Известна автозомно рецесивна форма Синдром на множествена делеция на mtDNA- така наречената митохондриална неврогастроинтестинална енцефаломиопатия (MNGIE). Заболяването се проявява в по-млада възраст и се проявява със същия набор от неврологични симптоми, характерни за митохондриалните заболявания в комбинация с тежка дисфункция на стомашно-чревния тракт (синдром на чревна псевдообструкция с пристъпи на многократно повръщане, диария, загуба на тегло).

При болни MNGIEразкрива изразено намаляване на активността на ензима тимидин фосфорилаза, причинено от мутации на съответния ген на хромозома 22ql3.32-qter. По този начин заболяването се основава на генетично детерминирана патология на метаболизма на тимидин, водеща до нарушена репликация и/или поддържане на mtDNA молекулата.

Синдром на изчерпване на MtDNAе състояние, при което пациентите имат не качествен, а количествен дефект в мтДНК – т.е. рязко намаляване на броя на копията на mtDNA молекули (фиг. 68 B). Характерно е, че изчерпването на mtDNA се наблюдава само в строго определени тъкани (например само в мускулите, само в черния дроб, в мускулите и бъбреците и др.).

Клинична картиназависи от засягането на специфични тъкани и обикновено включва в различни комбинации миопатия (включително вродена), конвулсивен синдром, чернодробна и бъбречна недостатъчност, кардиомиопатия. Характеризира се с лактатна ацидоза, феномен на "разкъсани червени влакна", има комбинирана недостатъчност на комплексите на дихателната верига, съдържащи mtDNA-кодирани субединици (I, III-V).

Болесте вродена или се проявява през 1-2-та година от живота и обикновено има фатален ход. В повечето от описаните случаи на синдром на изчерпване на mtDNA се регистрира автозомно рецесивен начин на унаследяване. Генетичният дефект не е идентифициран. Предполага се, че заболяването е причинено от увреждане на ядрен ген, който контролира репликацията на mtDNA. Известна е и относително доброкачествена вторична форма на този синдром, при която изчерпването на mtDNA в клетките се причинява от употребата на анти-HIV лекарството зидовудин.

Видове патология на митохондриалната ДНК. Представен е сайтът, отговорен за развитието на миоклонус епилепсия с разкъсани червени влакна MERRF

Поради особеностите генетикамитохондриални енцефаломиопатии DYK-диагностиката на тези заболявания има редица фундаментални разлики от традиционните подходи, приложими към менделовите заболявания. Обобщаването на дългогодишен опит в изследването на пациенти с митохондриална патология във водещите изследователски центрове в света направи възможно разработването на ясен и последователен диагностичен алгоритъм, който осигурява най-голяма ефективност на диагностичното търсене [Krasnopolskaya KD, Zakharova ELO., 1998 ; Shoffner J., Wallace D. 1992; ДиМауро С., 1993; Chinnery P. et al., 1999 (a)]. Този алгоритъм включва няколко основни етапа.

на първия етап, подробни клинични и генеалогичнии лабораторно-инструментален анализ, чиято цел е да натрупа доказателства в полза на обосновано предположение за митохондриалната природа на изследваното заболяване. Най-очевидните доказателства за митохондриално заболяване могат да бъдат доказани от:

а) майчин тип наследяване (като се вземат предвид всички полиморфни и дори субклинични прояви при братя и сестри - деца на болна майка);
б) особен характер на синдрома (наличие на мултисистемна и мултиорганна патология с участието на органи, които са различни по ембрионален произход и функции);
в) прогресивно протичане, наличие на метаболитни кризи (последното е особено важно за митохондриалните синдроми в ранна детска възраст);
г) повишаване на нивото на лактат в кръвта и цереброспиналната течност (включително на фона на храна и физическа активност);
д) аминоацидурия и органична ацидурия.

Търсене на многоорганна патологиятрябва да се провежда целенасочено, като се използват необходимите параклинични методи, за идентифициране на явна или латентна кардиомиопатия, бъбречна тубулопатия, хепатоцелуларна дисфункция, диабет, дефицит на растежен хормон, атрофия на чревните въшки, промени в кръвната намазка и точката на костния мозък, миопатия, периферна, кохлеарна и зрителна невропатия, патология на ретината, петрификация и фокални промени в мозъчната материя.

публикацията актуализирана на 28.02.2019 г

Въведение(характеристики на човешки митохондрии)... Характерна особеност на функционирането на митохондриите е наличието на собствен митохондриален геном - кръгова митохондриална ДНК (mtDNA), която съдържа 37 гена, продуктите от които участват в процеса на производство на енергия в дихателната верига на митохондриите. mtDNA се намира във вътрешната мембрана на митохондриите и се състои от пет конюгирани ензимни комплекса, които общо наброяват 86 субединици. Те са основно кодирани от ядрени гени (nDNA), но седем субединици от първия ензимен комплекс (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6), една от третата (цитохром b), три от четвъртата (COI , COII, COIII) и две до пет (АТФази 6 и 8) са кодирани от структурни гени на mtDNA. По този начин ензимните комплекси (т.е. протеини), кодирани както от ядрени (nDNA), така и от митохондриални гени (mtDNA), участват в осигуряването на разнообразните биохимични функции на митохондриите.

Забележка! Основните биохимични процеси, които са свързани с енергийния метаболизъм и протичат в митохондриите са: цикълът на трикарбоксилната киселина (цикълът на Кребс), бета-окислението на мастните киселини, карнитинният цикъл, транспортът на електрони в дихателната верига и окислителното фосфорилиране. Всеки от тези процеси може да бъде нарушен и да причини митохондриална недостатъчност.

Причина за митохондриално заболяване (по-нататък MB). Основните свойства на митохондриалния геном са цитоплазменото наследяване на гени, отсъствието на рекомбинации (т.е. реорганизация на генетичния материал чрез обмен на отделни сегменти, региони, двойни спирали на ДНК) и висока скорост на мутации. Митохондриалният геном се характеризира с изразена нестабилност и висока скорост на нуклеотидни замествания, средно 10 - 17 пъти по-висока от скоростта на мутация на ядрените гени, а по време на живота на индивида често се появяват соматични мутации в него. Непосредствената причина за появата и развитието на митохондриална дисфункция се крие в дефекти в системата за окислително фосфорилиране, несъвършени възстановителни механизми, липса на хистони и наличие на свободни кислородни радикали - странични продукти на аеробното дишане.

За мутации на митохондриалния геном, феноменът [ !!! ] хетероплазмия, при която (поради спецификата на митохондриалното унаследяване), в резултат на клетъчно делене, разпределението (вариращо в широк диапазон - от 1 до 99%) на мутантната mtDNA между дъщерните клетки се случва произволно и неравномерно, като резултат от което копия на mtDNA, носещи нормален и/или мутантен алел. В този случай различните тъкани на тялото или съседни области на една и съща тъкан могат да се различават по степента на хетероплазма, т.е. според степента на присъствие и съотношението на митохондриите в клетките на тялото както с мутантна, така и с нормална mtDNA (в следващите поколения част от клетките може да имат само нормална mtDNA, друга част само мутантна, а третата част и с двата типа на мтДНК). Съдържанието на митохондриите с мутантна mtDNA нараства постепенно. Благодарение на този „период на закъснение“ (от англ. „lag“ – забавяне) бъдещите пациенти често достигат пубертета (и раждат потомство, почти винаги носещо едни и същи мутации в mtDNA). Когато броят на мутантните копия на mtDNA достигне определен праг на концентрация в клетката, енергийният метаболизъм в клетките е значително нарушен и се проявява като заболяване (забележка: особеност на наследствените MBs често е пълната липса на каквито и да било патологични признаци в началото на живота на пациента).

Забележка! Хетероплазмата се характеризира с едновременното съществуване на мутантна и нормална mtDNA в една клетка, тъкан, орган, което определя тежестта, естеството и възрастта на проявата на MB. Количеството на променената mtDNA също може да се увеличава с възрастта под влияние на различни фактори и постепенно да достигне ниво, което може да предизвика клинични прояви на заболяването.

В съответствие с гореспоменатите характеристики на двойния митохондриален геном, типът на наследяване на MB може да бъде различен. Тъй като mtDNA в тялото е почти изключително от майчин произход, когато митохондриална мутация се предава на потомство в родословието, се осъществява майчиният тип наследяване - всички деца на болна майка са болни. Ако възникне мутация в ядрен ген (nDNA), който кодира синтеза на митохондриален протеин, болестта се предава според класическите закони на Мендел. Понякога мутация на mtDNA (обикновено делеция) се появява de novo в ранен стадий на онтогенезата и тогава заболяването се проявява като спорадичен случай.

Забележка! Понастоящем са известни повече от 100 точкови мутации и няколкостотин структурни пренареждания на mtDNA, свързани с характерни невромускулни и други митохондриални синдроми - от летални в неонаталния период от живота до заболявания с късно начало.

Определение... MB могат да се характеризират като заболявания, причинени от генетични и структурно-биохимични дефекти на митохондриите и придружени от нарушено тъканно дишане и като следствие от системен дефект в енергийния метаболизъм, в резултат на което се намират най-енергийно зависимите тъкани и целеви органи. засегнати в различни комбинации: мозък, скелетна мускулатура и миокард (митохондриални енцефаломиопатии), панкреас, орган на зрението, бъбреци, черен дроб. Клинично нарушенията в тези органи могат да се реализират на всяка възраст. В същото време хетерогенността на симптомите усложнява клиничната диагноза на тези заболявания. Необходимостта от изключване на MB възниква при наличие на мултисистемни прояви, които не се вписват в обичайния патологичен процес. Честотата на дисфункцията на дихателната верига се оценява от 1 на 5-10 хиляди до 4-5 на 100 хиляди новородени.

Семиотика... Невромускулната патология при МБ обикновено се представя от деменция, гърчове, атаксия, оптична невропатия, ретинопатия, сензорна глухота, периферна невропатия, миопатия. Въпреки това, около 1/3 от пациентите с МБ имат нормален интелект и нямат нервно-мускулни прояви. MB включват, по-специално, енцефалокардиомиопатия на Kearns-Sayre (ретинит пигментоза, външна офталмоплегия, пълен сърдечен блок); MERRF синдром (миоклонус-епилепсия, "разкъсани" червени влакна); (митохондриална енцефаломиопатия, лактатна ацидоза, епизоди, подобни на инсулт); Синдром на Pearson (енцефаломиопатия, атаксия, деменция, прогресираща външна офталмоплегия); NAPR синдром (невропатия, атаксия, ретинит пигментоза); и някои форми на офталмопатична миопатия. Всички тези форми са обединени от миопатичен синдром, изразен в една или друга степен.

Забележка! Двата основни клинични признака на МБ са увеличаването с времето на броя на участващите в патологичния процес органи и тъкани, както и почти неизбежното увреждане на централната нервна система. Полиморфизмът на клиничните прояви, включително увреждане на органи, които на пръв поглед са физиологично и морфологично несвързани, в комбинация с различни периоди на проява и стабилна прогресия на симптомите на заболяването с възрастта, позволява да се подозира [генетична] мутация на mtDNA.

Забележка! В клиничната практика от голямо значение е способността да се диференцира клиничната картина на МБ от по-често срещаните соматични, автоимунни, ендокринни и други патологични състояния, повечето от които са лечими. Необходимо е да се извърши задълбочена оценка на фамилната анамнеза, данните от рутинните клинични и лабораторно-инструментални методи на изследване, преди да се предписват специфични генетични и биохимични изследвания, насочени към откриване на митохондриална патология при пациент.

Диагностика ... Алгоритъмът за диагностика за всеки MB трябва да включва следните стъпки: [ 1 ] идентифициране на типична клинична картина на митохондриален синдром или "необяснима" мултисистемна лезия и наследствена анамнеза, потвърждаваща майчиния тип унаследяване; [ 2 ] по-нататъшното диагностично търсене трябва да е насочено към откриване на общи маркери на митохондриална дисфункция: повишаване на нивото на лактат/пируват в серума и цереброспиналната течност, нарушен метаболизъм на въглехидратите, протеините, аминокиселините, както и клиничната картина с участието на при най-малко три от тези системи в патологичния процес: централна нервна система, сърдечно-съдова система, мускулна, ендокринна, бъбречна, органи на зрението и слуха; [ 3 ] при клинични и потвърдени лабораторни и инструментални признаци на митохондриална патология се извършва PCR анализ на кръвни лимфоцити за целенасочено търсене на точкови мутации на mtDNA; изследване, което се счита за златен стандарт за диагностициране на MB [цитопатии] - биопсия на скелетни мускули с хистохимични, електронно-микроскопски, имунологични и молекулярно-генетични анализи, характерни промени в които ще бъдат във всеки MB (виж по-долу); [ 5 ] най-чувствителните тестове за диагностика на МБ са методи за оценка на нивото на хетероплазмата на патологична mtDNA в различни органи и тъкани: флуоресцентен PCR, клониране, денатурираща течна хроматография с висока разделителна способност, секвениране, Southern blot хибридизация и др.

Хистохимичното изследване на мускулни биопсии на пациенти, включително оцветяване с трихром по метода Gomori, показва промени, характерни за МВ - разкъсани червени влакна на миофибрили, които съдържат голям брой пролифериращи и увредени митохондрии, които образуват агломерати по периферията на мускулното влакно . В този случай количеството скъсани червени влакна в биопсията трябва да бъде ≥ 2%. Ензимно-хистохимичният анализ показва дефицит на цитохром-С-оксидаза в 2 и 5% от миофибрилите (за пациенти под 50 и над 50 години) от общия им брой при биопсии. Хистохимичният анализ на активността на сукцинат дехидрогеназа (SDH) показва SDH-положително оцветяване на миофибрили - накъсани сини влакна, което в комбинация със SDH-позитивно оцветяване на стените на артериите, захранващи мускулите, показва висока степен на увреждане на митохондриите на миоцити. При извършване на електронна микроскопия на мускулни биопсии се определят патологични включвания, структурни пренареждания на митохондриите, промени в тяхната форма, размер и брой.

