 72: 127-135.
61. Kegeles L.S., Humaran T.J., Mann J.J. Şizofreniyada beynin in vivo neyrokimyası maqnit rezonans spektroskopiyası ilə aşkar edilmişdir. Biol Psixiat 1998; 44: 382-398.
62. Kety S.S. Şizofreniyanın biokimyəvi nəzəriyyələri. Int J Psychiat 1965; 51: 409-446.
63. Kiejna A., DiMauro S., Adamowski T. et al. MELAS-ın klinik xüsusiyyətləri olan bir xəstədə psixiatrik simptomlar. Med Sci Monit 2002; 8: CS66-CS72.
64. Kirk R., Furlong RA., Amos W. et al. Mitokondrial genetik analizlər bipolyar affektiv pozğunluqda ana nəsillərinə qarşı seçim təklif edir. Am J Hum Genet 1999; 65: 508-518.
65. Koller H., Kornischka J., Neuen-Jacob E. et al. MELAS sindromunun nadir psixiatrik təzahürü kimi davamlı üzvi şəxsiyyət dəyişikliyi. J Neurol 2003; 250: 1501-1502.
66. Kolomeets N.S., Uranova N.A. Şizofreniyada sinaptik kontaktlar: dopaminerjik neyronların immunositokimyəvi identifikasiyasından istifadə edən tədqiqatlar. Neurosci Behav Physiol 1999; 29: 217-221.
67. Konradi C., Eaton M., MacDonald M.L. və b. Bipolyar pozğunluqda mitoxondrial disfunksiya üçün molekulyar sübut. Arch Gen Psychiat 2004; 61: 300-308.
68. Kung L., Roberts R.C. İnsan şizofreniya striatumunda mitokondrial patologiya: postmortem ultrastruktur tədqiqat. Synapse 1999; 31: 67-75.
69. Lenaerts M.E. Klaster baş ağrısı və klaster variantları. Curr Treat Options Neurol 2003; 5: 455-466.
70. Lestienne P., Ponsot G. Kearns-Sayre sindromu əzələ mitokondrial DNT-nin silinməsi ilə. Lancet 1988; 1: 885.
71. Lindholm E., Cavelier L., Howell W.M. və b. Şizofreniya xəstələrində mitoxondrial ardıcıllığın variantları. Eur J Hum Genet 1997; 5: 406-412.
72. Lloyd D., Rossi E.L. Bioloji ritmlər təşkilat və məlumat kimi. Biol Rev Camb Philos Soc 1993; 68: 563-577.
73. Luft R. Mitoxondrial təbabətin inkişafı. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 8731-8738.
74. Luhrs W., Bacigalupo G., Kadenbach B., Heise E. Der einfluss von chlorpromazin auf die oxidative fosforiering von tumormitoxondrien. Experientia 1959; 15: 376-377.
75. Marchbanks R.M., Mulcrone J., Whatley S.A. Şizofreniyada oksidləşdirici maddələr mübadiləsinin aspektləri. Br J Psychiat 1995; 167: 293-298.
76. Marchbanks R.M., Ryan M., Day I.N. və b. Şizofreniya və oksidləşdirici stress ilə əlaqəli mitoxondrial DNT ardıcıllığının variantı. Schizophr Res 2003; 65: 33-38.
77. Matsumoto J., Ogawa H., Maeyama R. et al. Kəskin valproat intoksikasiyasında, ehtimal ki, mitoxondrial disfunksiya nəticəsində yaranan komanın birbaşa hemoperfuziyası ilə uğurlu müalicə. Epilepsiya 1997; 38: 950-953.
78. Maurer I., Zierz S., Moller H. Şizofreniya xəstələrinin beyinlərində mitoxondrial oksidləşdirici fosforlaşma qüsurunun sübutu. Schizophr Res 2001; 48: 125-136.
79. McMahon F. J., Chen Y.S., Patel S. et al. Bipolyar affektiv pozğunluqda mitoxondrial DNT ardıcıllığının müxtəlifliyi. Am J Psychiat 2000; 157: 1058-1064.
80. Miyaoka H., Suzuki Y., Taniyama M. et al. 3243-cü mövqedə mitoxondrial transfer RNT (Leu) (UUR) mutasiyası olan diabetli xəstələrdə psixi pozğunluqlar. Biol Psychiat 1997; 42: 524-526.
