Σύνδρομο εξάντλησης μιτοχονδριακού DNA. Μιτοχονδριακή παθολογία και προβλήματα παθογένειας ψυχικών διαταραχών

Γνωστή αυτοσωμική υπολειπόμενη μορφή Σύνδρομο πολλαπλής διαγραφής mtDNA- τη λεγόμενη μιτοχονδριακή νευρογαστρεντερική εγκεφαλομυοπάθεια (MNGIE). Η νόσος εκδηλώνεται σε μικρότερη ηλικία και εκδηλώνεται με τα ίδια νευρολογικά συμπτώματα τυπικά για τις μιτοχονδριακές παθήσεις σε συνδυασμό με σοβαρή δυσλειτουργία του γαστρεντερικού σωλήνα (σύνδρομο εντερικής απόφραξης με επαναλαμβανόμενους εμετούς, διάρροια, απώλεια βάρους).

Σε άρρωστο MNGIEαποκάλυψε έντονη μείωση της δραστηριότητας του ενζύμου θυμιδίνη φωσφορυλάση, που προκαλείται από μεταλλάξεις του αντίστοιχου γονιδίου στο χρωμόσωμα 22ql3.32-qter. Έτσι, η ασθένεια βασίζεται σε μια γενετικά καθορισμένη παθολογία του μεταβολισμού της θυμιδίνης, που οδηγεί σε εξασθενημένη αναπαραγωγή ή/και διατήρηση του μορίου mtDNA.

Σύνδρομο εξάντλησης MtDNAείναι μια κατάσταση κατά την οποία οι ασθενείς δεν έχουν ποιοτικό, αλλά ποσοτικό ελάττωμα στο mtDNA - δηλ. μια απότομη μείωση στον αριθμό των αντιγράφων των μορίων mtDNA (Εικ. 68 Β). Είναι χαρακτηριστικό ότι η εξάντληση του mtDNA παρατηρείται μόνο σε αυστηρά καθορισμένους ιστούς (για παράδειγμα, μόνο στους μύες, μόνο στο ήπαρ, στους μύες και στα νεφρά κ.λπ.).

Κλινική εικόναεξαρτάται από τη συμμετοχή συγκεκριμένων ιστών και συνήθως περιλαμβάνει σε διάφορους συνδυασμούς μυοπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της συγγενούς), σπασμωδικό σύνδρομο, ηπατική και νεφρική ανεπάρκεια, μυοκαρδιοπάθεια. Χαρακτηρίζεται από γαλακτική οξέωση, το φαινόμενο των «σκισμένων ερυθρών ινών», υπάρχει συνδυασμένη ανεπάρκεια των συμπλεγμάτων της αναπνευστικής αλυσίδας που περιέχουν υπομονάδες κωδικοποιημένες από mtDNA (I, III-V).

Νόσοςείναι συγγενής ή εκδηλώνεται στο 1ο-2ο έτος της ζωής και συνήθως έχει θανατηφόρα πορεία. Στις περισσότερες από τις περιγραφόμενες περιπτώσεις συνδρόμου μείωσης του mtDNA, καταγράφεται ένας αυτοσωμικός υπολειπόμενος τρόπος κληρονομικότητας. Το γενετικό ελάττωμα δεν έχει εντοπιστεί. Υποτίθεται ότι η ασθένεια προκαλείται από βλάβη σε ένα πυρηνικό γονίδιο που ελέγχει την αντιγραφή του mtDNA. Είναι επίσης γνωστή μια σχετικά καλοήθης δευτερογενής μορφή αυτού του συνδρόμου, στην οποία η εξάντληση του mtDNA στα κύτταρα προκαλείται από τη χρήση του αντι-HIV φαρμάκου ζιδοβουδίνη.

Τύποι παθολογίας του μιτοχονδριακού DNA. Παρουσιάζεται η τοποθεσία που είναι υπεύθυνη για την ανάπτυξη μυοκλονικής επιληψίας με σχισμένες κόκκινες ίνες MERRF

Λόγω των ιδιαιτεροτήτων γενεσιολογίαμιτοχονδριακές εγκεφαλομυοπάθειες Η DYK-διαγνωστική αυτών των ασθενειών έχει μια σειρά θεμελιωδών διαφορών από τις παραδοσιακές προσεγγίσεις που εφαρμόζονται στις παθήσεις της Μεντελίας. Η γενίκευση πολυετούς εμπειρίας στην εξέταση ασθενών με μιτοχονδριακή παθολογία στα κορυφαία ερευνητικά κέντρα του κόσμου κατέστησε δυνατή την ανάπτυξη ενός σαφούς και συνεπούς διαγνωστικού αλγόριθμου που παρέχει τη μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα της διαγνωστικής αναζήτησης [Krasnopolskaya KD, Zakharova ELO., 1998 ; Shoffner J., Wallace D. 1992; DiMauro S., 1993; Chinnery Ρ. et al., 1999 (α)]. Αυτός ο αλγόριθμος περιλαμβάνει πολλά κύρια στάδια.

Στο πρώτο στάδιο, λεπτομερείς κλινικές και γενεαλογικέςκαι εργαστηριακή-οργανική ανάλυση, σκοπός της οποίας είναι η συσσώρευση στοιχείων υπέρ μιας μορφωμένης εικασίας σχετικά με τη μιτοχονδριακή φύση της υπό μελέτη νόσου. Οι πιο προφανείς ενδείξεις μιτοχονδριακής νόσου μπορούν να αποδειχθούν από:

α) μητρικός τύπος κληρονομιάς (λαμβάνοντας υπόψη όλες τις πολυμορφικές και ακόμη και υποκλινικές εκδηλώσεις σε αδέρφια - παιδιά άρρωστης μητέρας).
β) η ιδιόμορφη φύση του συνδρόμου (παρουσία πολυσυστημικής και πολυοργανικής παθολογίας με τη συμμετοχή οργάνων που διαφέρουν ως προς την εμβρυϊκή προέλευση και τις λειτουργίες).
γ) προοδευτική πορεία, παρουσία μεταβολικών κρίσεων (η τελευταία είναι ιδιαίτερα σημαντική για τα μιτοχονδριακά σύνδρομα της πρώιμης παιδικής ηλικίας).
δ) αύξηση του επιπέδου του γαλακτικού οξέος στο αίμα και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό (συμπεριλαμβανομένης της τροφής και της σωματικής δραστηριότητας).
ε) αμινοξουρία και οργανική οξέωση.

Αναζήτηση για πολυοργανική παθολογίαθα πρέπει να πραγματοποιείται σκόπιμα, χρησιμοποιώντας τις απαραίτητες παρακλινικές μεθόδους, προκειμένου να εντοπιστούν εμφανής ή λανθάνουσα μυοκαρδιοπάθεια, νεφρική σωληνοπάθεια, ηπατοκυτταρική δυσλειτουργία, διαβήτης, ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης, εντερική ατροφία λάχνης, αλλαγές στο επίχρισμα αίματος και στίξη του μυελού των οστών, μυοπάθεια, περιφερική, κοχλιακή και οπτική νευροπάθεια, παθολογία αμφιβληστροειδούς, πέτρα και εστιακές αλλαγές στην εγκεφαλική ύλη.

Η ανάρτηση ενημερώθηκε στις 28/02/2019

Εισαγωγή(χαρακτηριστικά των ανθρώπινων μιτοχονδρίων)... Ένα χαρακτηριστικό της λειτουργίας των μιτοχονδρίων είναι η παρουσία του δικού τους μιτοχονδριακού γονιδιώματος - κυκλικού μιτοχονδριακού DNA (mtDNA), το οποίο περιέχει 37 γονίδια, τα προϊόντα των οποίων εμπλέκονται στη διαδικασία παραγωγής ενέργειας στην αναπνευστική αλυσίδα των μιτοχονδρίων. Το mtDNA βρίσκεται στην εσωτερική μεμβράνη των μιτοχονδρίων και αποτελείται από πέντε συζευγμένα σύμπλοκα ενζύμων, τα οποία συνολικά αριθμούν 86 υπομονάδες. Κωδικοποιούνται κυρίως από πυρηνικά γονίδια (nDNA), αλλά επτά υπομονάδες του πρώτου συμπλέγματος ενζύμων (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6), μία από την τρίτη (κυτόχρωμα b), τρεις από την τέταρτη (COI , COII, COIII) και δύο έως πέντε (ATPases 6 και 8) κωδικοποιούνται από δομικά γονίδια mtDNA. Έτσι, ενζυματικά σύμπλοκα (δηλαδή πρωτεΐνες) που κωδικοποιούνται τόσο από πυρηνικά (nDNA) όσο και από μιτοχονδριακά γονίδια (mtDNA) εμπλέκονται στη διασφάλιση των ποικίλων βιοχημικών λειτουργιών των μιτοχονδρίων.

Σημείωση! Οι κύριες βιοχημικές διεργασίες που σχετίζονται με τον ενεργειακό μεταβολισμό και συμβαίνουν στα μιτοχόνδρια είναι: ο κύκλος του τρικαρβοξυλικού οξέος (κύκλος Krebs), η βήτα-οξείδωση των λιπαρών οξέων, ο κύκλος της καρνιτίνης, η μεταφορά ηλεκτρονίων στην αναπνευστική αλυσίδα και η οξειδωτική φωσφορυλίωση. Οποιαδήποτε από αυτές τις διαδικασίες μπορεί να διαταραχθεί και να προκαλέσει μιτοχονδριακή αποτυχία.