Забележка! Въпреки значителния напредък, постигнат след откриването на генетични мутации в mtDNA, повечето от диагностичните методи, използвани в клиничната практика, имат ниска степен на специфичност за отделните MB. Следователно диагностичните критерии за определен MB преди всичко се състоят от комбинация от специфични клинични и морфологични картини.

Принципи на лечение ... Терапията с MB (цитопатии) е изключително симптоматична и е насочена към намаляване на скоростта на прогресия на заболяването, както и подобряване на качеството на живот на пациентите. За целта на пациентите се предписва стандартна комбинация от лекарства, включително коензим Q10, идебенон - синтетичен аналог на CoQ10, креатин, фолиева киселина, витамини B2, B6, B12 и други лекарства, които подобряват редокс реакциите в клетките (лекарства, които пренасят електрони в дихателната верига и кофактори на ензимните реакции на енергийния метаболизъм). Тези съединения стимулират синтеза на АТФ молекули и намаляват активността на свободните радикални процеси в митохондриите. Междувременно, според систематичен преглед, повечето от лекарствата с антиоксидантни и метаболитни ефекти и използвани при MB не са оценени в мащабни рандомизирани плацебо-контролирани проучвания. Поради това е трудно да се оцени тежестта на техния терапевтичен ефект и наличието на значителни странични ефекти.

Повече за MB в следните източници:

статия "Невромускулна патология при митохондриални заболявания" L.А. Сайкова, В.Г. Пустозеров; Санкт Петербургска медицинска академия за следдипломно образование на Росздрав (списание „Бюлетин на Санкт Петербургската медицинска академия за следдипломно образование“ 2009 г.) [прочетете];

статия "Хронични заболявания от невъзпалителна генеза и мутации на човешкия митохондриален геном" K.Yu. Митрофанов, A.V. Желанкин, М.А. Сазонова, И.А. Собенин, А. Ю. Постнов; Иновационен център Сколково. Изследователски институт по атеросклероза, Москва; ГБОУ Научно-изследователски институт по обща патология и патофизиология, Руската академия на медицинските науки, Москва; Институт по клинична кардиология им AL Мясникова FGBU RKNPK Министерство на здравеопазването и социалното развитие на Руската федерация (списание "Кардиологичен бюлетин" № 1, 2012 г.) [прочетете];

статия "Митохондриална ДНК и наследствена човешка патология" от Н.С Прохорова, L.A. Демиденко; Катедра по медицинска биология, Държавна институция „Кримски държавен медицински университет им S.I. Георгиевски", Симферопол (списание "Таврически медико-биологичен бюлетин" № 4, 2010 г.) [прочетете];

статия "Митохондриален геном и митохондриални заболявания при хората" I.O. Мазунин, Н.В. Володко, Е.Б. Стариковская, R.I. Сукерник; Институт по химическа биология и фундаментална медицина на Сибирския клон на Руската академия на науките, Новосибирск (списание "Молекулярна биология" № 5, 2010 г.) [прочетете];

статия "Перспективи на митохондриалната медицина" от D.B. Зоров, Н.К. Исаев, Е.Ю. Плотников, Д.Н. Силачев, Л. Д. Зорова, И.Б. Певзнер, М.А. Моросанова, С.С. Янкаускас, С.Д. Зоров, В.А. Бабенко; Московски държавен университет М.В. Ломоносов, Институт по физико-химическа биология им A.N. Белозерски, Научноизследователски институт по митоинженерство, Лазерен научен център, Факултет по биоинженерство и биоинформатика; Руски национален изследователски медицински университет. Н.И. Пирогов (сп. „Биохимия” No 9, 2013) [прочети];

статия "Инсулти при митохондриални заболявания" N.V. Пизова; Катедра по нервни болести с курсове по неврохирургия и медицинска генетика, Ярославска държавна медицинска академия (списание "Неврология, невропсихиатрия, психосоматика" № 2, 2012 г.) [прочетете];

статия "Диагностика и профилактика на ядрено-кодирани митохондриални заболявания при деца" E.A. Николаев; Научноизследователски клиничен институт по педиатрия, Москва (списание "Руски бюлетин по перинатология и педиатрия" № 2, 2014 г.) [прочетете];

статия "Епилепсия при деца с митохондриални заболявания: особености на диагностика и лечение" Zavadenko NN, Kholin AA; GBOU VPO Руски национален изследователски медицински университет. Н.И. Пирогов, Министерство на здравеопазването и социалното развитие на Русия, Москва (списание "Епилепсия и пароксизмални състояния" № 2, 2012 г.) [прочетете];

статия "Митохондриална патология и проблеми на патогенезата на психичните разстройства" V.S. Сухоруков; Московски изследователски институт по педиатрия и детска хирургия на Rosmedtechnologies (Списание по неврология и психиатрия, № 6, 2008 г.) [прочетете];

статия "Алгоритъм за диагностика на митохондриални енцефаломиопатии" S.N. Илариошкин (списание "Нервни болести" № 3, 2007 г.) [прочетете];

статия "Актуални въпроси на лечението на митохондриални нарушения" V.S. Сухоруков; FSBI "Московски изследователски институт по педиатрия и детска хирургия" на Министерството на здравеопазването на Русия (списание "Ефективна фармакотерапия. Педиатрия" № 4, 2012 г. [прочетете]);

статия "Левкоенцефалопатия с преобладаваща лезия на мозъчния ствол, гръбначния мозък и повишен лактат при MR спектроскопия (клинично наблюдение)" V.I. Гузева, Е. А. Ефет, О. М. Николаева; Педиатричен медицински университет в Санкт Петербург, Санкт Петербург, Русия (списание "Детска неврохирургия и неврология" № 1, 2013 г.) [прочетете];

учебно помагало за студенти трети курс на Медико-диагностичния факултет на медицински университети "Наследствени митохондриални заболявания" Уголник, И. В. Манаенкова; Учебна институция "Гомелски държавен медицински университет", Катедра патологична физиология, 2012 [прочетете];

бърз: Митохондриална болест(невродегенерация) - към сайта със 17 връзки към източници (статии, презентации и др.).

© Laesus De Liro

Митохондриалните заболявания са разнообразна група заболявания, причинени от увреждане на определени структури в човешките клетки, които са от съществено значение за превръщането на храната в енергия. Митохондриалните заболявания причиняват намалено производство на енергия и свързаните с тях симптоми.

Клетките са градивните елементи на човешкото тяло, микроскопични структури, които са свързани с мембрана и съдържат множество компоненти – органели, които са отговорни за функции като клетъчно възпроизвеждане, транспорт на материали и протеинов синтез. Клетъчното дишане, процесът, при който хранителните молекули се превръщат във високоенергийни молекули за енергия, се извършва в структури, наречени митохондрии. Митохондриалната енергия е от съществено значение за всички клетъчни функции.

До средата на двадесети век не се знае много за митохондриалните заболявания. Първата диагноза на митохондриално разстройство е поставена през 1959 г., а генетичният материал на mtDNA е открит през 1963 г. През 70-те и 80-те години на миналия век става известно много повече за митохондриите, а групата на митохондриалните нарушения се разширява и до днес. Изследванията през 90-те години на миналия век доведоха до класификацията на митохондриалните заболявания.

Чести митохондриални нарушения

Към днешна дата има над четиридесет различни митохондриални нарушения. Някои от по-честите разстройства включват:

Синдром на Kearns-Sayre (KSS). KSS обикновено се появява преди 20-годишна възраст. Симптомите включват постепенно затруднено движение на очите, увиснали клепачи, мускулна слабост, нисък ръст, загуба на слуха, загуба на координация, сърдечни проблеми, когнитивни забавяния и диабет.

Миоклонус епилепсиясъс скъсани червени влакна (MERRF). MERFF е митохондриален синдром, при който микроскопски се открива митохондриален дефект, както и тъканна аномалия, наречена "разкъсани червени влакна". Симптомите включват гърчове, загуба на координация, нисък ръст, натрупване на млечна киселина в кръвта, затруднено произношение, деменция и мускулна слабост.

Митохондриална енцефаломиопатияс лактатна ацидоза и инсулт (MELAS). MELAS е прогресивно заболяване, митохондриалният синдром засяга няколко системи от органи, включително централната нервна система, сърдечния мускул, скелетните мускули и стомашно-чревния тракт. Симптомите включват мускулна слабост, инсулт, парализа на очните мускули и когнитивно увреждане.

Наследствена оптична невропатия на Лебер(LHON). LHON причинява прогресивна загуба на зрение, която води до различни степени на слепота и засяга предимно мъже на възраст над 20 години. Могат да се появят и сърдечни аномалии.

Синдром на Лий.Това дегенеративно мозъчно заболяване обикновено се диагностицира в млада възраст. Влошаването често е придружено от симптоми като гърчове, деменция, затруднено хранене и говорене, дихателна дисфункция, сърдечни проблеми и мускулна слабост. Прогнозата обикновено е лоша и смъртта настъпва в продължение на няколко години.

Митохондриална неврогастроинтестинална енцефаломиопатия (MNGIE).Основните признаци включват симптоми, които имитират стомашно-чревна обструкция и аномалии на нервната система. Други симптоми могат да включват парализа на очните мускули, мускулна слабост, загуба на координация и мозъчни аномалии.

Синдром на Пиърсън.Симптомите обикновено се появяват първо в детството, а характеристиките на този рядък синдром се подчертават от дисфункция на панкреаса и анемия. Усложнения - затлъстяване, диария, увеличен черен дроб и други признаци.

Невропатия, атаксия и пигментен ретинит (NARP). Симптомите на това разстройство включват нарушения на нервната система, загуба на координация и прогресивна загуба на зрение. Това може също да доведе до забавяне на развитието, деменция и мускулна слабост. Обикновено се появява в детството.

Причини за митохондриални нарушения

Въпреки че митохондриалните заболявания могат да бъдат причинени от увреждане на митохондриалния генетичен материал и по този начин да повлияят на някоя от стотиците химични реакции, необходими за превръщането на кислорода и хранителните вещества в енергия, всички те имат едно общо нещо: способността на митохондриите да генерират енергия е нарушена. Отпадъците от множество реакции могат да започнат да се натрупват в клетките и да пречат на други химични реакции и с течение на времето да причинят допълнително увреждане на митохондриите.

Наследяване на митохондриални заболявания

В много случаи митохондриалното разстройство се предава генетично от родител на дете. Това често може да бъде полезно за определяне на вида на наследството. Генетичните дефекти могат да бъдат предадени през nDNA, генетичния материал, който определя повечето наследствени характеристики, или чрез mtDNA. Някои видове наследствени митохондриални нарушения включват:

Автозомно рецесивно унаследяване.Всеки човек има два набора гени, всеки наследен от един от родителите. В случай на някои генетични заболявания, човек трябва да има две копия на дефектния ген, за да покаже симптоми на заболяването; и ако само един от двата гена е дефектен, тогава лицето се счита за носител. При автозомно рецесивно наследяване индивидът получава дефектен ген от всеки родител.

Наследство по майчина линия. MtDNA се предава само от майка на дете, тъй като митохондриите на спермата са в опашката на спермата, която не участва в зачеването. Следователно някои митохондриални нарушения могат да се предават само от майка на дете.

Х-хромозомно рецесивно наследяване.Полът на бебето се определя от наследяване на нишки на ДНК, наречени хромозоми. Дете от женски пол наследява две X хромозоми, докато мъжкото дете наследява X хромозома от единия родител и Y хромозома от другия. Ако се открие дефектен ген, кодиращ заболяване, на Х хромозомата, тогава мъжкото дете не може да има здраво копие на гена (тъй като има само една Х хромозома); по този начин той ще има разочарование. Момичетата са по-малко изложени на риск, защото трябва да имат две копия на дефектния ген (по едно на всяка Х хромозома), за да се развие болестта.

Автозомно доминантно унаследяване.За разлика от унаследяването по автозомно-рецесивен начин, само едно дефектно копие на ген трябва да бъде наследено, за да се развие разстройството, така че детето има 50 процента шанс да развие разстройството.

В някои случаи хора без генетичен фактор страдат от митохондриален синдром. Тези случаи се наричат ​​случайни или спорадични и могат да бъдат причинени от различни причини, включително някои лекарства (като тези, използвани за лечение на ХИВ), анорексия, излагане на определени токсини, продължителни периоди на недостиг на кислород или възрастта на родители.

Симптоми на митохондриален синдром

Тъй като повече от 90 процента от енергията, необходима на човешкото тяло, се генерира от митохондриите, ефектите от митохондриалните смущения могат да бъдат широкообхватни. Изследванията показват, че мозъкът, нервите, скелетните мускули, черният дроб, сърцето, бъбреците, слуховият апарат, очите и панкреасът са особено засегнати от високите енергийни нужди. Някои от най-честите симптоми на митохондриално заболяване в органните системи включват следното:

Други симптоми включват нарушения в развитието при малки деца, забавен растеж, нисък ръст, умора, проблеми с дишането, проблеми с преглъщането и повишен риск от инфекции.

Диагностика на митохондриални заболявания

Наборът от симптоми, които се появяват при деца, страдащи от митохондриални нарушения, са общи за много други заболявания. Често отличителният белег на митохондриалното разстройство, който го отличава от други заболявания със сходни симптоми, са допълнителни симптоми, които обикновено не се появяват в случай на немитохондриално заболяване.

Поради сложния характер на митохондриалните нарушения, лекарите прилагат многостранни подходи за диагностициране на тези състояния. Процесът обикновено започва с цялостен физикален преглед, оценка на медицинската и семейната история на пациента. Често се прави неврологичен преглед, за да се определи дали има някакви мозъчни аномалии. Могат да се извършат по-обширни тестове за диагностициране на митохондриален синдром и изключване на други заболявания. Някои от тези методи за тестване са както следва:

Първоначална оценка.Първата линия на изследване обикновено включва най-малко инвазивните методи, като вземане на кръвна проба за оценка. В някои случаи може да се постави диагноза въз основа на кръвни изследвания; при други кръвните изследвания могат да покажат, че са необходими допълнителни изследвания.

Вторична оценка.Тези тестове могат да бъдат по-интензивни, по-агресивни и/или по-рискови. Примерите включват лумбална пункция, анализ на урината, ядрено-магнитен резонанс (MRI), допълнителни кръвни изследвания, електрокардиограма (ЕКГ).