81. Moldin S.O., Scheftner W.A., Rays J.P. və b. Böyük depressiv pozğunluq və fiziki xəstəlik arasında əlaqə. Psychol Med 1993; 23: 755-761.
82. Molnar G., Fava G. A., Zielezny M. et al. Litium profilaktikası zamanı subklinik dəyişikliklərin ölçülməsi: uzununa bir araşdırma. Psikopatologiya 1987; 20: 155-161.
83. Moore C. M., Christensen J. D., Lafer B. et al. Depressiyaya uğramış subyektlərin bazal qanqliyalarında nukleozid trifosfatın aşağı səviyyələri: fosfor-31 maqnit rezonans spektroskopiyası tədqiqatı. Am J Psychiat 1997; 154: 116-118.
84. Mulcrone J., Whatley S., Ferrier I., Marchbanks R.M. Diferensial skrininqdən istifadə edərək şizofreniya xəstələrinin frontal korteksində dəyişdirilmiş gen ifadəsinin öyrənilməsi. Schizophr Res 1995; 14: 203-213.
85. Munakata K., Tanaka M., Mori K. et al. Bipolyar pozğunluqla əlaqəli mitoxondrial DNT 3644T> C mutasiyası. Genomika 2004; 84: 1041-1050.
86. Murashita J., Kato T., Shioiri T. et al. Fotik stimullaşdırılmış 31P-MR spektroskopiyası ilə aşkar edilən litium-davamlı iki qütb pozğunluğunda dəyişdirilmiş beyin enerji metabolizması. Psychol Med 2000; 30: 107-115.
87. Newman-Toker D.E., Horton J.C., Lessell S. Leber irsi optik neyropatiyada təkrarlanan görmə itkisi. Arch Oftalmol 2003; 121: 288-291.
88. Norby S., Lestienne P., Nelson I. et al. Yetkinlik yaşına çatmayan Kearns-Sayre sindromu əvvəlcə psixosomatik xəstəlik kimi səhv diaqnoz qoyuldu. J Med Genet 1994; 31: 45-50.
89. Odawara M., Arinami T., Tachi Y. et al. 3243 nukleotid mövqeyində mitoxondrial DNT mutasiyası ilə Yapon dilində şizofreniya arasında əlaqənin olmaması. Hum Genet 1998; 102: 708-709.
90. Odawara M. Mitoxondrial gen anormallıqları psixiatrik xəstəliklərin səbəbi kimi. Nuclein Acids Res 2002; Əlavə 2: 253-254.
91. Oexle K., Zwirner A. Tənəffüs zəncirinin pozğunluqlarında inkişaf etmiş telomer qısalması. Hum Mol Genet 1997; 6: 905-908.
92. Onishi H., Kawanishi C., Iwasawa T. et al. Mitoxondrial transfer RNALeu (UUR) mutasiyası səbəbindən depressiv pozğunluq. Biol Psixiat 1997; 41: 1137-1139.
93. Orsulak P.J., Waller D. Antidepresan dərmanlar: əlavə klinik istifadələr. J Fam Pract 1989; 28: 209-216.
94. Prayson R.A., Wang N. Mitoxondrial miopatiya, ensefalopatiya, laktik asidoz və vuruşa bənzər epizodlar (MELAS) sindromu: yarılma hesabatı. Arch Pathol Lab Med 1998; 122: 978-981.
95. Şahzadə J.A., Blennow K., Gottfries C.G. və b. Xroniki şizofreniya xəstələrinin bazal qanqliyalarında mitoxondrial funksiya diferensial şəkildə dəyişir. Neyropsixofarmakologiya 1999; 21: 372-379.
96. Prince J. A., Harro J., Blennow K. et al. Putamen mitoxondrial enerji mübadiləsi şizofreniya xəstələrində emosional və intellektual pozğunluqlarla yüksək dərəcədə əlaqələndirilir. Neyropsixofarmakologiya 2000; 22: 284-292.
97. Rajala U., Keinanen-Kiukaanniemi S., Uusimaki A., Kivela S.L. Orta yaşlı Fin əhalisində əzələ-skelet ağrıları və depressiya. Pain 1995; 61: 451-457.