Αιτία μιτοχονδριακής νόσου (εφεξής ΜΒ). Οι κύριες ιδιότητες του μιτοχονδριακού γονιδιώματος είναι η κυτταροπλασματική κληρονομικότητα γονιδίων, η απουσία ανασυνδυασμών (δηλαδή η αναδιοργάνωση του γενετικού υλικού μέσω της ανταλλαγής μεμονωμένων τμημάτων, περιοχών, διπλών ελίκων DNA) και υψηλός ρυθμός μετάλλαξης. Το μιτοχονδριακό γονιδίωμα χαρακτηρίζεται από έντονη αστάθεια και υψηλό ποσοστό υποκαταστάσεων νουκλεοτιδίων, κατά μέσο όρο 10 - 17 φορές υψηλότερο από το ρυθμό μετάλλαξης των πυρηνικών γονιδίων και κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ατόμου, συχνά συμβαίνουν σωματικές μεταλλάξεις σε αυτό. Η άμεση αιτία εμφάνισης και ανάπτυξης της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας έγκειται σε ελαττώματα στο σύστημα οξειδωτικής φωσφορυλίωσης, ατελείς μηχανισμούς επιδιόρθωσης, απουσία ιστονών και παρουσία ελεύθερων ριζών οξυγόνου - υποπροϊόντα αερόβιας αναπνοής.

Για μεταλλάξεις του μιτοχονδριακού γονιδιώματος, το φαινόμενο [ !!! ] ετεροπλασία, στην οποία (λόγω της ιδιαιτερότητας της μιτοχονδριακής κληρονομικότητας), ως αποτέλεσμα της κυτταρικής διαίρεσης, η κατανομή (που ποικίλλει σε ένα ευρύ φάσμα - από 1 έως 99%) του μεταλλαγμένου mtDNA μεταξύ των θυγατρικών κυττάρων εμφανίζεται τυχαία και ανομοιόμορφα, ως αποτέλεσμα του οποίου αντίγραφα mtDNA που φέρουν φυσιολογικό και/ή μεταλλαγμένο αλληλόμορφο. Στην περίπτωση αυτή, διαφορετικοί ιστοί του σώματος ή παρακείμενες περιοχές του ίδιου ιστού μπορεί να διαφέρουν ως προς τον βαθμό ετεροπλασίας, δηλ. ανάλογα με τον βαθμό παρουσίας και την αναλογία μιτοχονδρίων στα κύτταρα του σώματος με μεταλλαγμένο και φυσιολογικό mtDNA (στις επόμενες γενιές, μέρος των κυττάρων μπορεί να έχει μόνο φυσιολογικό mtDNA, το άλλο μέρος μόνο μεταλλαγμένο και το τρίτο μέρος και με τους δύο τύπους του mtDNA). Η περιεκτικότητα των μιτοχονδρίων με μεταλλαγμένο mtDNA αυξάνεται σταδιακά. Λόγω αυτής της «καθυστέρησης» (από το αγγλικό «lag» - καθυστέρηση), οι μελλοντικοί ασθενείς συχνά φτάνουν στην εφηβεία (και γεννούν απογόνους, που φέρουν σχεδόν πάντα τις ίδιες μεταλλάξεις στο mtDNA). Όταν ο αριθμός των μεταλλαγμένων αντιγράφων του mtDNA φτάσει σε ένα ορισμένο όριο συγκέντρωσης στο κύτταρο, ο ενεργειακός μεταβολισμός στα κύτταρα επηρεάζεται σημαντικά και εκδηλώνεται με τη μορφή ασθένειας (σημείωση: χαρακτηριστικό των κληρονομικών MB είναι συχνά η πλήρης απουσία οποιουδήποτε παθολογικά σημεία στην αρχή της ζωής του ασθενούς).

Σημείωση! Η ετεροπλασία χαρακτηρίζεται από την ταυτόχρονη ύπαρξη μεταλλαγμένου και φυσιολογικού mtDNA σε ένα κύτταρο, ιστό, όργανο, το οποίο καθορίζει τη σοβαρότητα, τη φύση και την ηλικία της εκδήλωσης του ΜΒ. Η ποσότητα του τροποποιημένου mtDNA μπορεί επίσης να αυξάνεται με την ηλικία υπό την επίδραση διαφόρων παραγόντων και σταδιακά να φτάσει σε ένα επίπεδο που μπορεί να προκαλέσει κλινικές εκδηλώσεις της νόσου.

Σύμφωνα με τα προαναφερθέντα χαρακτηριστικά του διπλού μιτοχονδριακού γονιδιώματος, ο τύπος της κληρονομικότητας ΜΒ μπορεί να είναι διαφορετικός. Δεδομένου ότι το mtDNA στο σώμα είναι σχεδόν αποκλειστικά μητρικής προέλευσης, όταν μια μιτοχονδριακή μετάλλαξη μεταδίδεται στους απογόνους της γενεαλογίας, λαμβάνει χώρα ο μητρικός τύπος κληρονομικότητας - όλα τα παιδιά μιας άρρωστης μητέρας είναι άρρωστα. Εάν συμβεί μια μετάλλαξη σε ένα πυρηνικό γονίδιο (nDNA) που κωδικοποιεί τη μιτοχονδριακή πρωτεϊνική σύνθεση, η ασθένεια μεταδίδεται σύμφωνα με τους κλασικούς νόμους του Μεντελιανού. Μερικές φορές μια μετάλλαξη του mtDNA (συνήθως μια διαγραφή) εμφανίζεται de novo σε πρώιμο στάδιο της οντογένεσης και στη συνέχεια η ασθένεια εκδηλώνεται ως σποραδική περίπτωση.

Σημείωση! Επί του παρόντος, είναι γνωστές περισσότερες από 100 σημειακές μεταλλάξεις και αρκετές εκατοντάδες δομικές ανακατατάξεις του mtDNA, που σχετίζονται με χαρακτηριστικά νευρομυϊκά και άλλα μιτοχονδριακά σύνδρομα - από θανατηφόρα στη νεογνική περίοδο της ζωής έως ασθένειες με όψιμη έναρξη.

Ορισμός... Τα MB μπορούν να χαρακτηριστούν ως ασθένειες που προκαλούνται από γενετικά και δομικά-βιοχημικά ελαττώματα των μιτοχονδρίων και συνοδεύονται από διαταραχή της αναπνοής των ιστών και, κατά συνέπεια, ένα συστηματικό ελάττωμα στον ενεργειακό μεταβολισμό, ως αποτέλεσμα του οποίου οι ιστοί και τα όργανα-στόχοι που εξαρτώνται περισσότερο από την ενέργεια είναι προσβάλλονται σε διάφορους συνδυασμούς: εγκέφαλος, σκελετικοί μύες και μυοκάρδιο (μιτοχονδριακές εγκεφαλομυοπάθειες), πάγκρεας, όργανο όρασης, νεφρά, ήπαρ. Κλινικά, διαταραχές σε αυτά τα όργανα μπορούν να πραγματοποιηθούν σε οποιαδήποτε ηλικία. Ταυτόχρονα, η ετερογένεια των συμπτωμάτων περιπλέκει την κλινική διάγνωση αυτών των ασθενειών. Η ανάγκη αποκλεισμού του ΜΒ προκύπτει με την παρουσία πολυσυστημικών εκδηλώσεων που δεν ταιριάζουν στη συνήθη παθολογική διαδικασία. Η συχνότητα της δυσλειτουργίας της αναπνευστικής αλυσίδας υπολογίζεται από 1 στις 5-10 χιλιάδες έως 4-5 ανά 100 χιλιάδες νεογνά.

Σημειωτική... Η νευρομυϊκή παθολογία στη ΜΒ συνήθως αντιπροσωπεύεται από άνοια, επιληπτικές κρίσεις, αταξία, οπτική νευροπάθεια, αμφιβληστροειδοπάθεια, νευροαισθητήρια κώφωση, περιφερική νευροπάθεια, μυοπάθεια. Ωστόσο, περίπου το 1/3 των ασθενών με ΜΒ έχουν φυσιολογική νοημοσύνη και δεν έχουν νευρομυϊκές εκδηλώσεις. Τα ΜΒ περιλαμβάνουν, ειδικότερα, την εγκεφαλοκαρδιομυοπάθεια Kearns-Sayre (μελαγχρωστική αμφιβληστροειδίτιδα, εξωτερική οφθαλμοπληγία, πλήρης καρδιακός αποκλεισμός). Σύνδρομο MERRF (μυόκλωνος-επιληψία, «σκισμένες» κόκκινες ίνες). (μιτοχονδριακή εγκεφαλο-μυοπάθεια, γαλακτική οξέωση, επεισόδια που μοιάζουν με εγκεφαλικό). Σύνδρομο Pearson (εγκεφαλομυοπάθεια, αταξία, άνοια, προοδευτική εξωτερική οφθαλμοπληγία). Σύνδρομο NAPR (νευροπάθεια, αταξία, μελαγχρωστική αμφιβληστροειδίτιδα). και ορισμένες μορφές οφθαλμοπαθητικής μυοπάθειας. Όλες αυτές οι μορφές ενώνονται με το μυοπαθητικό σύνδρομο, που εκφράζεται στον ένα ή τον άλλο βαθμό.