Третично оценяване... Сложни и/или инвазивни процедури като анализ на кожата или мускулна биопсия. В някои случаи са необходими третични изследвания, за да се постави окончателна диагноза.

В определени ситуации лекарят може да не е в състояние да диагностицира пациент с конкретно митохондриално разстройство, дори след внимателна оценка. Ето защо трябва да се има предвид, че въпреки сложността на изследването на митохондриални нарушения, тяхната диагноза не винаги е възможна.

Лечение на митохондриални заболявания

Няма специфични лекарства за лечение на митохондриални нарушения. Планът за лечение се фокусира основно върху забавяне на прогресията на заболяването или намаляване на симптомите на пациента. Методите на лечение зависят от много фактори, включително вида на заболяването, възрастта на лицето, засегнатите органи и здравословното състояние. Не всички пациенти се възползват от лечението.

Междувременно терапията може да се състои от курсове с витамини, хранителни добавки, физическа или трудова терапия, традиционни лекарства, например:

• витамини като витамини от група В (тиамин, рибофлавин, ниацин, фолиева киселина, биотин и пантотенова киселина), витамин Е, витамин С,
• коензим Q10 (CoQ10), който участва в клетъчното дишане в нормалните митохондрии,
• левокарнитин, приеман перорално или интравенозно
• антиоксидантна терапия,
• физическа или трудова терапия за миопатии.

За някои пациенти минимизирането на физиологичните фактори като силен студ, високи температури, лошо хранене, гладуване и липса на сън може да подобри състоянието им. Алкохолът, цигарения дим и MSG също могат да влошат митохондриалните нарушения.

В някои случаи е необходима правилно формулирана диета, за да се избегне влошаване на симптомите. Родителите на дете с митохондриален синдром трябва да се консултират с диетолог за индивидуална диета. Индивидуален диетичен план може да включва чести малки хранения, увеличаване или намаляване на количеството консумирани мазнини и избягване или допълване на определени витамини или минерали.

Ново изследване

Учените търсят лекарства за лечение на митохондриални заболявания. Проблемът се усложнява от факта, че тези заболявания са много редки: например общият брой на пациентите с MELAS не надвишава 60 хиляди души по света, което прави нерентабилно разработването на лекарства за такива заболявания. Въпреки това се появиха лекарства, които са доста ефективни в борбата с проявите на митохондриална патология.

Така че, за лечение на атаксия на Фридрейх се използва лекарството EPI-743, което е доказано, че е ефективно в няколко проучвания. Този агент оптимизира производството на митохондриална енергия и намалява редокс дисбалансите.

При лечението на енцефаломиелопатия (MELAS) L-аргининът показва известен положителен ефект, венозното и перорално приложение на който позволява да се намали тежестта на основните симптоми на това заболяване: главоболие, гадене с повръщане, зрително увреждане и съзнание. Това показа 9-годишно изследване на японски учени.

Прогноза на митохондриални нарушения

Прогнозата на отделно митохондриално заболяване зависи от много фактори, включително конкретното заболяване, начин на унаследяване, възраст на пациента и засегнати органи. Например, две деца, страдащи от едно и също митохондриално заболяване, може да имат два напълно различни курса на терапия. В някои случаи пациентите може да са в състояние да контролират симптомите си до голяма степен чрез различни процедури или ако прогресията на заболяването е бавна. В други случаи заболяването прогресира бързо и води до сигурна смърт.

В случай на дете в риск от митохондриални нарушения, родителите може да се интересуват от генетично консултиране. Генетичните изследвания обаче не могат точно да определят как и кога детето може да развие митохондриално заболяване или колко тежко е то.

Отказ от отговорност:Информацията, предоставена в тази статия за митохондриалните заболявания, е предназначена само за информиране на читателя. Не може да бъде заместител на съвета на медицински специалист.

Митохондриалните заболявания са група от наследствени патологии, произтичащи от нарушения в клетъчната енергия, характеризиращи се с полиморфизъм на клиничните прояви, изразяващи се в преобладаващо увреждане на централната нервна и мускулна система, както и на други органи и системи на тялото.

Алтернативна дефиниция на митохондриалната патология гласи, че това е широка група патологични състояния, причинени от генетични, структурни и биохимични дефекти на митохондриите, нарушено тъканно дишане и като следствие от това недостатъчен енергиен метаболизъм.

Както посочва A. Munich, „митохондриалните заболявания могат да причинят всеки симптом, във всяка тъкан, на всяка възраст, с всякакъв вид наследство“.

Митохондриалната дихателна верига е основната крайна точка на аеробния метаболизъм. Следователно, митохондриалната патология често се нарича „болести на митохондриалната дихателна верига“ (MCD); това е сравнително нов клас заболявания.

Исторически аспекти на митохондриалната патология

R. Luft et al. (1962) откриват връзка между мускулната слабост и нарушеното окислително фосфорилиране в мускулната тъкан. S. Nass и M. Nass (1963) откриват съществуването на собствен генетичен апарат на митохондриите (открити са няколко копия на пръстеновидната хромозома). През 1960-1970г. се появи концепцията за митохондриални заболявания, тоест патология, етиологично медиирана от митохондриална дисфункция. През 1980-те години. бяха получени точни молекулярно-генетични доказателства за митохондриалната природа на редица заболявания (болест на Лебер, синдром на Пиърсън).

Етиопатогенетични аспекти на митохондриалната патология

В зависимост от наличието на основния метаболитен дефект е обичайно да се разглеждат четири основни групи митохондриални заболявания: 1) нарушения на пируватния метаболизъм; 2) дефекти в метаболизма на мастните киселини; 3) нарушения на цикъла на Кребс; 4) дефекти в транспорта на електрони и окислителното фосфорилиране (OXPHOS).

Причините за митохондриалната патология са мутации в гени, кодиращи протеини, участващи в процесите на обмен на енергия в клетките (включително субединици на комплекса пируват дехидрогеназа, ензими от цикъла на Кребс, компоненти на веригата за транспортиране на електрони, структурни протеини на веригата за транспортиране на електрони ( ETC), митохондриални транспортери на вътрешната мембрана, регулатори на митохондриалния нуклеотиден пул, както и фактори, които взаимодействат с митохондриалната ДНК (mtDNA).

Митохондриалните нарушения са свързани с голям брой заболявания, различни от първичните митохондриални цитопатии. Въпреки това при тези заболявания митохондриалните дисфункции имат значителен принос за патогенезата и клиничните прояви на заболяванията. Описаните заболявания могат да бъдат метаболитни, дегенеративни, възпалителни, вродени/придобити малформации и неоплазми.

Митохондрият е органел, който присъства в почти всяка клетка с изключение на зрелите червени кръвни клетки. Ето защо митохондриалните заболявания могат да засегнат всяка система и орган на човешкото тяло. В тази връзка е по-правилно тези състояния да се наричат ​​"митохондриални цитопатии".

Основните характеристики на митохондриалните цитопатии включват изразен полиморфизъм на клиничните симптоми, мултисистемен характер на лезията, вариабилност на хода, прогресия и неадекватен отговор към прилаганата терапия.

Дихателната верига е локализирана върху вътрешната митохондриална мембрана и включва пет мултиензимни комплекса, всеки от които от своя страна се състои от няколко десетки субединици. Митохондриалната ДНК кодира само 13 от протеиновите субединици на дихателната верига, 2 протеинови субединици на mtRNA и 22 митохондриални транспортни РНК (tRNA). Ядреният геном кодира над 90% от митохондриалните протеини.

Крайният резултат от окислителното фосфорилиране, което се случва в 1-γ комплексите, е производството на енергия (АТФ). Аденозин трифосфатът е основният източник на енергия за клетките.

Митохондриалната ДНК взаимодейства тясно с ядрената ДНК (нДНК). Във всеки от 5-те респираторни комплекса повечето от субединиците са кодирани от nDNA, а не от mtDNA. Комплекс I се състои от 41 субединици, от които 7 са кодирани от mtDNA, а останалите са кодирани от nDNA. Комплекс II има само 4 субединици; повечето от тях са кодирани от nDNA. Комплекс III е представен от десет субединици; mtDNA кодираща - 1, nDNA - 9. Комплекс IV има 13 субединици, от които 3 са кодирани от mtDNA, а 10 - nDNA. Комплекс V включва 12 субединици, mtDNA кодираща - 2, nDNA - 10.

Нарушенията на клетъчната енергия водят до полисистемни заболявания. На първо място се засягат органите и тъканите, които са най-енергийно зависими: нервната система (енцефалопатия, полиневропатия), мускулната система (миопатия), сърцето (кардиомиопатия), бъбреците, черния дроб, ендокринната система и други органи и системи. Доскоро всички тези заболявания се определяха под множество маски на други нозологични форми на патология. Към днешна дата са идентифицирани повече от 200 заболявания, причината за които са мутации на митохондриална ДНК.

Митохондриалните заболявания могат да бъдат причинени от аномалии както в митохондриалния, така и в ядрения геном. Както P. F. Chinnery et al. (2004) и S. DiMauro (2004), мутации на mtDNA са открити в 1 случай на 8000 население, а разпространението на митохондриалните заболявания е около 11,5 случая на 100 хиляди население.

Всяка клетка съдържа от няколкостотин до няколко хиляди органели – митохондрии, съдържащи от 2 до 10 кръгови митохондриални ДНК молекули, способни на репликация, транскрипция и транслация, независимо от ядрената ДНК.

Генетични аспекти на митохондриалната патология

Митохондриалната генетика се различава от класическата менделска генетика в три важни аспекта: 1) майчинско наследство (цялата цитоплазма, заедно с органелите в нея, се получават от потомците заедно с яйцеклетката); 2) хетероплазмия - едновременното съществуване в клетката на нормални (диви) и мутантни типове ДНК; 3) митотична сегрегация (и двата типа mtDNA по време на клетъчното делене могат да бъдат разпределени на случаен принцип между дъщерните клетки).

Митохондриалната ДНК натрупва мутации повече от 10 пъти по-бързо от ядрения геном, тъй като в нея липсват защитни хистони и околната среда е изключително богата на реактивни кислородни видове, които са страничен продукт от метаболитните процеси в митохондриите. Делът на мутантната mtDNA трябва да надвишава критично прагово ниво, преди клетките да започнат да проявяват биохимични аномалии в митохондриалните дихателни вериги (прагов ефект). Процентът на мутантната mtDNA може да варира при индивиди в семействата, както и в органи и тъкани. Това е едно от обясненията за вариабилността на клиничната картина при пациенти с митохондриални дисфункции. Същите мутации могат да причинят различни клинични синдроми (например мутация A3243G - енцефалопатия с пароксизми, подобни на инсулт - синдром MELAS, както и хронична прогресивна външна офталмоплегия, захарен диабет). Мутациите в различни гени могат да причинят същия синдром. Класически пример за тази ситуация е синдромът MELAS.

Разновидности на митохондриалната патология

Ако изброим основните митохондриални заболявания, то сред тях ще бъдат следните: митохондриална неврогастроинтестинална енцефалопатия (MNGIE), синдром на множествени делеции на митохондриална ДНК, липидна миопатия с нормални нива на карнитин, дефицит на карнитин палмитоилтрансфераза, митохондриална алпероксидна болест на мелитус LHON), синдром на Wolfram, синдром на MEMSA, синдром на Pearson, синдром на SANDO, синдром на MIRAS, синдром на MELAS, синдром на MERRF, синдром на SCAE, синдром на NARP, синдром на Барт, синдром на CPEO, синдром на Лий и др.

Следните клинични синдроми на митохондриалната патология са най-чести в детството: синдром MELAS (митохондриална енцефаломиопатия, лактатна ацидоза и инсулт-подобни пароксизми), MERRF синдром (миоклонус епилепсия с разкъсани червени влакна), синдром на Kearns-Sayr, синдром на пигментирана рексита сърдечна проводимост), NARP синдром (невропатия, атаксия, ретинит пигментоза), синдром на Лий (субакутна некротизираща енцефаломиелопатия), болест на Лебер (наследствена оптична невропатия).

Има голям набор от заболявания, които се причиняват не от мутации в митохондриалната ДНК, а от мутации в ядрената ДНК, която кодира работата на митохондриите. Те включват следните видове патология: болест на Барт (миопатия, кардиомиопатия, преходна неутро- и тромбоцитопения), митохондриална стомашно-чревна енцефалопатия (автозомно рецесивно мултисистемно заболяване): птоза, офталмоплегия, периферна невропатия, стомашно-чревна причинно-следствена връзка, адукемиадукт Възрастта на началото на последното заболяване е силно променлива - от неонаталния период до 43 години.

Диагностика на митохондриална патология

Клиничните критерии за диагностициране на митохондриалните заболявания са сравнително много: 1) миопатичен симптомокомплекс (непоносимост към упражнения, мускулна слабост, понижен мускулен тонус); 2) гърчове (миоклонични или мултифокални); 3) церебеларен синдром (атаксия, преднамерен тремор); 4) увреждане на око-моторните нерви (птоза, външна офталмоплегия); 5) полиневропатия; 6) инсулт-подобни пароксизми; 7) мигреноподобни главоболия; 8) краниофациална дисморфия; 9) дисметаболитни прояви (повръщане, епизоди на летаргия, кома); 10) респираторни нарушения (апнея, хипервентилация, тахипнея); 11) увреждане на сърцето, черния дроб, бъбреците; 12) прогресивното протичане на заболяването.

При диагностицирането на митохондриални заболявания се използват следните клинични критерии: 1) признаци на увреждане на съединителната тъкан (синдром на хипермобилност, хипереластичност на кожата, нарушения на стойката и др.); 2) невродегенеративни прояви, левкопатии по време на ядрено-магнитен резонанс (MRI) на мозъка; 3) повтарящи се епизоди на нарушено съзнание или необясними епизоди на повръщане при новородени; 4) необяснима атаксия; 5) умствена изостаналост без конкретна причина; 6) обременена фамилна анамнеза; 7) внезапно влошаване на състоянието на детето (гърчове, повръщане, дихателен дистрес, летаргия, слабост, нарушения на мускулния тонус - по-често мускулна хипотония, кома, летаргия; чернодробно и бъбречно увреждане, което не се повлиява от конвенционалната терапия).