98. Rango M., Bozzali M., Prelle A. et al. Normal subyektlərdə və klinik mərkəzi sinir sisteminin iştirakı olmadan mitoxondrial xəstəlikdən təsirlənən xəstələrdə beynin aktivləşdirilməsi: fosfor maqnit rezonans spektroskopiyası tədqiqatı. J Cereb Blood Flow Metab 2001; 21: 85-91.
99. Rathman S.C., Blanchard R.K., Badinga L. et al. Pəhriz karbamazepinin qəbulu siçovullarda protein və mRNT ifadəsini azaltmaqla qaraciyərin piruvat karboksilaza aktivliyini və biotinilasiyasını azaldır. J Nutr 2003; 133: 2119-2124.
100. Ritsner M. Şizofreniya xəstələrində somatizasiyanın mənsubiyyəti: təbii təqib tədqiqatı. J Clin Psychiat 2003; 64: 1370-1378.
101. Rumbach L., Mutet C., Cremel G. et al. Natrium valproatın mitoxondrial membranlara təsiri: elektron paramaqnit rezonansı və transmembran zülal hərəkəti tədqiqatları. Mol Pharmacol 1986; 30: 270-273.
102. Saijo T., Naito E., Ito M. et al. MELAS olan bir xəstədə natrium dikloroasetatın vizual və eşitmə halüsinasiyalarına terapevtik təsiri. Neyropediatriya 1991; 22: 166-167.
103. Scheffler L.E. Bir əsr mitoxondrial tədqiqat: nailiyyətlər və perspektivlər. Mitoxondri 2001; 1: 1: 3-31.
104. Seeman P. Tardive diskinezi, dopamin reseptorları və hüceyrə membranlarının nöroleptik zədələnməsi. J Clin Psychopharmacol 1988; 8: 4 Təchizat: 3S-9S.
105. Shanske A. L., Shanske S., Silvestri G. et al. Qeyri-adi klinik təzahürlə MELAS nöqtə mutasiyası. Sinir-əzələ Bozukluğu 1993; 3: 191-193.
106. Şapira A.H.V. Mitoxondrial pozğunluqlar. Biochim Biophys Acta 1999; 1410: 2: 99-102.
107. Shimizu A., Kurachi M., Yamaguchi N. et al. Şizofreniya xəstələrinin valideynləri və bacıları üçün şizofreniya xəstələnmə riski. Jpn J Psychiat Neurol 1987; 41: 65-70.
108. Shinkai T., Nakashima M., Ohmori O. et al. Coenzyme Q10 yetkinlərdə başlayan mitoxondrial miopatiya, ensefalopatiya, laktik asidoz və vuruşa bənzər epizodlarda psixiatrik simptomları yaxşılaşdırır: bir hadisə hesabatı. Aust NZJ Psychiat 2000; 34: 1034-1035.
109. Shoffner J.M., Bialer M.G., Pavlakis S.G. və b. Mitoxondrial tRNALeu (UUR) genində tək nukleotid cütünün silinməsi ilə əlaqəli mitoxondrial ensefalomiopatiya. Nevrologiya 1995; 45: 286-292.
110. Shoffner J.M., Wallace D.C. Oksidləşdirici fosforlaşma xəstəlikləri. In: C.R. Skriver, A.L. Beaudet, W.S. Sly, D. Valle (red.). İrsi xəstəliyin metabolik və molekulyar əsasları. 7-ci nəşr, McGraw-Hill, Nyu-York 1995; 1535-1629.
111. Sillanpaa M. Karbamazepin, farmakoloji və klinik istifadə. Acta Neurol Scand 1981; 64: Əlavə 88: 11-13.
112. Souza M.E., Polizello A.C., Uyemura S.A. və b. Fluoksetinin siçovul qaraciyərinin mitoxondriyasına təsiri. Biochem Pharmacol 1994; 48: 535-541.
113. Spellberg B., Carroll RM., Robinson E., Brass E. Birincil qayğı şəraitində mtDNA xəstəliyi. Arch Intern Med 2001; 161: 2497-2500.
114. Spina E., Perugi G. Antiepileptik preparatlar: epilepsiyadan başqa göstəricilər. Epilepsiya pozğunluğu 2004; 6: 57-75.