Σημείωση! Τα δύο κύρια κλινικά σημεία της ΜΒ είναι η με την πάροδο του χρόνου αύξηση του αριθμού των οργάνων και των ιστών που εμπλέκονται στην παθολογική διαδικασία, καθώς και η σχεδόν αναπόφευκτη βλάβη στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Ο πολυμορφισμός των κλινικών εκδηλώσεων, συμπεριλαμβανομένης της βλάβης σε όργανα που με την πρώτη ματιά δεν σχετίζονται φυσιολογικά και μορφολογικά, σε συνδυασμό με διαφορετικές περιόδους εκδήλωσης και σταθερή εξέλιξη των συμπτωμάτων της νόσου με την ηλικία, επιτρέπει σε κάποιον να υποψιαστεί μια [γενετική] μετάλλαξη του mtDNA.

Σημείωση! Στην κλινική πράξη, μεγάλη σημασία έχει η ικανότητα διαφοροποίησης της κλινικής εικόνας της ΜΒ από τις πιο κοινές σωματικές, αυτοάνοσες, ενδοκρινικές και άλλες παθολογικές καταστάσεις, οι περισσότερες από τις οποίες είναι θεραπεύσιμες. Είναι απαραίτητο να γίνει ενδελεχής αξιολόγηση του οικογενειακού ιστορικού, δεδομένων από κλινικές και εργαστηριακές-εργαστηριακές μεθόδους εξέτασης ρουτίνας, πριν συνταγογραφηθούν ειδικές γενετικές και βιοχημικές εξετάσεις με στόχο την ανεύρεση μιτοχονδριακής παθολογίας σε έναν ασθενή.

Διαγνωστικά ... Ο διαγνωστικός αλγόριθμος για οποιοδήποτε MB πρέπει να περιλαμβάνει τα ακόλουθα βήματα: [ 1 ] προσδιορισμός τυπικής κλινικής εικόνας μιτοχονδριακού συνδρόμου ή «ανεξήγητης» πολυσυστηματικής βλάβης και κληρονομικού ιστορικού που επιβεβαιώνει τον τύπο της κληρονομικότητας της μητέρας. [ 2 ] περαιτέρω διαγνωστική έρευνα θα πρέπει να στοχεύει στην ανίχνευση κοινών δεικτών μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας: αύξηση του επιπέδου γαλακτικού/πυροσταφυλικού στον ορό και εγκεφαλονωτιαίο υγρό, διαταραχές υδατανθράκων, πρωτεϊνών, μεταβολισμού αμινοξέων, καθώς και της κλινικής εικόνας με τη συμμετοχή τουλάχιστον τρία από αυτά τα συστήματα στην παθολογική διαδικασία: κεντρικό νευρικό σύστημα, καρδιαγγειακό σύστημα, μυϊκό, ενδοκρινικό, νεφρικό, όργανα όρασης και ακοής. [ 3 ] σε περίπτωση κλινικών και επιβεβαιωμένων εργαστηριακών και οργάνων σημείων μιτοχονδριακής παθολογίας, πραγματοποιείται ανάλυση PCR των λεμφοκυττάρων του αίματος για στοχευμένη αναζήτηση για μεταλλάξεις σημείου mtDNA. μια μελέτη που θεωρείται το χρυσό πρότυπο για τη διάγνωση των MB [κυτταροπαθειών] - βιοψία σκελετικών μυών με ιστοχημικές, ηλεκτρονικές μικροσκοπικές, ανοσολογικές και μοριακές γενετικές αναλύσεις, χαρακτηριστικές αλλαγές στις οποίες θα είναι σε οποιοδήποτε MB (βλ. παρακάτω). [ 5 ] οι πιο ευαίσθητες εξετάσεις για τη διάγνωση της ΜΒ είναι μέθοδοι για την αξιολόγηση του επιπέδου ετεροπλασίας του παθολογικού mtDNA σε διάφορα όργανα και ιστούς: PCR φθορισμού, κλωνοποίηση, μετουσίωση υγρής χρωματογραφίας υψηλής ανάλυσης, αλληλούχιση, υβριδισμός κηλίδας Southern κ.λπ.

Ιστοχημική μελέτη μυϊκών βιοψιών ασθενών, συμπεριλαμβανομένης της χρώσης με τριχρωμία σύμφωνα με τη μέθοδο Gomori, καταδεικνύει αλλαγές χαρακτηριστικές των σπασμένων κόκκινων ινών μυοϊνιδίων MB, που περιέχουν μεγάλο αριθμό πολλαπλασιαζόμενων και κατεστραμμένων μιτοχονδρίων που σχηματίζουν συσσωματώματα κατά μήκος της περιφέρειας της μυϊκής ίνας . Σε αυτή την περίπτωση, η ποσότητα των σχισμένων κόκκινων ινών στη βιοψία πρέπει να είναι ≥ 2%. Η ενζυμική-ιστοχημική ανάλυση δείχνει ανεπάρκεια κυτοχρώματος-C-οξειδάσης στο 2 και 5% των μυοϊνιδίων (για ασθενείς κάτω των 50 ετών και άνω των 50 ετών) του συνολικού αριθμού τους σε βιοψίες. Η ιστοχημική ανάλυση της δραστηριότητας της ηλεκτρικής αφυδρογονάσης (SDH) δείχνει θετική SDH χρώση των μυοϊνιδίων - κουρελιασμένες μπλε ίνες, η οποία, σε συνδυασμό με τη θετική SDH χρώση των τοιχωμάτων των αρτηριών που τροφοδοτούν τους μύες, υποδηλώνει υψηλό βαθμό βλάβης στα μιτοχόνδρια του μυοκύτταρα. Κατά τη διεξαγωγή ηλεκτρονικής μικροσκοπίας βιοψιών μυών, προσδιορίζονται παθολογικά εγκλείσματα, δομικές αναδιατάξεις των μιτοχονδρίων, αλλαγές στο σχήμα, το μέγεθος και τον αριθμό τους.

Σημείωση! Παρά τη σημαντική πρόοδο που έχει επιτευχθεί από την ανακάλυψη γενετικών μεταλλάξεων στο mtDNA, οι περισσότερες από τις διαγνωστικές μεθόδους που χρησιμοποιούνται στην κλινική πρακτική έχουν χαμηλό βαθμό εξειδίκευσης για μεμονωμένα MB. Επομένως, τα διαγνωστικά κριτήρια για ένα συγκεκριμένο ΜΒ, πρώτα απ 'όλα, αποτελούνται από συνδυασμό συγκεκριμένων κλινικών και μορφολογικών εικόνων.

Αρχές θεραπείας ... Η θεραπεία με ΜΒ (κυτταροπάθειες) είναι αποκλειστικά συμπτωματικής φύσης και στοχεύει στη μείωση του ρυθμού εξέλιξης της νόσου, καθώς και στη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών. Για το σκοπό αυτό, συνταγογραφείται στους ασθενείς ένας τυπικός συνδυασμός φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένου του συνενζύμου Q10, της ιδεβενόνης - συνθετικού αναλόγου του CoQ10, της κρεατίνης, του φολικού οξέος, των βιταμινών Β2, Β6, Β12 και άλλων φαρμάκων που βελτιώνουν τις οξειδοαναγωγικές αντιδράσεις στα κύτταρα (φάρμακα που μεταφέρουν ηλεκτρόνια στην αναπνευστική αλυσίδα και συμπαράγοντες ενζυματικών αντιδράσεων του ενεργειακού μεταβολισμού). Αυτές οι ενώσεις διεγείρουν τη σύνθεση των μορίων ATP και μειώνουν τη δραστηριότητα των διεργασιών ελεύθερων ριζών στα μιτοχόνδρια. Εν τω μεταξύ, σύμφωνα με μια συστηματική ανασκόπηση, τα περισσότερα από τα φάρμακα με αντιοξειδωτική και μεταβολική δράση και που χρησιμοποιούνται σε ΜΒ δεν έχουν αξιολογηθεί σε μεγάλης κλίμακας τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές. Επομένως, είναι δύσκολο να εκτιμηθεί η σοβαρότητα της θεραπευτικής τους δράσης και η παρουσία σημαντικών παρενεργειών.