Лабораторните (биохимични) изследвания са насочени основно към откриване на лактатна ацидоза и/или пируватна ацидоза при пациенти. Трябва да се помни, че нормалните нива на млечна киселина не изключват наличието на митохондриално заболяване. Други биохимични показатели, изследвани за предполагаема митохондриална патология, включват кетонни тела в кръвта и урината, плазмени ацилкарнитини и органични киселини и аминокиселини в кръвта и урината.

M.V. Miles et al. (2008) предложиха да се оцени съдържанието на мускулен коензим Q10 при деца с дефект в ензимите на митохондриалната дихателна верига.

Цитоморфоденситометричните изследвания позволяват да се оцени активността на митохондриите на лимфоцитите (намаляване на броя, увеличаване на обема, намаляване на активността).

От инструментални изследвания (в допълнение към невроизобразяващите методи) се използва биопсия на скелетната мускулатура със специфични хистохимични реакции за идентифициране на феномена на „разкъсани червени влакна“ (RRF) в получената биопсия. Синдромите на скъсани червени влакна са: MELAS, MERRF, KSS, PEO (прогресираща външна офталмоплегия) и синдром на Pearson. Синдроми без RRF: болест на Leigh, NARP, LHON (наследствена оптична невропатия на Leber).

Методите за генетично изследване се свеждат до определяне на най-честите мутации и секвениране на митохондриалната ДНК.

Лечение на митохондриална патология

За съжаление, терапии за митохондриални заболявания не са разработени. От гледна точка на медицината, основана на доказателства, се смята, че няма ефективно лечение за тази представителна група заболявания. Въпреки това в различни страни по света се използват фармакологични средства и биологично активни вещества, насочени към нормализиране на метаболизма и осигуряване на адекватна енергия за митохондриите.

В случай на синдром на MELAS лечението трябва да е насочено към лечение на гърчове, ендокринни нарушения и елиминиране на последствията от инсулт.

P. Kaufmann et al. (2006) показват, че тъй като нивата на лактат често корелират с тежестта на неврологичните прояви, е препоръчително да се използва дихлороацетат за намаляване на нивата на лактат. У нас за подобна цел се използва диметилоксобутилфосфонилдиметилат (Dimephosphon).

В изследванията на японски автори Y. Koga et al. (2002, 2005, 2006, 2007) интравенозното приложение на L-аргинин (прекурсор на NO) е използвано с добър ефект за стимулиране на вазодилатацията в острия период на инсулт, както и пероралното му приложение за намаляване на тежестта на следващите епизоди.

Сред средствата, използвани при лечението на митохондриална патология, се появяват: витамин B 1 (тиамин) - 400 mg / ден, витамин B 2 (рибофлавин) - 100 mg / ден, витамин C (аскорбинова киселина) - до 1 g / ден, витамин Е (токоферол) - 400 IU / ден, никотинамид (ниацин) - до 500 mg / ден, коензим Q 10 - от 90 до 200 mg / ден, L-карнитин - от 10 mg до 1-2 g / ден, янтарна киселина - от 25 mg до 1,5 g / ден, димефосфон 15% - 1,0 ml на 5 kg телесно тегло. Използват се също цитохром С (интравенозно), реамберин (интравенозно) и цитофлавин (интравенозно и орално).

Други лекарства на фармакотерапията са кортикостероиди, минералокортикоиди (с развитие на надбъбречна недостатъчност), антиконвулсанти - при гърчове / епилепсия (с изключение на валпроева киселина и нейните производни, ограничаващи употребата на барбитурати). Според нашите наблюдения най-ефективната антиконвулсивна терапия е използването на лекарства леветирацетам (Keppra), топирамат (Topamax) или техните комбинации.

Невродиетология за митохондриална патология

Основният принцип на диетата при митохондриална патология е ограничаването на хранителните вещества, които имат отрицателен ефект върху метаболитните механизми - до образуването на метаболитен блок (диетата едновременно се обогатява с други компоненти на нормално или повишено ниво). Тази терапевтична стратегия се нарича обикаляне на блока. Важно изключение в това отношение е групата на митохондриалните нарушения, свързани с пируватния метаболизъм (недостатъчност на комплекса на пируват дехидрогеназа със съпътстващи нарушения на въглехидрати/гликоген/аминокиселини). Като се има предвид това, препоръчват се кетогенна диета и други видове диети с високо съдържание на мазнини.

Веществата, които са хранителни кофактори, са широко използвани (коензим Q 10, L-карнитин, ацетил-L-карнитин, витамин В2, аскорбинова киселина, витамин Е, витамин В 1, никотинамид, витамин В 6, витамин В 12, биотин, фолиева киселина , витамин К, α-липоева киселина, янтарна киселина, Se). Препоръчва се избягване на индивидуални хранителни фактори, които предизвикват обостряне на митохондриалното заболяване (гладуване, консумация на мазнини, протеини, захароза, нишесте, алкохол, кофеин, мононатриев глутамат; количествени хранителни разстройства и недостатъчен прием на хранителна енергия). При необходимост се извършва клинично хранене (ентерално, парентерално, гастростомия).

Навременната диагностика на митохондриалните заболявания, търсенето на клинични и параклинични критерии за тези заболявания в предварителния, прегенетичен етап са изключително важни. Това е необходимо за избора на адекватна метаболитна терапия и предотвратяване на влошаване или инвалидизация при пациенти с тези редки заболявания.

C. S. Chi (2015) подчертава, че потвърждаването или изключването на митохондриалната патология остава фундаментално в педиатричната практика, особено когато клиничните признаци на заболяването не са специфични, в резултат на което е необходим последващ подход за оценка на симптомите и биохимичните параметри.

литература

1. Мартикайнен М. Х., Чинери П. Ф.Митохондриална болест: мимици и хамелеони // Практ. Neurol. 2015. том. 15 (6): 424-435.
2. Сарнат Х. Б., Менкес Дж. Х.Митохондриални енцефаломиопатии. гл. 2. В: Child Neuroloy (Menkes J. H., Sarnat H. B., Maria B. L., eds). 7-мо изд. Филаделфия-Балтимор. Липинкот Уилямс и Уилкинс. 2006.143-161.
3. Luft R., Ikkos D., Palmieri G., Ernster L., Afzelius B.Случай на тежък хиперметаболизъм от нетироиден произход с дефект в поддържането на митохондриалния респираторен контрол: корелирано клинично, биохимично и морфологично изследване // J. Clin. Инвестирам. 1962. том. 41: 1776-1804.
4. Нас М. М., Нас С.Интрамитохондриални влакна с ДНК характеристики. I. Реакции на фиксиране и оцветяване с електрон // J. Cell. биол. 1963. том. 19: 593-611.
5. Нас С., Нас М. М.Интрамитохондриални влакна с ДНК характеристики. II. Ензимни и други хидролитични обработки // J. Cell. биол. 1963. том. 19: 613-629.
6. В. С. СухоруковЕсета по митохондриална патология. М .: Медпрактика-М, 2011. 288 с.
7. Chinnery PF, DiMauro S., Shanske S., Schon EA, Zeviani M., Mariotti C., Carrara F., Lombes A., Laforet P., Ogier H., Jaksch M., Lochmuller H., Horvath R., Deschauer M., Thorburn DR, Bindoff LA, Poulton J., Taylor RW, Matthews JN, Turnbull DMРиск от развитие на нарушение на делеция на митохондриална ДНК // Lancet. 2004.364 (9434): 592-596.
8. Ди Мауро С.Митохондриални заболявания // Биохим. Биофиз. Acta. 2004.1658 (1-2): 80-88.
9. Сицилиано Г., Волпи Л., Пиаца С., Ричи Г., Манкузо М., Мури Л.Функционална диагностика при митохондриални заболявания // Biosci. представител 2007. том. 27 (1-3): 53-67.
10. Miles M.V., Miles L., Tang P.H., Horn P.S., Steele P.E., DeGrauw A.J., Wong B.L., Bove K.E.Систематична оценка на съдържанието на мускулен коензим Q10 при деца с ензимни дефицити на митохондриална дихателна верига // Митохондрия. 2008. том. 8 (2): 170-180.
11. Kaufmann P., Engelstad K., Wei Y., Jhung S., Sano MC, Shungu DC, Millar WS, Hong X., Gooch CL, Mao X., Pascual JM, Hirano M., Stacpoole PW, DiMauro S., De vivo dcДихлорацетатът причинява токсична невропатия при MELAS: рандомизирано, контролирано клинично проучване // Неврология. 2006. том. 66 (3): 324-330.
12. Федерални насоки за употреба на лекарства (формулярна система). Проблем Xvi Москва: Ехо, 2015. 540.
13. Кога Ю., Ишибаши М., Уеки И., Яцуга С., Фукияма Р., Акита Ю., Мацуиши Т.Ефекти на L-аргинин върху острата фаза на инсулти при трима пациенти с MELAS // Неврология. 2002. том. 58 (5): 827-828.
14. Кога Ю., Акита Ю., Нишиока Дж., Яцуга С., Повалко Н., Танабе Ю., Фуджимото С., Мацуиши Т. L-аргинин подобрява симптомите на инсултни епизоди при MELAS // Неврология. 2005. том. 64 (4): 710-712.
15. Кога Ю., Акита Ю., Джунко Н., Яцуга С., Повалко Н., Фукияма Р., Ишии М., Мацуиши Т.Ендотелна дисфункция в MELAS, подобрена чрез добавка на L-аргинин // Неврология. 2006. том. 66 (11): 1766-1769.
16. Кога Ю., Акита Ю., Нишиока Дж., Яцуга С., Повалко Н., Катаяма К., Мацуиши Т. MELAS и L-аргинин терапия // Митохондрия. 2007. том. 7 (1-2): 133-139.
17. Рай П. К., Ръсел О. М., Лайтоулърс Р. Н., Търнбул Д. М.Потенциални съединения за лечение на митохондриално заболяване // Br. Мед. Бик. 2015. 20 ноември.pii: ldv046. ...
18. Финстерър Дж., Бинду П.С.Терапевтични стратегии за митохондриални нарушения // Pediatr. Neurol. 2015. том. 52 (3): 302-313.
19. Студеникин В.М., Горюнова А.В., Грибакин С.Г., Журкова Н.В., Звонкова Н.Г., Ладодо К.С., Пак Л.А., Рославцева Е.А., Степакина Е.И., Студеникина Н.И., Турсунхужаева С.Ш., Шевалски В.И.Митохондриална енцефалопатия. Глава 37. В книгата: Детска невродиетология (колективна монография) / Изд. Студеникина В.М.М.: Династия, 2012. С. 415-424.
20. Чи C.S.Диагностичен подход при кърмачета и деца с митохондриални заболявания // Педиатр. Неонатол. 2015. том. 56 (1): 7-18.

В. М. Студеникин *, 1,Доктор на медицинските науки, професор, академик на РАЕ
О. В. Глоба **,Кандидат на медицинските науки

* ГОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Министерство на здравеопазването на Руската федерация,Москва
** ГОУ ВПО ПМГМУ им. И.М.Сеченов, Министерство на здравеопазването на Руската федерация,Москва

Митохондриална патология и проблеми на патогенезата на психичните разстройства

СРЕЩУ. Сухоруков

Митохондриална патология и проблеми на патофизиологията на психичните разстройства

СРЕЩУ. Сухоруков
Московски изследователски институт по педиатрия и детска хирургия на Rosmedtechnologies

През последните десетилетия в медицината активно се развива ново направление, свързано с изследване на ролята на нарушенията на клетъчния енергиен метаболизъм - процеси, засягащи универсалните клетъчни органели - митохондриите. В тази връзка се появи концепцията за "митохондриални заболявания".

Митохондриите изпълняват много функции, но основната им задача е образуването на АТФ молекули в биохимичните цикли на клетъчното дишане. Основните процеси, протичащи в митохондриите, са цикълът на трикарбоксилната киселина, окисляването на мастните киселини, карнитинният цикъл, транспортирането на електрони в дихателната верига (използвайки I-IV ензимни комплекси) и окислителното фосфорилиране (V ензимен комплекс). Митохондриалните дисфункции са сред най-важните (често ранни) етапи на увреждане на клетките. Тези нарушения водят до недостатъчно енергийно снабдяване на клетките, нарушаване на много други важни метаболитни процеси, по-нататъшно развитие на клетъчно увреждане до клетъчна смърт. За клинициста оценката на степента на митохондриална дисфункция е от съществено значение както за формирането на представи за естеството и степента на процесите, протичащи на тъканно ниво, така и за разработването на план за терапевтична корекция на патологичното състояние.

Концепцията за "митохондриални заболявания" се формира в медицината в края на 20-ти век поради наскоро откритите наследствени заболявания, чиито основни етиопатогенетични фактори са мутации на гени, отговорни за синтеза на митохондриални протеини. На първо място бяха изследвани заболявания, свързани с мутации на митохондриална ДНК, открити в началото на 60-те години. Тази ДНК, която има сравнително проста структура и наподобява пръстенната хромозома на бактериите, е проучена подробно. Пълната първична структура на човешката митохондриална ДНК (mitDNA) е публикувана през 1981 г.), а още в края на 80-те години е доказана водещата роля на нейните мутации в развитието на редица наследствени заболявания. Последните включват наследствена атрофия на зрителните нерви на Leber, синдром на NARP (невропатия, атаксия, пигментен ретинит), синдром на MERRF (миоклонус епилепсия с "разкъсани" червени влакна в скелетните мускули), синдром на MELAS (митохондриална енцефаломиопатия) Керепаранс-лопадопатия синдром (пигментен ретинит, външна офталмоплегия, сърдечен блок, птоза, церебеларен синдром), синдром на Пиърсън (увреждане на костния мозък, панкреатична и чернодробна дисфункция) и др. Броят на описанията на такива заболявания се увеличава всяка година. Според последните данни кумулативната честота на наследствените заболявания, свързани с мутации на mitDNA, достига 1: 5000 души в общата популация.