115. Spinazzola A., Carrara F., Mora M., Zeviani M. 5698G> A mitoxondrial DNT mutasiyası olan bir sporadik xəstədə mitoxondrial miopatiya və oftalmoplegiya. Sinir-əzələ Bozukluğu 2004; 14: 815-817.
116. Starkov A.A., Simonyan R.A., Deduxova V.İ. və b. Bəzi steroid və tiroid hormonları ilə mitoxondriyada enerji birləşməsinin tənzimlənməsi. Biochim Biophys Acta 1997; 1318: 173-183.
117. Stine O.C., Luu S.U., Zito M. Affektiv pozğunluq və qismən silinmiş mitoxondrial DNT arasında mümkün əlaqə. Biol Psixiat 1993; 33: 141-142.
118. Stone K.J., Viera A.J., Parman C.L. SSRI-lər üçün etiketdən kənar proqramlar. Am Fam Həkimi 2003; 68: 498-504.
119. Sugimoto T., Nishida N., Yasuhara A. et al. Valproik turşusu ilə əlaqəli Reye bənzər sindrom. Brain Dev 1983; 5: 334-347.
120. Suzuki T., Koizumi J., Shiraishi H. et al. Psixi pozğunluğu olan mitoxondrial ensefalomiopatiya (MELAS). CT, MRT və SPECT nəticələri. Neyroradiologiya 1990; 32: 1: 74-76.
121. Suzuki Y., Taniyama M., Muramatsu T. et al. 3243 mitoxondrial tRNT (Leu (UUR)) mutasiyası ilə əlaqəli diabetes mellitus: klinik xüsusiyyətlər və koenzim Q10 müalicəsi. Mol Aspects Med 1997; Əlavə 18: S181-188.
122. Swerdlow R.H., Binder D., Parker W.D. Şizofreniya üçün risk faktorları. N Engl J Med 1999; 341: 371-372.
123. Thomeer E.C., Verhoeven W.M., van de Vlasakker C.J., Klompenhouwer J.L. MELAS-da psixiatrik simptomlar; iş hesabatı. J Neurol Neurosurg Psychiat 1998; 64: 692-693.
124. Volz H. P., Rzanny R., Riehemann S. və başqaları. Böyük depressiyaya uğramış xəstələrin frontal lobunda 31P maqnit rezonans spektroskopiyası. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 1998; 248: 289-295.
125. Wallace D.C., Singh G., Lott M.T. və b. Leberin irsi optik neyropatiyası ilə əlaqəli mitoxondrial DNT mutasiyası. Elm 1988; 242: 1427-1430.
126. Wang Q., Ito M., Adams K. et al. Migren baş ağrısı və siklik qusma sindromunda mitokondrial DNT nəzarət bölgəsi ardıcıllığının dəyişməsi. Am J Med Genet 2004; 131A: 50-58.
127. Washizuka S., Kakiuchi C., Mori K. et al. 18p11-də mitoxondrial kompleks I subunit gen NDUFV2-nin bipolyar pozğunluğu ilə birləşməsi. Am J Med Genet 2003; 120B: 72-78.
128. Whatley S.A., Curti D., Marchbanks R.M. Şizofreniya və digər funksional psixozda mitoxondrial iştirak. Neurochem Res 1996; 21: 995-1004.
129. Whatley S. A., Curti D., Das Gupta F. et al. Normal və şizofreniya xəstələrinin beyin və limfositlərində superoksid, neyroleptiklər və ubiquinone və sitoxrom b5 reduktazaları. Mol Psychiat 1998; 3: 227-237.
130. Wolyniec P.S., Pulver A.E., McGrath J.A., Tam D. Şizofreniya cinsi və ailə riski. J Psychiat Res 1992; 26: 17-27.
131. Yovell Y., Sakeim H.A., Epstein D.G. və b. Böyük depressiyada eşitmə itkisi və asimmetriya. J Neuropsychiat 1995; 7: 82-89.
132. Zeviani M., Moraes C. T., DiMauro S. et al. Kearns-Seyre sindromunda mitoxondrial DNT-nin silinməsi. Nevrologiya 1988; 38: 1339-1346.