Περισσότερα για το MB στις ακόλουθες πηγές:

άρθρο "Νευρομυϊκή παθολογία σε μιτοχονδριακά νοσήματα" L.А. Saykova, V.G. Pustozerov; St. Petersburg Medical Academy of Postgraduate Education of Roszdrav (περιοδικό "Bulletin of the St. Petersburg Medical Academy of Postgraduate Education" 2009) [διαβάστε];

άρθρο "Χρόνια νοσήματα μη φλεγμονώδους γένεσης και μεταλλάξεις του ανθρώπινου μιτοχονδριακού γονιδιώματος" K.Yu. Mitrofanov, A.V. Zhelankin, Μ.Α. Sazonova, Ι.Α. Sobenin, A. Yu. Postnov; Κέντρο Καινοτομίας Skolkovo. Ερευνητικό Ινστιτούτο Αθηροσκλήρωσης, Μόσχα; GBOU Επιστημονικό Ερευνητικό Ινστιτούτο Γενικής Παθολογίας και Παθοφυσιολογίας, Ρωσική Ακαδημία Ιατρικών Επιστημών, Μόσχα. Ινστιτούτο Κλινικής Καρδιολογίας με το όνομά του AL Myasnikova FGBU RKNPK Υπουργείο Υγείας και Κοινωνικής Ανάπτυξης της Ρωσικής Ομοσπονδίας (περιοδικό "Καρδιολογικό Δελτίο" Νο. 1, 2012) [διαβάστε];

άρθρο «Μιτοχονδριακό DNA και κληρονομική ανθρώπινη παθολογία» του NS Prokhorova, L.A. Demidenko; Τμήμα Ιατρικής Βιολογίας, Κρατικό Ίδρυμα «Κρατικό Ιατρικό Πανεπιστήμιο της Κριμαίας με το όνομά του ΣΙ. Georgievsky ", Simferopol (περιοδικό" Tavrichesky ιατρικό και βιολογικό δελτίο "No. 4, 2010) [διαβάστε];

άρθρο «Μιτοχονδριακό γονιδίωμα και μιτοχονδριακές ασθένειες στον άνθρωπο» Ι.Ο. Mazunin, N.V. Volodko, E.B. Starikovskaya, R.I. Sukernik; Ινστιτούτο Χημικής Βιολογίας και Θεμελιώδης Ιατρικής του Παραρτήματος της Σιβηρίας της Ρωσικής Ακαδημίας Επιστημών, Νοβοσιμπίρσκ (περιοδικό "Molecular Biology" No. 5, 2010) [διαβάστε];

άρθρο "Προοπτικές της μιτοχονδριακής ιατρικής" του D. B. Ζορόφ, Ν.Κ. Isaev, E.Yu. Plotnikov, D.N. Silachev, L. D. Ζορόβα, Ι.Β. Pevzner, M.A. Morosanova, S.S. Yankauskas, S.D. Zorov, V.A. Babenko; Κρατικό Πανεπιστήμιο της Μόσχας M.V. Lomonosov, Ινστιτούτο Φυσικής και Χημικής Βιολογίας που πήρε το όνομά του ΕΝΑ. Belozersky, Ερευνητικό Ινστιτούτο Μιτομηχανικής, Επιστημονικό Κέντρο Λέιζερ, Σχολή Βιομηχανικής και Βιοπληροφορικής. Ρωσικό Εθνικό Ερευνητικό Ιατρικό Πανεπιστήμιο. N.I. Pirogov (περιοδικό "Biochemistry" No. 9, 2013) [διαβάστε];

άρθρο "Εγκεφαλικά επεισόδια σε μιτοχονδριακά νοσήματα" N.V. Πιζόβα; Τμήμα Νευρικών Νοσημάτων με μαθήματα νευροχειρουργικής και ιατρικής γενετικής, Κρατική Ιατρική Ακαδημία Yaroslavl (περιοδικό "Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics" No. 2, 2012) [διαβάστε];

άρθρο «Διαγνωστική και πρόληψη πυρηνικά κωδικοποιημένων μιτοχονδριακών νοσημάτων σε παιδιά» Ε.Α. Νικολάεφ; Ερευνητικό Κλινικό Ινστιτούτο Παιδιατρικής, Μόσχα (περιοδικό "Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics" No. 2, 2014) [διαβάστε];

άρθρο "Επιληψία σε παιδιά με μιτοχονδριακά νοσήματα: χαρακτηριστικά διάγνωσης και θεραπείας" Zavadenko NN, Kholin AA; GBOU VPO Ρωσικό Εθνικό Ερευνητικό Ιατρικό Πανεπιστήμιο. N.I. Pirogov, Υπουργείο Υγείας και Κοινωνικής Ανάπτυξης της Ρωσίας, Μόσχα (περιοδικό "Epilepsy and paroxysmal states" No. 2, 2012) [διαβάστε];

άρθρο «Μιτοχονδριακή παθολογία και προβλήματα παθογένειας ψυχικών διαταραχών» V.S. Σουχορούκοφ; Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery of Rosmedtechnologies (Journal of Neurology and Psychiatry, No. 6, 2008) [διαβάστε];

άρθρο «Αλγόριθμος για τη διάγνωση των μιτοχονδριακών εγκεφαλομυοπαθειών» Σ.Ν. Illarioshkin (περιοδικό "Nervous Diseases" No. 3, 2007) [διαβάστε];

άρθρο «Επίκαιρα θέματα θεραπείας μιτοχονδριακών διαταραχών» V.S. Σουχορούκοφ; FSBI "Ερευνητικό Ινστιτούτο Παιδιατρικής και Παιδιατρικής Χειρουργικής της Μόσχας" του Υπουργείου Υγείας της Ρωσίας (περιοδικό "Effective Pharmacotherapy. Pediatrics" No. 4, 2012 [διαβάστε];

άρθρο "Λευκοεγκεφαλοπάθεια με κυρίαρχη βλάβη του εγκεφαλικού στελέχους, του νωτιαίου μυελού και αυξημένο γαλακτικό σε φασματοσκοπία MR (κλινική παρατήρηση)" V.I. Guzeva, E. A. Efet, O. M. Nikolaeva; Παιδιατρικό Ιατρικό Πανεπιστήμιο Αγίας Πετρούπολης, Αγία Πετρούπολη, Ρωσία (περιοδικό "Pediatric Neurosurgery and Neurology" No. 1, 2013) [διαβάστε];

διδακτικό βοήθημα για τριτοετείς φοιτητές της Ιατρικής και Διαγνωστικής Σχολής Ιατρικών Πανεπιστημίων «Κληρονομικά μιτοχονδριακά νοσήματα» Ugolnik, I. V. Manaenkova; Εκπαιδευτικό ίδρυμα "Gomel State Medical University", Τμήμα Παθολογικής Φυσιολογίας, 2012 [διαβάστε];

γρήγορα: Μιτοχονδριακή νόσος(neurodegeneration) - στον ιστότοπο με 17 συνδέσμους σε πηγές (άρθρα, παρουσιάσεις κ.λπ.).

© Laesus De Liro

Οι μιτοχονδριακές ασθένειες είναι μια διαφορετική ομάδα ασθενειών που προκαλούνται από βλάβη σε ορισμένες δομές στα ανθρώπινα κύτταρα που είναι απαραίτητες για τη μετατροπή της τροφής σε ενέργεια. Τα μιτοχονδριακά νοσήματα προκαλούν μειωμένη παραγωγή ενέργειας και συναφή συμπτώματα.

Τα κύτταρα είναι τα δομικά στοιχεία του ανθρώπινου σώματος, μικροσκοπικές δομές που συνδέονται με μια μεμβράνη και περιέχουν πολυάριθμα συστατικά - οργανίδια που είναι υπεύθυνα για λειτουργίες όπως η αναπαραγωγή των κυττάρων, η μεταφορά υλικών και η πρωτεϊνοσύνθεση. Η κυτταρική αναπνοή, η διαδικασία με την οποία τα μόρια των τροφίμων μετατρέπονται σε μόρια υψηλής ενέργειας για ενέργεια, λαμβάνει χώρα σε δομές που ονομάζονται μιτοχόνδρια. Η μιτοχονδριακή ενέργεια είναι απαραίτητη για όλες τις κυτταρικές λειτουργίες.

Μέχρι τα μέσα του εικοστού αιώνα, δεν ήταν πολλά γνωστά για τη μιτοχονδριακή νόσο. Η πρώτη διάγνωση μιτοχονδριακής διαταραχής έγινε το 1959 και το γενετικό υλικό mtDNA ανακαλύφθηκε το 1963. Στις δεκαετίες του '70 και του '80 του περασμένου αιώνα έγιναν πολύ περισσότερα γνωστά για τα μιτοχόνδρια και η ομάδα των μιτοχονδριακών διαταραχών επεκτείνεται μέχρι σήμερα. Η έρευνα στη δεκαετία του '90 του περασμένου αιώνα οδήγησε στην ταξινόμηση των μιτοχονδριακών ασθενειών.

Συχνές μιτοχονδριακές διαταραχές

Μέχρι σήμερα, υπάρχουν πάνω από σαράντα διαφορετικές μιτοχονδριακές διαταραχές. Μερικές από τις πιο κοινές διαταραχές περιλαμβάνουν:

Σύνδρομο Kearns-Sayre (KSS).Το KSS εμφανίζεται συνήθως πριν από την ηλικία των 20 ετών. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν σταδιακή δυσκολία στην κίνηση των ματιών, βλεφαρόπτωση, μυϊκή αδυναμία, χαμηλό ανάστημα, απώλεια ακοής, απώλεια συντονισμού, καρδιακά προβλήματα, γνωστικές καθυστερήσεις και διαβήτη.

Μυοκλονική επιληψίαμε σκισμένες κόκκινες ίνες (MERRF). Το MERFF είναι ένα μιτοχονδριακό σύνδρομο στο οποίο ανιχνεύεται μικροσκοπικά ένα μιτοχονδριακό ελάττωμα καθώς και μια ανωμαλία ιστού που ονομάζεται «ρήξη κόκκινων ινών». Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν επιληπτικές κρίσεις, απώλεια συντονισμού, κοντό ανάστημα, συσσώρευση γαλακτικού οξέος στο αίμα, δυσκολία στην προφορά, άνοια και μυϊκή αδυναμία.