В по-малка степен са изследвани наследствените митохондриални дефекти, свързани с увреждане на ядрения геном. Към днешна дата са известни относително малко от тях (различни форми на детски миопатии, болести на Алперс, Лий, Барт, Менкес, синдроми на карнитин дефицит, някои ензими от цикъла на Кребс и митохондриалната дихателна верига). Може да се предположи, че техният брой трябва да бъде много по-голям, тъй като гените, кодиращи информация в 98% от митохондриалните протеини, се намират в ядрото.

Като цяло можем да кажем, че изследването на заболяванията, причинени от наследствени нарушения на митохондриалните функции, направи своеобразна революция в съвременните концепции за медицинските аспекти на човешкия енергиен метаболизъм. В допълнение към приноса към теоретичната патология и медицинската систематика, едно от основните постижения на медицинската "митохондриология" беше създаването на ефективни диагностични инструменти (клинични, биохимични, морфологични и молекулярно-генетични критерии за полисистемна митохондриална недостатъчност), които направиха възможно оценка на полисистемните нарушения на клетъчния енергиен обмен.

Що се отнася до психиатрията, още през 30-те години на ХХ век бяха получени данни, че пациентите с шизофрения след физическо натоварване рязко повишават нивото на млечната киселина. По-късно под формата на формализирана научна хипотеза се появи постулатът, че някои механизми, регулиращи енергийния обмен, са отговорни за отсъствието на "психическа енергия" при това заболяване. Въпреки това доста дълго време подобни предположения се възприемаха като, меко казано, „необещаващи от научна гледна точка“. През 1965 г. С. Кети пише: „Трудно е да си представим, че генерализиран дефект в енергийния метаболизъм – процес, който е основен за всяка клетка в тялото – може да бъде отговорен за високоспециализирани характеристики на шизофренията. Въпреки това ситуацията се промени през следващите 40 години. Успехите на "митохондриалната медицина" бяха толкова убедителни, че започнаха да привличат вниманието на по-широк кръг лекари, включително психиатри. Резултатът от постоянното нарастване на броя на съответните изследвания беше обобщен в работата на А. Гарднър и Р. Болес „Има ли бъдеще митохондриалната психиатрия?“ ... Въпросителната форма на постулата в заглавието носеше нотка на преувеличена скромност. Обемът на информацията, даден в статията, беше толкова голям, а логиката на авторите беше толкова безупречна, че вече нямаше причина да се съмняваме в обещанието на „митохондриалната психиатрия“.

Към днешна дата има няколко групи доказателства за участието на нарушения в енергийните процеси в патогенезата на психичните заболявания. Всяка от групите доказателства е разгледана по-долу.

Психични разстройства при митохондриални заболявания

Разликите в прага на тъканната чувствителност към дефицита на производство на АТФ оставят значителен отпечатък върху клиничната картина на митохондриалните заболявания. В това отношение нервната тъкан представлява предимно интерес като най-енергийно зависима. От 40 до 60% от енергията на АТФ в невроните се изразходва за поддържане на йонния градиент върху външната им обвивка и предаване на нервния импулс. Следователно дисфункциите на централната нервна система при класическите „митохондриални заболявания“ са от първостепенно значение и дават основание да се нарече основният симптомокомплекс „митохондриални енцефаломиопатии“. Клинично фокусът беше върху такива мозъчни разстройства като умствена изостаналост, гърчове и епизоди, подобни на инсулт. Тежестта на тези форми на патология в комбинация с тежки соматични разстройства може да бъде толкова голяма, че други, по-леки нарушения, свързани по-специално с лични или емоционални промени, остават в сянка.

Натрупването на информация за психични разстройства при митохондриални заболявания започва да се случва в сравнение с горните разстройства много по-късно. Въпреки това сега има достатъчно доказателства за тяхното съществуване. Депресивни и биполярни афективни разстройства, халюцинации и промени в личността са описани при синдром на Kearns-Sayre, синдром на MELAS, хронична прогресивна външна офталмоплегия и наследствена оптична невропатия на Leber.

Доста често развитието на класически признаци на митохондриално заболяване се предшества от умерени психични разстройства. Поради това пациентите първоначално могат да бъдат прегледани от психиатри. В тези случаи други симптоми на митохондриално заболяване (фотофобия, световъртеж, умора, мускулна слабост и др.) понякога се разглеждат като психосоматични разстройства. Известният изследовател на митохондриалната патология П. Чиннери в статия, написана съвместно с Д. Търнбул, посочва: „Психиатричните усложнения са постоянно свързани с митохондриалната болест. Те обикновено са под формата на реактивна депресия... Многократно сме наблюдавали случаи на тежка депресия и опити за самоубийство дори преди (курсив на авторите на статията), тъй като диагнозата е била поставена.“

Трудностите при установяване на истинската роля на психичните разстройства при разглежданите заболявания се свързват и с факта, че психиатричните симптоми и синдроми в някои случаи могат да се разглеждат като реакция на трудна ситуация, в други - като следствие от органично увреждане на мозъка ( в последния случай терминът "психиатрия" като цяло не се използва).

Въз основа на материалите от редица рецензии, представяме списък на психичните разстройства, описани при пациенти с доказани форми на митохондриални заболявания 1. Тези нарушения могат да бъдат разделени на три групи. I. Психотични разстройства - халюцинации (слухови и зрителни), симптоми на шизофрения и шизофренични състояния, делириум. В някои случаи тези нарушения следват прогресивно когнитивно увреждане. II. Афективни и тревожни разстройства - биполярни и униполярни депресивни състояния (те се описват най-често), състояния на паника, фобии. III. Когнитивно увреждане под формата на хиперактивно разстройство с дефицит на внимание. Този синдром е описан не само при пациенти с митохондриална болест, но и при техните роднини. По-специално е описан случай, когато заболяване, което се основава на изтриването на една нуклеотидна двойка mitDNA в областта на гена на транспортната РНК, за първи път се проявява при момче в ученически години под формата на хиперактивно разстройство с дефицит на вниманието. Прогресирането на митохондриалната енцефаломиопатия доведе до смъртта на този пациент на 23-годишна възраст. IV. Разстройства на личността. Такива нарушения са описани в редица случаи с диагноза, потвърдена от молекулярно-генетични изследвания. Обикновено личностните разстройства се развиват след когнитивно увреждане. Описан е случай на аутизъм при пациент с точкова мутация на mitDNA в областта на транспортния РНК ген.

Чести признаци на митохондриални и психични заболявания

Става дума за известно клинично сходство на някои психични заболявания и митохондриални синдроми, както и общите типове на тяхното унаследяване.

На първо място се обръща внимание на данните за разпространението на случаите на наследяване от майката на някои психични заболявания, по-специално биполярни разстройства. Такова унаследяване не може да бъде обяснено от гледна точка на автозомните механизми, а равният брой мъже и жени сред пациентите с биполярни разстройства прави малко вероятно Х-свързаното унаследяване да е възможно в този случай. Най-адекватното обяснение за това може да бъде концепцията за предаване на наследствена информация чрез mitDNA. При пациенти с шизофрения има и тенденция към наследяване от майката. Вярно е, че в това отношение има алтернативно обяснение, използвано в нашия контекст: предполага се, че тази тенденция може да се дължи на неравностойни условия на пациенти от различен пол в търсене на партньор.

Косвено потвърждение за връзката между митохондриалните и някои психични заболявания е и тенденцията към цикличност на клиничните им прояви. Това е общоизвестно за заболявания като биполярно разстройство. Понастоящем обаче в митохондриологията започват да се натрупват данни за ултра-, циркадните и сезонните ритми на клиничните прояви на дизенергичните състояния. Тази особеност дори определи името на една от техните нозологични митохондриални цитопатии - "синдром на циклично повръщане".

И накрая, разглежданата прилика на двете групи заболявания се проявява в придружаващите ги соматични признаци. В симптомокомплекса на митохондриалните заболявания постоянно се описват психосоматични симптоми, добре познати на психиатрите, като увреждане на слуха, мускулни болки, умора, мигрена, синдром на раздразнените черва. Както пишат A. Gardner и R. Boles, „ако митохондриалната дисфункция е един от рисковите фактори за развитието на някои психиатрични заболявания, тези коморбидни соматични симптоми могат по-скоро да бъдат следствие от митохондриална дисфункция, отколкото проява на „комуникативен дистрес” , „хипохондриален модел“ или „вторична печалба“. Понякога такива термини се използват за обозначаване на явлението соматизация на психичните разстройства.

В заключение, нека посочим още една прилика: увеличаване на плътността на бялото вещество, определено чрез ядрено-магнитен резонанс, се забелязва не само при биполярни афективни разстройства и голяма депресия с късно начало, но и в случаи на исхемични промени в митохондриалните енцефалопатии.

Признаци на митохондриална дисфункция при психични заболявания

шизофрения

Както бе споменато по-горе, споменаванията за признаци на лактатна ацидоза и някои други биохимични промени, които показват нарушение на енергийния метаболизъм при шизофрения, започват да се появяват през 30-те години на ХХ век. Но едва от 90-те години броят на съответните работи започва да расте особено забележимо, а методологичното ниво на лабораторните изследвания също се увеличава, което е отразено в редица обзорни публикации.

Въз основа на публикуваните трудове D. Ben-Shachar и D. Laifenfeld разделят всички признаци на митохондриални нарушения при шизофрения в три групи: 1) морфологични нарушения на митохондриите; 2) признаци на нарушение на системата за окислително фосфорилиране; 3) нарушение на експресията на гени, отговорни за митохондриалните протеини. Това разделение може да бъде подкрепено с примери от други произведения.

Аутопсията на мозъчната тъкан на пациенти с шизофрения L. Kung и R. Roberts разкрива намаляване на броя на митохондриите във фронталната кора, опашното ядро ​​и черупката. В същото време беше отбелязано, че той е по-слабо изразен при пациенти, получаващи антипсихотици, във връзка с което авторите смятат, че е възможно да се говори за нормализиране на митохондриалните процеси в мозъка под влияние на невролептична терапия. Това дава основание да се спомене статията на Н.С. Коломеец и Н.А. Уран върху митохондриалната хиперплазия в пресинаптичните терминали на аксоните в черната субстанция при шизофрения.

L. Cavelier et al. Изследването на аутопсионния материал от мозъка на пациенти с шизофрения разкрива намаляване на активността на IV комплекса на дихателната верига в каудалното ядро.

Представените резултати позволяват да се предположи първична или вторична роля на митохондриалната дисфункция в патогенезата на шизофренията. Изследваният материал за аутопсия обаче принадлежи на пациенти, лекувани с антипсихотици и, естествено, митохондриалните разстройства са свързани с експозицията на лекарството. Имайте предвид, че подобни предположения, често не безпочвени, съпътстват цялата история на откриване на митохондриални промени в различни органи и системи при психични и други заболявания. Що се отнася до възможното влияние на самите невролептици, трябва да се припомни, че склонността към лактатна ацидоза при пациенти с шизофрения е открита още през 1932 г., почти 20 години преди появата им.

Установено е намаляване на активността на различни компоненти на дихателната верига в предната и темпоралната кора, както и в базалните ганглии на мозъка и други тъканни елементи - тромбоцити и лимфоцити на пациенти с шизофрения. Това даде възможност да се говори за полисистемния характер на митохондриалната недостатъчност. S. Whatley et al. , по-специално, те показаха, че във фронталната кора активността на IV комплекса намалява, във темпоралната кора - I, III и IV комплексите; в базалните ганглии - I и III комплекси, не са установени изменения в малкия мозък. Трябва да се отбележи, че във всички изследвани области активността на интрамитохондриалния ензим цитрат синтаза съответства на контролните стойности, което дава основание да се говори за специфичността на получените резултати за шизофрения.

В допълнение към разглежданите проучвания могат да се цитират проведените през 1999-2000 г. J. Prince et al. които изследват активността на дихателните комплекси в различни части на мозъка на пациенти с шизофрения. Тези автори не откриват признаци на промени в активността на комплекс I, но активността на комплекс IV е намалена в каудалното ядро. Последното, както и активността на комплекс II, е повишена в черупката и в nucleus accumbens. Освен това повишаването на активността на комплекс IV в черупката значително корелира с тежестта на емоционалната и когнитивната дисфункция, но не и със степента на двигателните нарушения.

Трябва да се отбележи, че авторите на повечето от горните работи обясняват признаците на нарушения на енергийния метаболизъм с ефекта на невролептиците. През 2002 г. бяха публикувани много интересни данни в това отношение от A. Gardner et al. върху митохондриалните ензими и производството на АТФ в мускулни биопсии от пациенти с шизофрения, лекувани с антипсихотици и нелекувани с тях. Те открили, че намаление на активността на митохондриалните ензими и производството на АТФ е установено при 6 от 8 пациенти, които не са получавали антипсихотици, а увеличение на производството на АТФ е установено при пациенти на антипсихотична терапия. Тези данни до известна степен потвърждават изводите, направени по-рано в работата на Л. Кунг и Р. Робъртс.

През 2002 г. бяха публикувани резултатите от друга забележителна работа. Той изследва активността на комплекс I на дихателната верига в тромбоцитите на 113 пациенти с шизофрения в сравнение с 37 здрави. Пациентите са разделени на три групи: 1-ва - с остър психотичен епизод, 2-ра - с хронична активна форма и 3-та - с остатъчна шизофрения. Резултатите показват, че активността на комплекс I е значително повишена в сравнение с контролата при пациенти от групи 1 и 2 и намалена при пациенти от група 3. Освен това е установена значима корелация между получените биохимични параметри и тежестта на клиничните симптоми на болестта. Подобни промени бяха получени при изследване на РНК и протеина на флавопротеиновите субединици на комплекс I в същия материал. Така резултатите от това проучване не само потвърждават високата вероятност от полисистемна митохондриална недостатъчност при шизофрения, но също така позволяват на авторите да препоръчат подходящи лабораторни методи за наблюдение на заболяването.

След 2 години през 2004 г. D. Ben-Shachar et al. публикува интересни данни за ефекта на допамина върху дихателната верига на митохондриите, на която се отрежда значителна роля в патогенезата на шизофренията. Установено е, че допаминът може да инхибира активността на комплекс I и производството на АТФ. В този случай активността на комплексите IV и V не се променя. Оказа се, че за разлика от допамина, норепинефринът и серотонинът не влияят на производството на АТФ.

Забележителен е акцентът, поставен в горните изследвания върху дисфункцията на комплекс I на митохондриалната дихателна верига. Този вид промяна може да отразява относително умерени нарушения в митохондриалната активност, които са по-значими от гледна точка на функционалната регулация на енергийния обмен, отколкото грубите (близки до смъртоносни за клетката) спадове в активността на цитохром оксидазата.

Нека сега се спрем накратко върху генетичния аспект на митохондриалната патология при шизофренията.

През 1995-1997г L. Cavelier et al. беше установено, че нивото на "нормална делеция" на mitDNA (най-често срещаната делеция на 4977 базови двойки, засягаща гените на субединиците I, IV и V на комплексите и лежаща в основата на няколко тежки митохондриални заболявания, като синдрома на Kearns-Sayre, и др.) не се променя в аутопсионния материал на мозъка на пациенти с шизофрения, не се натрупва с възрастта и не корелира с променената активност на цитохром оксидазата. Чрез секвениране на митохондриалния геном при пациенти с шизофрения, изследователите от тази група показаха наличието на различен от контролния полиморфизъм на гена на цитохром b.

През тези години е публикувана и поредица от произведения на Р. Марчбанкс и др. които са изследвали експресията на ядрената и митохондриалната РНК в предната кора в случаи на шизофрения. Те открили, че всички количествено увеличени последователности в сравнение с контролите са свързани с митохондриални гени. По-специално, експресията на митохондриалния ген на 2-ра субединица на цитохром оксидазата е значително повишена. Четири други гена са свързани с митохондриална рибозомна РНК.

Японски изследователи, изследвайки 300 случая на шизофрения, не откриха признаци на мутация 3243AG (причиняваща разстройство в комплекс I при синдрома на MELAS). Не е установена повишена честота на мутации в митохондриалните гени на 2-ра субединица на комплекс I, цитохром b и митохондриални рибозоми при шизофрения в работата на K. Gentry и V. Nimgaonkar.

R. Marchbanks et al. открива мутация в 12027 на нуклеотидната двойка mitDNA (ген на 4-та субединица на комплекс I), която присъства при мъже с шизофрения и която не е при жените.

Характеристиките на трите ядрени гена на комплекс I са изследвани в префронталната и зрителната кора на пациенти с шизофрения от R. Karry et al. ... Те открили, че транскрипцията и транслацията на някои субединици са намалени в префронталната кора и увеличени във визуалните (авторите интерпретират тези данни в съответствие с концепцията за "хипофронталност" при шизофрения). Изследването на гени (включително гени за митохондриални протеини) в тъканта на хипокампа при пациенти, лекувани с антипсихотици с шизофрения, не разкрива никакви промени.

Японски изследователи K. Iwamoto et al. Изучавайки промените в гените, отговорни за наследствената информация за митохондриалните протеини в префронталния кортекс при шизофрения във връзка с лечение с антипсихотици, са получени доказателства в полза на ефекта на лекарството върху клетъчния енергиен метаболизъм.

Горните резултати могат да бъдат допълнени с данни от интравитални изследвания, които са прегледани от W. Katon et al. : при изследване на разпределението на фосфорния изотоп 31P с помощта на магнитно-резонансна спектроскопия е установено намаляване на нивото на синтеза на АТФ в базалните ганглии и темпоралния дял на мозъка на пациенти с шизофрения.

Депресия и биполярно разстройство

Японски изследователи T. Kato et al. Магнитно-резонансната спектроскопия показва намаляване на вътреклетъчното pH и нивото на фосфокреатин във фронталния лоб на мозъка при пациенти с биполярни разстройства, включително тези, които не са получавали лечение. От същите автори е установено намаляване на нивото на фосфокреатин в темпоралния лоб при пациенти, резистентни към терапия с литий. Други автори са открили намаляване на нивата на АТФ във фронталния лоб и базалните ганглии на пациенти с тежка депресия. Имайте предвид, че подобни симптоми се наблюдават при пациенти с някои митохондриални заболявания.

Що се отнася до молекулярно-генетичните данни, трябва веднага да се отбележи, че резултатите от редица проучвания показват, че няма доказателства за участието на делеции на mitDNA в развитието на разстройства на настроението.

Редица изследвания на полиморфизма на mitDNA, в допълнение към самия факт за разлика в нейните хаплотипове при пациенти с биполярни разстройства и субекти от контролната група, разкриват някои мутации, характерни за първата, по-специално в позиции 5178 и 10398 - и двете позиции са разположени в зоната на гените на комплекс I.

Има съобщения за наличие на мутации в гените на комплекс I, и то не само в митохондриалните, но и в ядрените. По този начин, в култури от лимфобластоидни клетки, получени от пациенти с биполярни разстройства, е открита мутация в гена NDUFV2, локализиран на хромозома 18 (18p11) и кодиращ една от субединиците на комплекс I. Секвенирането на mitDNA при пациенти с биполярни разстройства разкрива характерна мутация в позиция 3644 на гена на субединицата ND1, също принадлежаща към комплекс I. Установено е повишаване на нивото на транслация (но не и на транскрипция) за някои субединици на комплекс I в зрителната кора на пациенти с биполярни разстройства. Сред другите проучвания цитираме две работи, в които са изследвани гените на дихателната верига и са открити техните молекулярно-генетични нарушения в префронталната кора и хипокампуса на пациенти с биполярни разстройства. В една от трудовете на A. Gardner et al. при пациенти с тежка депресия са разкрити редица митохондриални ензимни нарушения и намаляване на нивото на производство на АТФ в мускулно-скелетната тъкан, като е установена значима корелация между степента на намаляване на производството на АТФ и клиничните прояви на психичното разстройство.

Други психични разстройства

Има малко изследвания за митохондриалната дисфункция при други психични разстройства. Някои от тях бяха споменати в предишните раздели на прегледа. Тук специално споменаваме работата на П. Филипек и др. , в който са описани 2 деца с аутизъм и мутация на хромозома 15, в областта 15q11-q13. И двете деца показват умерено забавяне на двигателното развитие, летаргия, тежка хипотония, лактатна ацидоза, намалена активност на комплекс III и митохондриална хиперпролиферация в мускулните влакна. Тази работа е забележителна с факта, че е първата, която описва митохондриални нарушения в симптомокомплекса на заболяване, етиологично свързано със специфичен регион на генома.

Генеалогични данни за възможната роля на митохондриалните нарушения в патогенезата на психичните заболявания

По-горе вече споменахме такава особеност на редица психични заболявания като повишена честота на случаите на наследяване от майката, което може косвено да показва участието на митохондриална патология в тяхната патогенеза. В литературата обаче има и по-убедителни доказателства за последното.

През 2000 г. са публикувани данните, получени от F. McMahon и др. който секвенира целия митохондриален геном в 9 несвързани пробанда, всеки от които идва от голямо семейство с предаване на биполярни разстройства по майката. Нямаше очевидни разлики в хаплотиповете в сравнение с контролните семейства. Въпреки това, за някои позиции на mitDNA (709, 1888, 10398 и 10463) е установена диспропорция между болни и здрави. В същото време може да се отбележи съвпадението на данните за позиция 10398 с вече споменатите данни на японските автори, които предполагат, че 10398A полиморфизмът на mitDNA е рисков фактор за развитие на биполярни разстройства.

Най-значимото генеалогично доказателство за ролята на митохондриалните дисфункции в развитието на психични разстройства е фактът, че пациентите с класически митохондриални заболявания имат роднини (по-често по майчина линия) с умерени психични разстройства. Сред тези разстройства често се споменават тревожност и депресия. И така, в работата на J. Shoffner et al. беше установено, че тежестта на депресията при майките на "митохондриални" пациенти е 3 пъти по-висока, отколкото в контролната група.

Заслужава внимание работата на B. Burnet et al. , който в продължение на 12 месеца проведе анонимно проучване на пациенти с митохондриални заболявания, както и членове на техните семейства. Сред въпросите бяха и такива, свързани със здравословното състояние на родителите и близките на пациентите (по бащина и майчина линия). По този начин бяха изследвани 55 семейства (група 1) с предполагаема майчина и 111 семейства (група 2) с предполагаем немайчин начин на унаследяване на митохондриално заболяване. В резултат на това роднините на пациенти от майчина страна, в сравнение с бащината страна, са установени с по-висока честота на няколко патологични състояния. Сред тях, наред с мигрена и синдром на раздразнените черва, имаше депресия. В група 1 чревна дисфункция, мигрена и депресия се наблюдават при по-голям процент майки от изследваните семейства – съответно 60, 54 и 51%; в група 2 - съответно в 16, 26 и 12% (стр<0,0001 для всех трех симптомов). У отцов из обеих групп это число составляло примерно 9-16%. Достоверное преобладание указанных признаков имело место и у других родственников по материнской линии. Этот факт является существенным подтверждением гипотезы о возможной связи депрессии с неменделевским наследованием, в частности с дисфункцией митохондрий.

Фармакологични аспекти на митохондриалната патология при психични заболявания

Ефектът на лекарствата, използвани в психиатрията, върху митохондриалната функция

В предишните раздели на прегледа вече засегнахме накратко въпросите на терапията. По-специално беше обсъден въпросът за възможния ефект на антипсихотиците върху митохондриалните функции. Установено е, че хлорпромазин и други фенотиазинови производни, както и трицикличните антидепресанти, могат да повлияят на енергийния метаболизъм в мозъчната тъкан: те могат да намалят нивото на окислително фосфорилиране в определени части на мозъка, способни са да разделят окислението и фосфорилирането, да намалят активност на комплекс I и АТФаза и намаляват нивото на използване на АТФ. Тълкуването на фактите в тази област обаче изисква голямо внимание. По този начин отделянето на окисляване и фосфорилиране под въздействието на невролептици не е отбелязано във всички области на мозъка (не се определя в кората, таламуса и каудалното ядро). Освен това има експериментални данни за стимулиране на митохондриалното дишане от антипсихотици. В предишните раздели на прегледа цитираме и работи, показващи положителния ефект на антипсихотиците върху митохондриалната функция.

Карбамазепинът и валпроатът са известни със способността си да потискат митохондриалната функция. Карбамазепинът води до повишаване на нивото на лактат в мозъка, а валпроатът е в състояние да инхибира процесите на окислително фосфорилиране. Същият вид ефекти (макар и само във високи дози) са разкрити при експериментално проучване на инхибитори на обратното захващане на серотонин.

Литият, който се използва широко при лечението на биполярни разстройства, също изглежда има положителен ефект върху клетъчния енергиен метаболизъм. Той се конкурира с натриевите йони, като участва в регулирането на калциевите помпи в митохондриите. А. Гарднър и Р. Болес в своя преглед цитират думите на Т. Гънтър, известен специалист по метаболизма на калция в митохондриите, който вярва, че литият „може да повлияе на скоростта, с която тази система се адаптира към различни условия и различни нужди от АТФ." Освен това се смята, че литият намалява активирането на апоптотичната каскада.

A. Gardner и R. Boles цитират в споменатия преглед множество косвени клинични доказателства за положителен ефект на психотропните лекарства върху симптомите, вероятно зависими от дизенергичните процеси. По този начин, интравенозното приложение на хлорпромазин и други антипсихотици намалява мигренозното главоболие. Ефикасността на трицикличните антидепресанти при лечението на мигрена, синдром на циклично повръщане и синдром на раздразнените черва е добре известна. Карбамазепин и валпроат се използват за лечение на невралгии и други болкови синдроми, включително мигрена. Инхибиторите на обратното захващане на литий и серотонин също са ефективни при лечение на мигрена.

Анализирайки горната доста противоречива информация, можем да заключим, че психотропните лекарства несъмнено са способни да повлияят на процесите на обмен на енергия в мозъка и митохондриалната активност. Освен това това влияние не е недвусмислено стимулиращо или инхибиращо, а по-скоро „регулиращо“. В същото време може да бъде различно в невроните на различните части на мозъка.

Изложеното по-горе предполага, че липсата на енергия в мозъка, може би, засяга преди всичко областите, особено засегнати от патологичния процес.

Ефективността на енерготропните лекарства за психични разстройства

В аспекта на разглеждания проблем е важно да се получат доказателства за намаляване или изчезване на психопатологичните компоненти на митохондриалните синдроми.

В този аспект докладът на T. Suzuki et al. за пациент с шизофреноподобни разстройства на фона на синдрома MELAS. След прилагането на коензим Q10 и никотинова киселина, мутизмът на пациента изчезна за няколко дни. Има също проучване, което предоставя доказателства за успешното използване на дихлороацетат (често използван в "митохондриалната медицина" за понижаване на нивата на лактат) при 19-годишен мъж с MELAS за ефектите му върху делириум със слухови и зрителни халюцинации.

Литературата съдържа и описание на анамнезата на пациент със синдром на MELAS с идентифицирана точкова мутация 3243 в mitDNA. Този пациент развива психоза със слухови халюцинации и заблуди на преследване, която се контролира в рамките на една седмица с ниски дози халоперидол. По-късно обаче той развива мутизъм и афективна тъпота, които не се повлияват от лечението с халоперидол, но изчезват след лечение за един месец с идебенон (синтетичен аналог на коензим Q10) в доза от 160 mg / ден. При друг пациент със синдром на MELAS, коензим Q10 в доза от 70 mg / ден помогна за справяне с манията на преследване и агресивното поведение. Успехът на използването на коензим Q10 при лечението на синдрома MELAS също беше посочен в работата: говорим за пациент, който не само предотврати епизоди, подобни на инсулт, но и облекчи главоболие, шум в ушите и психотични епизоди.

Има и съобщения за ефективността на енерготропната терапия при пациенти с психични заболявания. Така е описан 23-годишен пациент с терапевтично резистентна депресия, чиято тежест значително намалява след 2-месечна употреба на коензим Q10 в доза от 90 mg на ден. Подобен случай е описан в работата. Използването на карнитин в комбинация с кофактори на енергийния метаболизъм е доказано ефективно при лечението на аутизъм.