Μιτοχονδριακή εγκεφαλομυοπάθειαμε γαλακτική οξέωση και εγκεφαλικό (ΜΕΛΑΣ). Το MELAS είναι μια προοδευτική ασθένεια, το μιτοχονδριακό σύνδρομο επηρεάζει πολλά συστήματα οργάνων, συμπεριλαμβανομένου του κεντρικού νευρικού συστήματος, του καρδιακού μυός, του σκελετικού μυός και του γαστρεντερικού σωλήνα. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν μυϊκή αδυναμία, εγκεφαλικό επεισόδιο, παράλυση των οφθαλμικών μυών και γνωστική εξασθένηση.

Κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber(LHON). Το LHON προκαλεί προοδευτική απώλεια όρασης που οδηγεί σε διαφορετικούς βαθμούς τύφλωσης και επηρεάζει κυρίως άνδρες άνω των 20 ετών. Μπορεί επίσης να εμφανιστούν καρδιακές ανωμαλίες.

σύνδρομο Lee.Αυτή η εκφυλιστική νόσος του εγκεφάλου διαγιγνώσκεται συνήθως σε νεαρή ηλικία. Η επιδείνωση συνοδεύεται συχνά από συμπτώματα όπως επιληπτικές κρίσεις, άνοια, δυσκολία σίτισης και ομιλίας, αναπνευστική δυσλειτουργία, καρδιακά προβλήματα και μυϊκή αδυναμία. Η πρόγνωση είναι γενικά κακή και ο θάνατος επέρχεται σε αρκετά χρόνια.

Μιτοχονδριακή νευρογαστρεντερική εγκεφαλομυοπάθεια (MNGIE).Τα κύρια σημεία περιλαμβάνουν συμπτώματα που μιμούνται τη γαστρεντερική απόφραξη και τις ανωμαλίες του νευρικού συστήματος. Άλλα συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν παράλυση των οφθαλμικών μυών, μυϊκή αδυναμία, απώλεια συντονισμού και εγκεφαλικές ανωμαλίες.

Σύνδρομο Pearson.Τα συμπτώματα συνήθως εμφανίζονται πρώτα στην παιδική ηλικία και τα χαρακτηριστικά αυτού του σπάνιου συνδρόμου αναδεικνύονται από τη δυσλειτουργία του παγκρέατος και την αναιμία. Επιπλοκές - παχυσαρκία, διάρροια, διόγκωση του ήπατος και άλλα σημάδια.

Νευροπάθεια, αταξία και μελαγχρωστική αμφιβληστροειδίτιδα (NARP). Τα συμπτώματα αυτής της διαταραχής περιλαμβάνουν διαταραχές του νευρικού συστήματος, απώλεια συντονισμού και προοδευτική απώλεια όρασης. Μπορεί επίσης να οδηγήσει σε αναπτυξιακές καθυστερήσεις, άνοια και μυϊκή αδυναμία. Εμφανίζεται συνήθως κατά την παιδική ηλικία.

Αιτίες μιτοχονδριακών διαταραχών

Αν και οι μιτοχονδριακές ασθένειες μπορούν να προκληθούν από βλάβη στο μιτοχονδριακό γενετικό υλικό και έτσι να επηρεάσουν οποιαδήποτε από τις εκατοντάδες χημικές αντιδράσεις που απαιτούνται για τη μετατροπή του οξυγόνου και των θρεπτικών συστατικών σε ενέργεια, όλες έχουν ένα κοινό: η ικανότητα των μιτοχονδρίων να παράγουν ενέργεια είναι μειωμένη. Τα απόβλητα από πολλαπλές αντιδράσεις μπορεί να αρχίσουν να συσσωρεύονται στα κύτταρα και να παρεμβαίνουν σε άλλες χημικές αντιδράσεις και με την πάροδο του χρόνου να προκαλέσουν περαιτέρω μιτοχονδριακή βλάβη.

Κληρονομικότητα μιτοχονδριακών ασθενειών

Σε πολλές περιπτώσεις, μια μιτοχονδριακή διαταραχή μεταδίδεται γενετικά από γονέα σε παιδί. Αυτό μπορεί συχνά να είναι χρήσιμο για τον προσδιορισμό του τύπου κληρονομιάς. Τα γενετικά ελαττώματα μπορούν να περάσουν μέσω του nDNA, του γενετικού υλικού που καθορίζει τα περισσότερα κληρονομικά χαρακτηριστικά, ή μέσω του mtDNA. Μερικοί τύποι κληρονομικών μιτοχονδριακών διαταραχών περιλαμβάνουν:

Αυτοσωμική υπολειπόμενη κληρονομικότητα.Κάθε άτομο έχει δύο ομάδες γονιδίων, το καθένα κληρονομημένο από έναν από τους γονείς. Στην περίπτωση ορισμένων γενετικών ασθενειών, ένα άτομο πρέπει να έχει δύο αντίγραφα του ελαττωματικού γονιδίου για να εμφανίσει συμπτώματα της νόσου. και αν μόνο ένα από τα δύο γονίδια είναι ελαττωματικό, τότε το άτομο θεωρείται φορέας. Στην αυτοσωματική υπολειπόμενη κληρονομικότητα, ένα άτομο λαμβάνει ένα ελαττωματικό γονίδιο από κάθε γονέα.

Μητρική κληρονομιά.Το MtDNA περνά μόνο από τη μητέρα στο παιδί επειδή τα μιτοχόνδρια του σπέρματος βρίσκονται στην ουρά του σπέρματος, το οποίο δεν εμπλέκεται στη σύλληψη. Ορισμένες μιτοχονδριακές διαταραχές, επομένως, μπορούν να μεταδοθούν μόνο από τη μητέρα στο παιδί.

Χ-χρωμοσωμική υπολειπόμενη κληρονομικότητα.Το φύλο ενός μωρού καθορίζεται από την κληρονομικότητα των κλώνων του DNA που ονομάζονται χρωμοσώματα. Ένα θηλυκό παιδί κληρονομεί δύο χρωμοσώματα Χ, ενώ ένα αρσενικό παιδί κληρονομεί ένα χρωμόσωμα Χ από τον έναν γονέα και ένα χρωμόσωμα Υ από τον άλλο. Εάν ένα ελαττωματικό γονίδιο που κωδικοποιεί μια ασθένεια βρεθεί στο χρωμόσωμα Χ, τότε ένα αρσενικό παιδί δεν μπορεί να έχει ένα υγιές αντίγραφο του γονιδίου (καθώς έχει μόνο ένα χρωμόσωμα Χ). έτσι, θα έχει απογοήτευση. Τα κορίτσια κινδυνεύουν λιγότερο επειδή πρέπει να έχουν δύο αντίγραφα του ελαττωματικού γονιδίου (ένα σε κάθε χρωμόσωμα Χ) για να αναπτυχθεί η ασθένεια.

Αυτοσωμική επικρατούσα κληρονομικότητα.Σε αντίθεση με την κληρονομικότητα με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο, μόνο ένα ελαττωματικό αντίγραφο ενός γονιδίου πρέπει να κληρονομηθεί για να αναπτυχθεί η διαταραχή, επομένως το παιδί έχει 50 τοις εκατό πιθανότητα να αναπτύξει τη διαταραχή.

Σε ορισμένες περιπτώσεις, άτομα χωρίς γενετικό παράγοντα πάσχουν από μιτοχονδριακό σύνδρομο. Αυτές οι περιπτώσεις ονομάζονται τυχαίες ή σποραδικές και μπορεί να προκληθούν από διάφορους λόγους, όπως ορισμένα φάρμακα (όπως αυτά που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του HIV), ανορεξία, έκθεση σε ορισμένες τοξίνες, παρατεταμένες περιόδους στέρησης οξυγόνου ή η ηλικία του γονείς.

Συμπτώματα Μιτοχονδριακού Συνδρόμου

Δεδομένου ότι περισσότερο από το 90 τοις εκατό της ενέργειας που απαιτείται από το ανθρώπινο σώμα παράγεται από τα μιτοχόνδρια, οι επιπτώσεις των μιτοχονδριακών διαταραχών μπορεί να είναι εκτεταμένες. Η έρευνα δείχνει ότι ο εγκέφαλος, τα νεύρα, οι σκελετικοί μύες, το συκώτι, η καρδιά, τα νεφρά, το ακουστικό βαρηκοΐας, τα μάτια και το πάγκρεας επηρεάζονται ιδιαίτερα από τις υψηλές ενεργειακές απαιτήσεις. Μερικά από τα πιο κοινά συμπτώματα της μιτοχονδριακής νόσου στα συστήματα οργάνων περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

Άλλα συμπτώματα περιλαμβάνουν αναπτυξιακές διαταραχές σε μικρά παιδιά, καθυστερημένη ανάπτυξη, κοντό ανάστημα, κόπωση, αναπνευστικά προβλήματα, προβλήματα κατάποσης και αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων.

Διάγνωση μιτοχονδριακών παθήσεων

Η σειρά συμπτωμάτων που εμφανίζονται σε παιδιά που πάσχουν από μιτοχονδριακές διαταραχές είναι κοινά σε πολλές άλλες ασθένειες. Συχνά το χαρακτηριστικό γνώρισμα της μιτοχονδριακής διαταραχής, που τη διακρίνει από άλλες ασθένειες με παρόμοια συμπτώματα, είναι πρόσθετα συμπτώματα που συνήθως δεν εμφανίζονται στην περίπτωση της μη μιτοχονδριακής νόσου.

Λόγω της πολύπλοκης φύσης των μιτοχονδριακών διαταραχών, οι γιατροί υιοθετούν πολύπλευρες προσεγγίσεις για τη διάγνωση αυτών των καταστάσεων. Η διαδικασία συνήθως ξεκινά με μια ολοκληρωμένη φυσική εξέταση, αξιολόγηση του ιατρικού και οικογενειακού ιστορικού του ασθενούς. Συχνά, γίνεται νευρολογική εξέταση για να διαπιστωθεί εάν υπάρχουν εγκεφαλικές ανωμαλίες. Μπορούν να πραγματοποιηθούν εκτενέστερες εξετάσεις για τη διάγνωση του μιτοχονδριακού συνδρόμου και τον αποκλεισμό άλλων ασθενειών. Μερικές από αυτές τις μεθόδους δοκιμής είναι οι εξής:

Αρχική εκτίμηση.Η πρώτη γραμμή εξέτασης περιλαμβάνει συνήθως τις λιγότερο επεμβατικές μεθόδους, όπως τη λήψη δείγματος αίματος για αξιολόγηση. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η διάγνωση μπορεί να γίνει με βάση εξετάσεις αίματος. Σε άλλες, οι εξετάσεις αίματος μπορεί να υποδεικνύουν ότι απαιτείται περαιτέρω εξέταση.

Δευτερεύουσα αξιολόγηση.Αυτές οι δοκιμές μπορεί να είναι πιο έντονες, πιο επιθετικές και/ή πιο επικίνδυνες. Παραδείγματα περιλαμβάνουν οσφυονωτιαία παρακέντηση, ανάλυση ούρων, μαγνητική τομογραφία (MRI), πρόσθετες εξετάσεις αίματος, ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ).

Τριτοβάθμια αξιολόγηση... Πολύπλοκες και/ή επεμβατικές διαδικασίες όπως ανάλυση δέρματος ή βιοψία μυών. Σε ορισμένες περιπτώσεις χρειάζονται τριτογενείς εξετάσεις για να γίνει οριστική διάγνωση.

Σε ορισμένες περιπτώσεις, ένας γιατρός μπορεί να μην είναι σε θέση να διαγνώσει έναν ασθενή με μια συγκεκριμένη μιτοχονδριακή διαταραχή, ακόμη και μετά από προσεκτική αξιολόγηση. Επομένως, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι, παρά την πολυπλοκότητα του ελέγχου των μιτοχονδριακών διαταραχών, η διάγνωσή τους δεν είναι πάντα δυνατή.

Θεραπεία μιτοχονδριακών παθήσεων

Δεν υπάρχουν ειδικά φάρμακα για τη θεραπεία μιτοχονδριακών διαταραχών. Το σχέδιο θεραπείας εστιάζει κυρίως στην καθυστέρηση της εξέλιξης της νόσου ή στη μείωση των συμπτωμάτων του ασθενούς. Οι μέθοδοι θεραπείας εξαρτώνται από πολλούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένου του τύπου της νόσου, της ηλικίας του ατόμου, των οργάνων που επηρεάζονται και της κατάστασης της υγείας του. Δεν επωφελούνται όλοι οι ασθενείς από τη θεραπεία.

Η θεραπεία, εν τω μεταξύ, μπορεί να αποτελείται από μαθήματα βιταμινών, συμπληρωμάτων διατροφής, φυσικής ή εργοθεραπείας, παραδοσιακών φαρμάκων, για παράδειγμα:

βιταμίνες όπως οι βιταμίνες του συμπλέγματος Β (θειαμίνη, ριβοφλαβίνη, νιασίνη, φολικό οξύ, βιοτίνη και παντοθενικό οξύ), βιταμίνη Ε, βιταμίνη C,
το συνένζυμο Q10 (CoQ10), το οποίο εμπλέκεται στην κυτταρική αναπνοή στα φυσιολογικά μιτοχόνδρια,
λεβοκαρνιτίνη από το στόμα ή ενδοφλέβια
αντιοξειδωτική θεραπεία,
φυσική ή εργοθεραπεία για μυοπάθειες.

Για ορισμένους ασθενείς, η ελαχιστοποίηση φυσιολογικών παραγόντων όπως το υπερβολικό κρύο, οι υψηλές θερμοκρασίες, η κακή διατροφή, η νηστεία και η έλλειψη ύπνου μπορεί να βελτιώσει την κατάστασή τους. Το αλκοόλ, ο καπνός του τσιγάρου και το MSG μπορούν επίσης να επιδεινώσουν τις μιτοχονδριακές διαταραχές.

Σε ορισμένες περιπτώσεις, μια σωστά διαμορφωμένη δίαιτα είναι απαραίτητη για την αποφυγή επιδείνωσης των συμπτωμάτων. Οι γονείς ενός παιδιού με μιτοχονδριακό σύνδρομο θα πρέπει να συμβουλευτούν έναν διαιτολόγο για εξατομικευμένη δίαιτα. Ένα εξατομικευμένο πρόγραμμα διατροφής μπορεί να περιλαμβάνει συχνά μικρά γεύματα, αύξηση ή μείωση της ποσότητας λίπους που καταναλώνεται και αποφυγή ή συμπλήρωση ορισμένων βιταμινών ή μετάλλων.

Νέα έρευνα

Οι επιστήμονες αναζητούν φάρμακα για τη θεραπεία των μιτοχονδριακών ασθενειών. Το πρόβλημα περιπλέκεται από το γεγονός ότι αυτές οι ασθένειες είναι πολύ σπάνιες: για παράδειγμα, ο συνολικός αριθμός ασθενών με MELAS δεν ξεπερνά τις 60 χιλιάδες άτομα παγκοσμίως, γεγονός που καθιστά ασύμφορη την ανάπτυξη φαρμάκων για τέτοιες ασθένειες. Παρόλα αυτά, έχουν εμφανιστεί φάρμακα που είναι αρκετά αποτελεσματικά στην καταπολέμηση των εκδηλώσεων της μιτοχονδριακής παθολογίας.

Έτσι, για τη θεραπεία της αταξίας του Friedreich χρησιμοποιείται το φάρμακο EPI-743, το οποίο έχει αποδειχθεί αποτελεσματικό σε αρκετές μελέτες. Αυτός ο παράγοντας βελτιστοποιεί την παραγωγή μιτοχονδριακής ενέργειας και μειώνει τις ανισορροπίες οξειδοαναγωγής.

Στη θεραπεία της εγκεφαλομυελοπάθειας (MELAS), η L-αργινίνη έδειξε ένα ορισμένο θετικό αποτέλεσμα, η ενδοφλέβια και από του στόματος χορήγηση της οποίας κατέστησε δυνατή τη μείωση της σοβαρότητας των κύριων συμπτωμάτων αυτής της ασθένειας: κεφαλαλγία, ναυτία με έμετο, διαταραχή όρασης και συνείδηση. Αυτό έδειξε μια 9ετής μελέτη από Ιάπωνες επιστήμονες.

Πρόγνωση μιτοχονδριακών διαταραχών

Η πρόγνωση μιας μεμονωμένης μιτοχονδριακής νόσου εξαρτάται από πολλούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της συγκεκριμένης διαταραχής, του τρόπου κληρονομικότητας, της ηλικίας του ασθενούς και των οργάνων που επηρεάζονται. Για παράδειγμα, δύο παιδιά που πάσχουν από την ίδια μιτοχονδριακή νόσο μπορεί να έχουν δύο εντελώς διαφορετικούς κύκλους θεραπείας. Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι ασθενείς μπορεί να είναι σε θέση να ελέγξουν τα συμπτώματά τους σε μεγάλο βαθμό με διαφορετικές διαδικασίες ή εάν η εξέλιξη της νόσου είναι αργή. Σε άλλες περιπτώσεις, η ασθένεια εξελίσσεται γρήγορα και οδηγεί σε βέβαιο θάνατο.

Στην περίπτωση ενός παιδιού που διατρέχει κίνδυνο μιτοχονδριακών διαταραχών, οι γονείς μπορεί να ενδιαφέρονται για γενετική συμβουλευτική. Ο γενετικός έλεγχος, ωστόσο, δεν μπορεί να προσδιορίσει με ακρίβεια πώς και πότε ένα παιδί μπορεί να αναπτύξει μιτοχονδριακή νόσο ή πόσο σοβαρή είναι.

Άρνηση ευθύνης:Οι πληροφορίες που παρέχονται σε αυτό το άρθρο σχετικά με τις μιτοχονδριακές ασθένειες προορίζονται μόνο για την ενημέρωση του αναγνώστη. Δεν μπορεί να υποκαταστήσει τη συμβουλή ενός επαγγελματία υγείας.