Така в съвременната литература има някои доказателства за значителна роля на митохондриалните нарушения в патогенезата на психичните разстройства. Имайте предвид, че в този преглед не се спряхме на невродегенеративните заболявания на възрастните хора, за повечето от които значението на митохондриалните нарушения вече е доказано и тяхното разглеждане изисква отделна публикация.

Въз основа на представените данни може да се твърди, че е необходимо да се обединят усилията на психиатри и специалисти, занимаващи се с митохондриални заболявания, насочени както към изследване на дизенергичните основи на нарушенията на висшата нервна дейност, така и към анализиране на психопатологичните прояви на заболявания, свързани с нарушения на клетъчния енергиен обмен. В този аспект изискват внимание както новите диагностични (клинични и лабораторни) подходи, така и разработването на нови методи на лечение.

1 Трябва да се отбележи, че сред съответните описания голямо място заемат случаите с идентифицирана mitDNA мутация 3243AG, общопризната причина за развитието на синдрома MELAS.

литература

1. Knorre D.G., Myzina S.D. Биологична химия. М: Наука 2002.
2. Ленингер А. Основи на биохимията. Изд. V.A. Енгелхард. М: Светът 1985.
3. Лукянова Л.Д. Митохондриалната дисфункция е типичен патологичен процес, молекулярният механизъм на хипоксия. В книгата: Проблеми на хипоксията: молекулярни, физиологични и медицински аспекти. Изд. Л. Д. Лукянова, И.Б. Ушаков. М - Воронеж: Произход 2004; 8-50.
4. Северин Е.С., Алейникова Т.Л., Осипов Е.В. биохимия. М: Медицина 2000г.
5. Сухоруков В.С. Вродени дисфункции на митохондриалните ензими и тяхната роля в образуването на тъканна хипоксия и свързаните с тях патологични състояния. В книгата: Проблеми на хипоксията: молекулярни, физиологични и медицински аспекти. Изд. Л. Д. Лукянова, И. Б. Ушакова. М: Произход 2004; 439-455.
6. Сухоруков В.С. Към разработване на рационални основи на енерготропната терапия. Rational Pharmacoter 2007; 2: 40-47.
7. Altschule M.D. Въглехидратен метаболизъм при психични заболявания: свързани промени в метаболизма на фосфатите. В: Н.П. Химуич (ред.). Биохимия, шизофрения и афективни заболявания. Балтимор 1979; 338-360.
8. Altshuler L. L., Curran J. G., Hauser P. et al. Т2 хиперинтензитет при биполярно разстройство; Сравнение с ядрено-магнитен резонанс и метаанализ на литературата. Am J Psychiat 1995; 152: 1139-1144.
9. Andersen J.M., Sugerman K.S., Lockhart J.R., Weinberg W.A. Ефективна профилактична терапия за синдром на циклично повръщане при деца, използващи амитриптилин или ципрохептадин. Педиатрия 1997; 100: 977-81.
10. Baldassano C.F., Ballas C.A., O'Reardon J.P. Преосмисляне на парадигмата за лечение на биполярна депресия: значението на дългосрочното управление. CNS Spectr 2004; 9: Доп. 9: 11-18.
11. Баркович A.J., Good W.V., Koch T.K., Berg B.O. Митохондриални нарушения: анализ на техните клинични и образни характеристики. AJNR Am J Neuroradiol 1998; 14: 1119-1137.
12. Ben-Shachar D. Митохондриална дисфункция при шизофрения: възможна връзка с допамин. J Neurochem 2002; 83: 1241-1251.
13. Бен-Шачар Д., Лайфенфелд Д. Митохондрии, синаптична пластичност и шизофрения. Int Rev Neurobiol 2004; 59: 273-296.
14. Бен-Шачар Д., Зук Р., Газауи Х., Любунчич П. Допаминовата токсичност включва инхибиране на митохондриален комплекс I: последици за свързаните с допамина невропсихиатрични разстройства. Biochem Pharmacol 2004; 67: 1965-1974.
15. Berio A., Piazzi A. Случай на синдром на Kearns-Sayre с автоимунен тиреоидит и възможна енцефалопатия на Хашимото. Панминерва Мед 2002; 44: 265-269.
16. Болес Р.Г., Адамс К., Ито М., Ли Б.У. Майчинско наследство при синдром на циклично повръщане с невромускулно заболяване. Am J Med Genet A 2003; 120: 474-482.
17. Boles R. G., Burnett B. B., Gleditsch K. et al. Висока предразположеност към депресия и тревожност при майки и други роднини по майчина линия на деца с предполагаеми наследствени митохондриални нарушения по майчина линия. Am J Med Genet Neuropsychiatr Genet 2005; 137: 20-24.
18. Браун Ф.У., Голдинг Дж.М., Смит Дж.Р. Психиатрична коморбидност при соматизиращо разстройство в първичната медицинска помощ. Psychosom Med 1990; 52: 445-451.
19. Бърнет Б.Б., Гарднър А., Болес Р.Г. Митохондриално наследяване при депресия, нарушена подвижност и мигрена? J Affect Disord 2005; 88: 109-116.
20. Cavelier L., Jazin E. E., Eriksson I. et al. Намалена активност на цитохром-с оксидазата и липса на свързано с възрастта натрупване на делеции на митохондриална ДНК в мозъците на шизофрениците. Геномика 1995; 29: 217-224.
21. Chang T.S., Johns D.R., Walker D. et al. Очно клинико-патологично изследване на синдромите на припокриване на митохондриалната енцефаломиопатия. Arch Ophthalmol 1993; 111: 1254-1262.
22. Chinnery P.F., Turnbull D.M. Митохондриална медицина. Q J Med 1997; 90: 657-667.
23. Citrome L. Шизофрения и валпроат. Psychopharmacol Bull 2003; 7: Suppl 2: 74-88.
24. Corruble E., Guelfi J.D. Оплаквания от болка при пациенти с депресия. Психопатология 2000; 33: 307-309.
25. Coulehan J.L., Schulberg H.C., Block M.R., Zettler-Segal M. Симптомни модели на депресия при амбулаторни медицински и психиатрични пациенти. J Nerv Ment Dis 1988; 176: 284-288.
26. Д-р Кроуел, М.П. Джоунс, Харис Л.А. et al. Антидепресанти при лечение на синдром на раздразнените черва и синдроми на висцерална болка. Curr Opin Investig Drugs 2004; 5: 736-742.
27. Curti C., Mingatto F.E., Polizello A.C. et al. Флуоксетинът взаимодейства с липидния бислой на вътрешната мембрана в изолирани митохондрии на мозъка на плъх, инхибирайки транспорта на електрони и активността на F1F0-АТФаза. Mol Cell Biochem 1999; 199: 103-109.
28. Decsi L. Биохимични ефекти на лекарства, действащи върху централната нервна система. Хлорпромазин. В: E. Jucker (ред.). Напредък в изследванията на лекарствата. Базел и Щутгарт: Birkhauser Verlag 1965; 139-145.
29. Domino E.F., Hudson R.D., Zografi G. Заместени фенотиазини: фармакология и химична структура. В: А. Бургер (ред.). Лекарства, засягащи централната нервна система. Лондон: Едуард Арнолд 1968; 327-397.
30. Dror N., Klein E., Karry R. et al. Зависими от състоянието промени в активността на митохондриалния комплекс I в тромбоцитите: потенциален периферен маркер за шизофрения. Mol Psychiat 2002; 7: 995-1001.
31. Easterday O.D., Featherstone R.M., Gottlieb J.S. et al. Връзка между глутатион, млечна киселина и пирогроздена киселина в кръвта при шизофрения. AMA Arch Neurol Psychiat 1952; 68: 48-57.
32. Fabre V., Hamon M. Механизми на действие на антидепресантите: нови данни от Escitalopram. Encephale 2003; 29: 259-265.
33. Фадик Р., Джонс Д.Р. Клиничен спектър на митохондриалните заболявания. Semin Neurol 1996; 16: 11-20.
34. Fattal O., Budur K., Vaughan A.J., Franco K. Преглед на литературата за основните психични разстройства при възрастни пациенти с митохондриални заболявания. Психосоматика 2006; 47: 1-7.
35. Filipek P.A., Juranek J., Smith M. et al. Митохондриална дисфункция при пациенти с аутизъм с 15q инвертирана дупликация. Ann Neurol 2003; 53: 801-804.
36. Fisher H. Нов подход към спешна терапия на мигренозно главоболие с интравенозен халоперидол: серия от случаи. J Emerge Med 1995; 13: 119-122.
37. Fuxe K., Rivera A., Jacobsen K.X. et al. Динамика на предаването на обема в мозъка. Фокусирайте се върху комуникацията с катехоламини и опиоидни пептиди и ролята на отделящия протеин 2. J Neural Transm 2005; 112: 65-76.
38. Гарднър А., Уибом Р., Ненесмо И. и др. Митохондриална функция при шизофрения без невролептици и медикаментозна. Eur Psychiat 2002; 17: Доп. 1: 183s.
39. Гарднър А., Йохансон А., Уибом Р. и др. Промени в митохондриалната функция и корелации с личностни черти при избрани пациенти с голямо депресивно разстройство. J Affect Disord 2003; 76: 55-68.
40. Гарднър А., Пагани М., Уибом Р. и др. Промени на rcbf и митохондриална дисфункция при голямо депресивно разстройство: доклад за случай. Acta Psychiat Scand 2003; 107: 233-239.
41. Гарднър А. Митохондриална дисфункция и промени в мозъчната HMPAO SPECT при депресивно разстройство – гледни точки за произхода на “соматизацията”. Karolinska Institutet, Neurotec Institution, Отделение по психиатрия, Стокхолм, 2004. http: // diss.kib.ki.se/2004/91-7349-903-X/thesis.pdf 42. Gardner A., ​​Boles R. G. Има ли „митохондриална психиатрия“ в бъдещето? Преглед. Current Psychiat Rev 2005; 1: 255-271.
42. Джентри К.М., Нимгаонкар В.Л. Варианти на митохондриална ДНК при шизофрения: проучвания на асоциацията. Psychiat Genet 2000; 10: 27-31.
43. Ghribi O., Herman M.M., Spaulding N.K., Savory J. Литият инхибира индуцираната от алуминий апоптоза в хипокампуса на заек, като предотвратява транслокацията на цитохром c, намаляването на Bcl-2, повишаването на Bax и активирането на каспаза3. J Neurochem 2002; 82: 137-145.
44. Goldstein J.M., Faraone S.V., Chen W.J. et al. Полови различия при фамилното предаване на шизофренията. Br J Psychiat 1990; 156: 819-826.
45. Graf W.D., Marin-Garcia J., Gao H.G. et al. Аутизъм, свързан с митохондриална ДНК G8363A трансферна РНК (Lys) мутация. J Child Neurol 2000; 15: 357-361.
46. Hardeland R., Coto-Montes A., Poeggeler B. Циркадианни ритми, оксидативен стрес и антиоксидантни защитни механизми. Chronobiol Int 2003; 20: 921-962.
47. Holt I.J., Harding A.E., Morgan-Hughes J.A. Делеции на мускулна митохондриална ДНК при пациенти с митохондриални миопатии. Природа 1988; 331: 717-719.
48. Inagaki T., Ishino H., Seno H. et al. Психиатрични симптоми при пациент със захарен диабет, свързани с точкова мутация в митохондриалната ДНК. Biol Psychiat 1997; 42: 1067-1069.
49. Iwamoto K., Bundo M., Kato T. Променена експресия на гени, свързани с митохондриите в следсмъртните мозъци на пациенти с биполярно разстройство или шизофрения, както се разкрива от мащабен анализ на ДНК микрочипове. Hum Mol Genet 2005; 14: 241-253.
50. Karry R., Klein E., Ben Shachar D. Експресията на субединиците на митохондриалния комплекс I е променена при шизофрения: изследване след смъртта. Biol Psychiat 2004; 55: 676-684.
51. Като Т., Такахаши С., Шиоири Т., Инубуши Т. Промени в мозъчния фосфорен метаболизъм при биполярно разстройство, открити чрез in vivo 31P и 7Li магнитно-резонансна спектроскопия. J Affect Disord 1993; 27: 53-60.
52. Като Т., Такахаши С., Шиоири Т. и др. Намаляване на мозъчния фосфокреатин при биполярно разстройство II, открито чрез спектроскопия на магнитен резонанс на фосфор-31. J Affect Disord 1994; 31: 125-133.
53. Като Т., Такахаши Ю. Делеция на левкоцитна митохондриална ДНК при биполярно разстройство. J Affect Disord 1996; 37: 67-73.
54. Като Т., Стайн О.К., Макмахън Ф.Дж., Кроу Р.Р. Повишени нива на делеция на митохондриална ДНК в мозъка на пациенти с биполярно разстройство. Biol Psychiat 1997a; 42: 871-875.
55. Като Т., Уинокур Г., Макмахън Ф. Дж. et al. Количествен анализ на делеция на левкоцитна митохондриална ДНК при афективни разстройства. Biol Psychiat 1997; 42: 311-316.
56. Като Т., Като Н. Митохондриална дисфункция при биполярно разстройство. Биполярно разстройство 2000 г.; 2: 180-190.
57. Като Т., Кунуги Х., Нанко С., Като Н. Асоциация на биполярно разстройство с полиморфизма 5178 в митохондриалната ДНК. Am J Med Genet 2000; 96: 182-186.
58. Като Т. Другият, забравен геном: митохондриална ДНК и психични разстройства. Mol Psychiat 2001; 6: 625-633.
59. Като Т., Кунуги Х., Нанко С., Като Н. Полиморфизми на митохондриална ДНК при биполярно разстройство. J Affect Disord 2001; 52: 151-164.
60. Katon W., Kleinman A., Rosen G. Депресия и соматизация: преглед. Am J Med 1982; 72: 127-135.
61. Kegeles L.S., Humaran T.J., Mann J.J. In vivo неврохимия на мозъка при шизофрения, разкрита чрез магнитно-резонансна спектроскопия. Biol Psychiat 1998; 44: 382-398.
62. Кети С.С. Биохимични теории на шизофренията. Int J Psychiat 1965; 51: 409-446.