Τα μιτοχονδριακά νοσήματα είναι μια ομάδα κληρονομικών παθολογιών που προκύπτουν από διαταραχές της κυτταρικής ενέργειας, που χαρακτηρίζονται από πολυμορφισμό κλινικών εκδηλώσεων, που εκφράζεται με την κυρίαρχη βλάβη στο κεντρικό νευρικό σύστημα και το μυϊκό σύστημα, καθώς και σε άλλα όργανα και συστήματα του σώματος.

Ένας εναλλακτικός ορισμός της μιτοχονδριακής παθολογίας δηλώνει ότι πρόκειται για μια ευρεία ομάδα παθολογικών καταστάσεων που προκαλούνται από γενετικά, δομικά και βιοχημικά ελαττώματα των μιτοχονδρίων, διαταραγμένη αναπνοή των ιστών και, κατά συνέπεια, ανεπαρκή ενεργειακό μεταβολισμό.

Όπως επισημαίνει ο A. Munnich, «τα μιτοχονδριακά νοσήματα μπορούν να προκαλέσουν οποιοδήποτε σύμπτωμα, σε οποιονδήποτε ιστό, σε οποιαδήποτε ηλικία, με οποιοδήποτε είδος κληρονομικότητας».

Η μιτοχονδριακή αναπνευστική αλυσίδα είναι το κύριο τελικό σημείο του αερόβιου μεταβολισμού. Ως εκ τούτου, η μιτοχονδριακή παθολογία ονομάζεται συχνά «ασθένειες της μιτοχονδριακής αναπνευστικής αλυσίδας» (MCD). αυτή είναι μια σχετικά νέα κατηγορία ασθενειών.

Ιστορικές όψεις της μιτοχονδριακής παθολογίας

Οι R. Luft et al. (1962) βρήκε μια σχέση μεταξύ μυϊκής αδυναμίας και μειωμένης οξειδωτικής φωσφορυλίωσης στον μυϊκό ιστό. Οι S. Nass και M. Nass (1963) ανακάλυψαν την ύπαρξη της δικής τους γενετικής συσκευής μιτοχονδρίων (βρέθηκαν αρκετά αντίγραφα του χρωμοσώματος του δακτυλίου). Το 1960-1970. εμφανίστηκε η έννοια των μιτοχονδριακών ασθενειών, δηλαδή παθολογία αιτιολογικά με τη μεσολάβηση της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας. Στη δεκαετία του 1980. Λήφθηκαν ακριβή μοριακά γενετικά στοιχεία για τη μιτοχονδριακή φύση ορισμένων ασθενειών (νόσος Leber, σύνδρομο Pearson).

Αιτιοπαθογενετικές πτυχές της μιτοχονδριακής παθολογίας

Ανάλογα με την παρουσία του κύριου μεταβολικού ελαττώματος, συνηθίζεται να εξετάζονται τέσσερις κύριες ομάδες μιτοχονδριακών ασθενειών: 1) διαταραχές του μεταβολισμού του πυροσταφυλικού. 2) ελαττώματα στον μεταβολισμό των λιπαρών οξέων. 3) παραβιάσεις του κύκλου του Krebs. 4) ελαττώματα στη μεταφορά ηλεκτρονίων και στην οξειδωτική φωσφορυλίωση (OXPHOS).

Τα αίτια της μιτοχονδριακής παθολογίας είναι μεταλλάξεις σε γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που εμπλέκονται στις διαδικασίες ανταλλαγής ενέργειας στα κύτταρα (συμπεριλαμβανομένων των υπομονάδων του συμπλέγματος πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης, των ενζύμων του κύκλου του Krebs, των συστατικών της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων, των δομικών πρωτεϊνών της αλυσίδας μεταφοράς ηλεκτρονίων. ETC), μιτοχονδριακούς μεταφορείς της εσωτερικής μεμβράνης, ρυθμιστές μιτοχονδριακής δεξαμενής νουκλεοτιδίων, καθώς και παράγοντες που αλληλεπιδρούν με το μιτοχονδριακό DNA (mtDNA).

Οι μιτοχονδριακές διαταραχές σχετίζονται με μεγάλο αριθμό ασθενειών εκτός από τις πρωτογενείς μιτοχονδριακές κυτταροπάθειες. Παρόλα αυτά, σε αυτές τις ασθένειες, οι μιτοχονδριακές δυσλειτουργίες συμβάλλουν σημαντικά στην παθογένεση και τις κλινικές εκδηλώσεις των ασθενειών. Οι ασθένειες που περιγράφονται μπορεί να είναι μεταβολικές, εκφυλιστικές, φλεγμονώδεις, συγγενείς/επίκτητες δυσπλασίες και νεοπλάσματα.

Το μιτοχόνδριο είναι ένα οργανίδιο που υπάρχει σχεδόν σε κάθε κύτταρο με εξαίρεση τα ώριμα ερυθρά αιμοσφαίρια. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο οι μιτοχονδριακές ασθένειες μπορούν να επηρεάσουν οποιοδήποτε σύστημα και όργανο του ανθρώπινου σώματος. Από αυτή την άποψη, είναι πιο σωστό να ονομάζουμε αυτές τις καταστάσεις «μιτοχονδριακές κυτταροπάθειες».

Τα κύρια χαρακτηριστικά των μιτοχονδριακών κυτταροπαθειών περιλαμβάνουν έντονο πολυμορφισμό κλινικών συμπτωμάτων, πολυσυστημική φύση της βλάβης, μεταβλητότητα πορείας, εξέλιξη και ανεπαρκή ανταπόκριση στην εφαρμοσμένη θεραπεία.

Η αναπνευστική αλυσίδα εντοπίζεται στην εσωτερική μιτοχονδριακή μεμβράνη και περιλαμβάνει πέντε πολυενζυμικά σύμπλοκα, καθένα από τα οποία, με τη σειρά του, αποτελείται από πολλές δεκάδες υπομονάδες. Το μιτοχονδριακό DNA κωδικοποιεί μόνο 13 από τις πρωτεϊνικές υπομονάδες της αναπνευστικής αλυσίδας, 2 υπομονάδες πρωτεΐνης mtRNA και 22 RNA μιτοχονδριακής μεταφοράς (tRNA). Το πυρηνικό γονιδίωμα κωδικοποιεί πάνω από το 90% των μιτοχονδριακών πρωτεϊνών.

Το τελικό αποτέλεσμα της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης που συμβαίνει στα σύμπλοκα 1-γ είναι η παραγωγή ενέργειας (ATP). Η τριφωσφορική αδενοσίνη είναι η κύρια πηγή ενέργειας για τα κύτταρα.

Το μιτοχονδριακό DNA αλληλεπιδρά στενά με το πυρηνικό DNA (nDNA). Σε καθένα από τα 5 αναπνευστικά σύμπλοκα, οι περισσότερες από τις υπομονάδες κωδικοποιούνται από nDNA, όχι mtDNA. Το σύμπλεγμα Ι αποτελείται από 41 υπομονάδες, από τις οποίες οι 7 κωδικοποιούνται από το mtDNA και οι υπόλοιπες κωδικοποιούνται από το nDNA. Το σύμπλεγμα II έχει μόνο 4 υπομονάδες. Τα περισσότερα από αυτά κωδικοποιούνται από nDNA. Το σύμπλεγμα III αντιπροσωπεύεται από δέκα υπομονάδες. mtDNA που κωδικοποιεί - 1, nDNA - 9. Το σύμπλεγμα IV έχει 13 υπομονάδες, από τις οποίες 3 κωδικοποιούνται από mtDNA και 10 - nDNA. Το σύμπλεγμα V περιλαμβάνει 12 υπομονάδες, κωδικοποίηση mtDNA - 2, nDNA - 10.

Οι διαταραχές της κυτταρικής ενέργειας οδηγούν σε πολυσυστημικές ασθένειες. Πρώτα απ 'όλα, επηρεάζονται τα όργανα και οι ιστοί που εξαρτώνται περισσότερο από την ενέργεια: το νευρικό σύστημα (εγκεφαλοπάθεια, πολυνευροπάθεια), το μυϊκό σύστημα (μυοπάθεια), η καρδιά (καρδιομυοπάθεια), τα νεφρά, το ήπαρ, το ενδοκρινικό σύστημα και άλλα όργανα και συστήματα. Μέχρι πρόσφατα, όλες αυτές οι ασθένειες ορίζονταν κάτω από πολυάριθμες μάσκες άλλων νοσολογικών μορφών παθολογίας. Μέχρι σήμερα έχουν εντοπιστεί περισσότερες από 200 ασθένειες, η αιτία των οποίων είναι οι μεταλλάξεις του μιτοχονδριακού DNA.

Οι μιτοχονδριακές ασθένειες μπορεί να προκληθούν από ανωμαλίες τόσο στο μιτοχονδριακό όσο και στο πυρηνικό γονιδίωμα. Όπως ο P. F. Chinnery et al. (2004) και S. DiMauro (2004), μεταλλάξεις mtDNA ανιχνεύθηκαν σε 1 περίπτωση ανά 8000 πληθυσμού και ο επιπολασμός των μιτοχονδριακών ασθενειών είναι περίπου 11,5 περιπτώσεις ανά 100 χιλιάδες πληθυσμού.