63. Kiejna A., DiMauro S., Adamowski T. et al. Психиатрични симптоми при пациент с клинични характеристики на MELAS. Med Sci Monit 2002; 8: CS66-CS72.
64. Kirk R., Furlong RA., Amos W. et al. Митохондриалните генетични анализи предполагат селекция срещу майчина линия при биполярно афективно разстройство. Am J Hum Genet 1999; 65: 508-518.
65. Koller H., Kornischka J., Neuen-Jacob E. et al. Устойчива органична промяна на личността като рядка психиатрична проява на синдрома MELAS. J Neurol 2003; 250: 1501-1502.
66. Коломеец Н.С., Уранова Н.А. Синаптични контакти при шизофрения: изследвания, използващи имуноцитохимична идентификация на допаминергични неврони. Neurosci Behav Physiol 1999; 29: 217-221.
67. Конради С., Итън М., Макдоналд М.Л. et al. Молекулярни доказателства за митохондриална дисфункция при биполярно разстройство. Arch Gen Psychiat 2004; 61: 300-308.
68. Кунг Л., Робъртс Р.К. Митохондриална патология в човешки шизофреничен стриатум: ултраструктурно изследване след смъртта. Synapse 1999; 31: 67-75.
69. Lenaerts M.E. Клъстерно главоболие и клъстерни варианти. Curr Treat Options Neurol 2003; 5: 455-466.
70. Lestienne P., Ponsot G. Kearns-Sayre синдром с делеция на мускулна митохондриална ДНК. Lancet 1988; 1: 885.
71. Lindholm E., Cavelier L., Howell W.M. et al. Варианти на митохондриална последователност при пациенти с шизофрения. Eur J Hum Genet 1997; 5: 406-412.
72. Лойд Д., Роси Е.Л. Биологичните ритми като организация и информация. Biol Rev Camb Philos Soc 1993; 68: 563-577.
73. Луфт Р. Развитието на митохондриалната медицина. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 8731-8738.
74. Luhrs W., Bacigalupo G., Kadenbach B., Heise E. Der einfluss von chlorpromazin auf die oxidative phosphoryliering von tumormitochondrien. Experientia 1959; 15: 376-377.
75. Marchbanks R.M., Mulcrone J., Whatley S.A. Аспекти на оксидативния метаболизъм при шизофрения. Br J Psychiat 1995; 167: 293-298.
76. Marchbanks R.M., Ryan M., Day I.N. et al. Вариант на митохондриална ДНК последователност, свързан с шизофрения и оксидативен стрес. Schizophr Res 2003; 65: 33-38.
77. Matsumoto J., Ogawa H., Maeyama R. et al. Успешно лечение чрез директна хемоперфузия на кома, вероятно в резултат на митохондриална дисфункция при остра интоксикация с валпроат. Епилепсия 1997; 38: 950-953.
78. Maurer I., Zierz S., Moller H. Доказателство за дефект на митохондриално окислително фосфорилиране в мозъци от пациенти с шизофрения. Schizophr Res 2001; 48: 125-136.
79. McMahon F. J., Chen Y.S., Patel S. et al. Разнообразие на митохондриална ДНК последователност при биполярно афективно разстройство. Am J Psychiat 2000; 157: 1058-1064.
80. Miyaoka H., Suzuki Y., Taniyama M. et al. Психични разстройства при пациенти с диабет с митохондриална трансферна РНК (Leu) (UUR) мутация на позиция 3243. Biol Psychiat 1997; 42: 524-526.
81. Moldin S.O., Scheftner W.A., Rice J.P. et al. Връзка между тежко депресивно разстройство и физическо заболяване. Psychol Med 1993; 23: 755-761.
82. Molnar G., Fava G. A., Zielezny M. et al. Измерване на субклинични промени по време на литиева профилактика: надлъжно проучване. Психопатология 1987; 20: 155-161.
83. Moore C. M., Christensen J. D., Lafer B. et al. По-ниски нива на нуклеозид трифосфат в базалните ганглии на депресирани субекти: изследване на фосфор-31 магнитно-резонансна спектроскопия. Am J Psychiat 1997; 154: 116-118.
84. Mulcrone J., Whatley S., Ferrier I., Marchbanks R.M. Проучване на променена генна експресия във фронталния кортекс от пациенти с шизофрения, използвайки диференциален скрининг. Schizophr Res 1995; 14: 203-213.
85. Мунаката К., Танака М., Мори К. и др. Митохондриална ДНК 3644T> C мутация, свързана с биполярно разстройство. Геномика 2004; 84: 1041-1050.
86. Murashita J., Kato T., Shioiri T. et al. Променен мозъчен енергиен метаболизъм при резистентно на литий биполярно разстройство, открито чрез фотостимулирана 31P-MR спектроскопия. Psychol Med 2000; 30: 107-115.
87. Newman-Toker D.E., Horton J.C., Lessell S. Повтаряща се загуба на зрението при наследствена оптична невропатия на Leber. Arch Ophthalmol 2003; 121: 288-291.
88. Norby S., Lestienne P., Nelson I. et al. Синдромът на юношески Kearns-Sayre първоначално е погрешно диагностициран като психосоматично разстройство. J Med Genet 1994; 31: 45-50.
89. Odawara M., Arinami T., Tachi Y. et al. Липса на връзка между митохондриална ДНК мутация в нуклеотидна позиция 3243 и шизофрения в японски. Hum Genet 1998; 102: 708-709.
90. Odawara M. Митохондриални генни аномалии като причина за психиатрични заболявания. Нуклеинови киселини Res 2002; Приложение 2: 253-254.
91. Oexle K., Zwirner A. Разширено скъсяване на теломерите при нарушения на дихателната верига. Hum Mol Genet 1997; 6: 905-908.
92. Onishi H., Kawanishi C., Iwasawa T. et al. Депресивно разстройство поради митохондриален трансфер RNALeu (UUR) мутация. Biol Psychiat 1997; 41: 1137-1139.
93. Orsulak P.J., Waller D. Антидепресантни лекарства: допълнителни клинични употреби. J Fam Pract 1989; 28: 209-216.
94. Prayson R.A., Wang N. Митохондриална миопатия, енцефалопатия, лактатна ацидоза и синдром на инсултни епизоди (MELAS): доклад от аутопсия. Arch Pathol Lab Med 1998; 122: 978-981.
95. Принц J.A., Blennow K., Gottfries C.G. et al. Митохондриалната функция е различно променена в базалните ганглии на хроничните шизофреници. Невропсихофармакология 1999; 21: 372-379.
96. Prince J. A., Harro J., Blennow K. et al. Митохондриалният енергиен метаболизъм на Putamen е силно свързан с емоционално и интелектуално увреждане при шизофреници. Невропсихофармакология 2000; 22: 284-292.
97. Rajala U., Keinanen-Kiukaanniemi S., Uusimaki A., Kivela S.L. Мускулно-скелетни болки и депресия при финландско население на средна възраст. Болка 1995; 61: 451-457.
98. Ранго М., Бозали М., Преле А. и др. Активиране на мозъка при нормални субекти и при пациенти, засегнати от митохондриално заболяване без клинично засягане на централната нервна система: изследване с фосфорна магнитна резонансна спектроскопия. J Cereb Blood Flow Metab 2001; 21: 85-91.
99. Rathman S.C., Blanchard R.K., Badinga L. et al. Диетичният прием на карбамазепин намалява активността на чернодробната пируват карбоксилаза и биотинилирането чрез намаляване на експресията на протеин и иРНК при плъхове. J Nutr 2003; 133: 2119-2124.
100. Ritsner M. Приписването на соматизация при пациенти с шизофрения: натуралистично последващо проучване. J Clin Psychiat 2003; 64: 1370-1378.
101. Rumbach L., Mutet C., Cremel G. et al. Ефекти на натриевия валпроат върху митохондриалните мембрани: изследвания на електронен парамагнитен резонанс и трансмембранно движение на протеини. Mol Pharmacol 1986; 30: 270-273.
102. Saijo T., Naito E., Ito M. et al. Терапевтични ефекти на натриев дихлороацетат върху зрителни и слухови халюцинации при пациент с MELAS. Невропедиатрия 1991; 22: 166-167.
103. Шефлер Л.Е. Един век на митохондриални изследвания: постижения и перспективи. Mitochondrion 2001; 1:1:3-31.
104. Seeman P. Тардивна дискинезия, допаминови рецептори и невролептично увреждане на клетъчните мембрани. J Clin Psychopharmacol 1988; 8: 4 Suppl: 3S-9S.
105. Shanske A. L., Shanske S., Silvestri G. et al. MELAS точкова мутация с необичайна клинична картина. Невромускулно разстройство 1993; 3: 191-193.
106. Шапира A.H.V. Митохондриални нарушения. Biochim Biophys Acta 1999; 1410: 2: 99-102.
107. Shimizu A., Kurachi M., Yamaguchi N. et al. Риск от заболеваемост от шизофрения за родители и братя и сестри на пациенти с шизофрения. Jpn J Psychiat Neurol 1987; 41: 65-70.
108. Shinkai T., Nakashima M., Ohmori O. et al. Коензим Q10 подобрява психиатричните симптоми при митохондриална миопатия, енцефалопатия, лактатна ацидоза и подобни на инсулт епизоди при възрастни: доклад за случай. Aust N Z J Psychiat 2000; 34: 1034-1035.
109. Shoffner J.M., Bialer M.G., Pavlakis S.G. et al. Митохондриална енцефаломиопатия, свързана с делеция на единична нуклеотидна двойка в митохондриалния tRNALeu (UUR) ген. Неврология 1995; 45: 286-292.
110. Shoffner J.M., Wallace D.C. Болести на оксидативно фосфорилиране. В: C.R. Скривър, A.L. Beaudet, W.S. Sly, D. Valle (ред.). Метаболитни и молекулярни основи на наследственото заболяване. 7-мо издание, McGraw-Hill, Ню Йорк 1995 г.; 1535-1629.
111. Sillanpaa M. Карбамазепин, фармакологични и клинични употреби. Acta Neurol Scand 1981; 64: Доп. 88: 11-13.
112. Souza M.E., Polizello A.C., Uyemura S.A. et al. Ефект на флуоксетин върху митохондриите на черния дроб на плъхове. Biochem Pharmacol 1994; 48: 535-541.
113. Spellberg B., Carroll RM., Robinson E., Brass E. mtDNA заболяване в първичната медицинска помощ. Arch Intern Med 2001; 161: 2497-2500.
114. Spina E., Perugi G. Антиепилептични лекарства: индикации, различни от епилепсия. Епилептично разстройство 2004; 6: 57-75.
115. Spinazzola A., Carrara F., Mora M., Zeviani M. Митохондриална миопатия и офталмоплегия при спорадичен пациент с 5698G> A митохондриална ДНК мутация. Невромускулно разстройство 2004; 14: 815-817.
116. Старков А.А., Симонян Р.А., Дедухова В.И. et al. Регулиране на енергийното свързване в митохондриите от някои стероидни и тироидни хормони. Biochim Biophys Acta 1997; 1318: 173-183.
117. Stine O.C., Luu S.U., Zito M. Възможната връзка между афективно разстройство и частично изтрита митохондриална ДНК. Biol Psychiat 1993; 33: 141-142.
118. Stone K.J., Viera A.J., Parman C.L. Приложения извън етикета за SSRIs. Am Fam Physician 2003; 68: 498-504.
119. Сугимото Т., Нишида Н., Ясухара А. и др. Reye-подобен синдром, свързан с валпроева киселина. Brain Dev 1983; 5: 334-347.
120. Suzuki T., Koizumi J., Shiraishi H. et al. Митохондриална енцефаломиопатия (MELAS) с психично разстройство. CT, MRI и SPECT находки. Неврорадиология 1990; 32:1:74-76.
121. Suzuki Y., Taniyama M., Muramatsu T. et al. Захарен диабет, свързан с 3243 митохондриална tRNA (Leu (UUR)) мутация: клинични характеристики и лечение с коензим Q10. Mol Aspects Med 1997; Приложение 18: S181-188.
122. Swerdlow R.H., Binder D., Parker W.D. Рискови фактори за шизофрения. N Engl J Med 1999; 341: 371-372.
123. Thomer E.C., Verhoeven W.M., van de Vlasakker C.J., Klompenhouwer J.L. Психиатрични симптоми при MELAS; доклад за случая. J Neurol Neurosurg Psychiat 1998; 64: 692-693.
124. Volz H. P., Rzanny R., Riehemann S. et al. 31P магнитно-резонансна спектроскопия в предния лоб на пациенти с голяма депресия. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 1998; 248: 289-295.
125. Wallace D.C., Singh G., Lott M.T. et al. Митохондриална ДНК мутация, свързана с наследствена оптична невропатия на Лебер. Наука 1988; 242: 1427-1430.
126. Wang Q., Ito M., Adams K. et al. Вариация на последователността на контролния регион на митохондриална ДНК при мигренозно главоболие и синдром на циклично повръщане. Am J Med Genet 2004; 131А: 50-58.
127. Washizuka S., Kakiuchi C., Mori K. et al. Асоциация на ген на митохондриален комплекс I субединица NDUFV2 при 18p11 с биполярно разстройство. Am J Med Genet 2003; 120B: 72-78.
128. Whatley S.A., Curti D., Marchbanks R.M. Митохондриално участие при шизофрения и други функционални психози. Neurochem Res 1996; 21: 995-1004.
129. Whatley S.A., Curti D., Das Gupta F. et al. Супероксид, невролептици и убихинон и цитохром b5 редуктази в мозъка и лимфоцитите от нормални и шизофренични пациенти. Mol Psychiat 1998; 3: 227-237.
130. Wolyniec P.S., Pulver A.E., McGrath J.A., Tam D. Пол и семеен риск от шизофрения. J Psychiat Res 1992; 26: 17-27.
131. Yovell Y., Sakeim H.A., Epstein D.G. et al. Загуба на слуха и асиметрия при тежка депресия. J Neuropsychiat 1995; 7: 82-89.
132. Zeviani M., Moraes C. T., DiMauro S. et al. Делеции на митохондриална ДНК при синдром на Kearns-Seyre. Неврология 1988; 38: 1339-1346.