Κάθε κύτταρο περιέχει από αρκετές εκατοντάδες έως πολλές χιλιάδες οργανίδια - μιτοχόνδρια, που περιέχουν από 2 έως 10 κυκλικά μόρια μιτοχονδριακού DNA ικανά για αντιγραφή, μεταγραφή και μετάφραση, ανεξάρτητα από το πυρηνικό DNA.

Γενετικές πτυχές της μιτοχονδριακής παθολογίας

Η μιτοχονδριακή γενετική διαφέρει από την κλασική μεντελική γενετική σε τρεις σημαντικές πτυχές: 1) μητρική κληρονομικότητα (ολόκληρο το κυτταρόπλασμα, μαζί με τα οργανίδια σε αυτό, λαμβάνονται από τους απογόνους μαζί με το ωάριο). 2) ετεροπλασία - η ταυτόχρονη ύπαρξη στο κύτταρο φυσιολογικών (άγριων) και μεταλλαγμένων τύπων DNA. 3) μιτωτικός διαχωρισμός (και οι δύο τύποι mtDNA κατά τη διαίρεση των κυττάρων μπορούν να κατανεμηθούν τυχαία μεταξύ των θυγατρικών κυττάρων).

Το μιτοχονδριακό DNA συσσωρεύει μεταλλάξεις περισσότερο από 10 φορές πιο γρήγορα από το πυρηνικό γονιδίωμα, καθώς στερείται προστατευτικών ιστόνων και το περιβάλλον του είναι εξαιρετικά πλούσιο σε αντιδραστικά είδη οξυγόνου, τα οποία είναι υποπροϊόν μεταβολικών διεργασιών στα μιτοχόνδρια. Η αναλογία του μεταλλαγμένου mtDNA πρέπει να υπερβαίνει ένα κρίσιμο όριο προτού τα κύτταρα αρχίσουν να εμφανίζουν βιοχημικές ανωμαλίες στις μιτοχονδριακές αναπνευστικές αλυσίδες (φαινόμενο κατωφλίου). Το ποσοστό του μεταλλαγμένου mtDNA μπορεί να ποικίλλει σε άτομα εντός της οικογένειας, καθώς και σε όργανα και ιστούς. Αυτή είναι μια από τις εξηγήσεις για τη μεταβλητότητα της κλινικής εικόνας σε ασθενείς με μιτοχονδριακές δυσλειτουργίες. Οι ίδιες μεταλλάξεις μπορεί να προκαλέσουν διάφορα κλινικά σύνδρομα (για παράδειγμα, μετάλλαξη A3243G - εγκεφαλοπάθεια με παροξυσμούς που μοιάζουν με εγκεφαλικό - σύνδρομο MELAS, καθώς και χρόνια προοδευτική εξωτερική οφθαλμοπληγία, σακχαρώδης διαβήτης). Οι μεταλλάξεις σε διαφορετικά γονίδια μπορούν να προκαλέσουν το ίδιο σύνδρομο. Το κλασικό παράδειγμα αυτής της κατάστασης είναι το σύνδρομο ΜΕΛΑΣ.

Ποικιλίες μιτοχονδριακής παθολογίας

Εάν απαριθμήσουμε τις κύριες μιτοχονδριακές ασθένειες, τότε μεταξύ αυτών θα είναι οι εξής: μιτοχονδριακή νευρογαστρεντερική εγκεφαλοπάθεια (MNGIE), σύνδρομο πολλαπλών διαγραφών του μιτοχονδριακού DNA, λιπιδική μυοπάθεια με φυσιολογικά επίπεδα καρνιτίνης, ανεπάρκεια παλμιτοϋλτρανσφεράσης καρνιτίνης, νόσος του μιτοχονδριακού αλυπεροξειδίου LHON), σύνδρομο Wolfram, σύνδρομο MEMSA, σύνδρομο Pearson, σύνδρομο SANDO, σύνδρομο MIRAS, σύνδρομο MELAS, σύνδρομο MERRF, σύνδρομο SCAE, σύνδρομο NARP, σύνδρομο Barth, σύνδρομο CPEO, σύνδρομο Lee κ.λπ.

Τα ακόλουθα κλινικά σύνδρομα μιτοχονδριακής παθολογίας είναι πιο κοινά στην παιδική ηλικία: σύνδρομο MELAS (μιτοχονδριακή εγκεφαλομυοπάθεια, γαλακτική οξέωση και παροξυσμικά εγκεφαλικά επεισόδια), σύνδρομο MERRF (επιληψία μυόκλωνου με πληγωμένες κόκκινες ίνες), σύνδρομο Kearns-Sayr, σύνδρομο μελαγχρωματικής παθολογίας, επαναξιοποίηση καρδιακή αγωγιμότητα), σύνδρομο NARP (νευροπάθεια, αταξία, μελαγχρωστική αμφιβληστροειδίτιδα), σύνδρομο Lee (υποξεία νεκρωτική εγκεφαλομυελοπάθεια), νόσος Leber (κληρονομική οπτική νευροπάθεια).

Υπάρχει μια μεγάλη δεξαμενή ασθενειών που προκαλούνται όχι από μεταλλάξεις στο μιτοχονδριακό DNA, αλλά από μεταλλάξεις στο πυρηνικό DNA που κωδικοποιεί το έργο των μιτοχονδρίων. Αυτά περιλαμβάνουν τους ακόλουθους τύπους παθολογίας: νόσος Barth (μυοπάθεια, μυοκαρδιοπάθεια, παροδική ουδετερο- και θρομβοπενία), μιτοχονδριακή γαστρεντερική εγκεφαλοπάθεια (αυτοσωματική υπολειπόμενη πολυσυστηματική νόσος): πτώση, οφθαλμοπληγία, περιφερική νευροπάθεια, γαστρεντερική καταστολή, Η ηλικία εμφάνισης της τελευταίας νόσου ποικίλλει πολύ - από τη νεογνική περίοδο έως τα 43 έτη.

Διάγνωση μιτοχονδριακής παθολογίας

Τα κλινικά κριτήρια για τη διάγνωση των μιτοχονδριακών ασθενειών είναι σχετικά πολυάριθμα: 1) σύμπλεγμα μυοπαθητικών συμπτωμάτων (δυσανεξία στην άσκηση, μυϊκή αδυναμία, μειωμένος μυϊκός τόνος). 2) επιληπτικές κρίσεις (μυοκλονικές ή πολυεστιακές). 3) παρεγκεφαλιδικό σύνδρομο (αταξία, σκόπιμος τρόμος). 4) βλάβη στα οφθαλμοκινητικά νεύρα (πτώση, εξωτερική οφθαλμοπληγία). 5) πολυνευροπάθεια? 6) παροξυσμοί που μοιάζουν με εγκεφαλικό. 7) πονοκεφάλους που μοιάζουν με ημικρανία. 8) κρανιοπροσωπική δυσμορφία. 9) δυσμεταβολικές εκδηλώσεις (έμετος, επεισόδια λήθαργου, κώμα). 10) αναπνευστικές διαταραχές (άπνοια, υπεραερισμός, ταχύπνοια). 11) βλάβη στην καρδιά, το συκώτι, τα νεφρά. 12) η προοδευτική πορεία της νόσου.

Στη διάγνωση των μιτοχονδριακών ασθενειών χρησιμοποιούνται τα ακόλουθα κλινικά κριτήρια: 1) σημεία βλάβης του συνδετικού ιστού (σύνδρομο υπερκινητικότητας, υπερελαστικότητα δέρματος, διαταραχές στάσης κ.λπ.). 2) νευροεκφυλιστικές εκδηλώσεις, λευκοπάθειες κατά την απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (MRI) του εγκεφάλου. 3) επαναλαμβανόμενα επεισόδια μειωμένης συνείδησης ή ανεξήγητα επεισόδια εμέτου σε νεογνά. 4) ανεξήγητη αταξία. 5) νοητική υστέρηση χωρίς συγκεκριμένους λόγους. 6) επιβαρυμένο οικογενειακό ιστορικό? 7) ξαφνική επιδείνωση της κατάστασης του παιδιού (σπασμοί, έμετος, αναπνευστική δυσχέρεια, λήθαργος, αδυναμία, διαταραχές του μυϊκού τόνου - πιο συχνά μυϊκή υπόταση, κώμα, λήθαργος, ηπατική και νεφρική βλάβη που δεν ανταποκρίνεται στη συμβατική θεραπεία).

Οι εργαστηριακές (βιοχημικές) μελέτες στοχεύουν κυρίως στην ανίχνευση της γαλακτικής οξέωσης ή/και της πυροσταφυλικής οξέωσης σε ασθενείς. Θα πρέπει να θυμόμαστε ότι τα φυσιολογικά επίπεδα γαλακτικού οξέος δεν αποκλείουν την παρουσία μιτοχονδριακής νόσου. Άλλοι βιοχημικοί δείκτες που διερευνήθηκαν για υποψία μιτοχονδριακής παθολογίας περιλαμβάνουν κετονοσώματα στο αίμα και τα ούρα, ακυλκαρνιτίνες πλάσματος και οργανικά οξέα και αμινοξέα στο αίμα και τα ούρα.

Μ. V. Miles et al. (2008) πρότεινε την αξιολόγηση της περιεκτικότητας του μυϊκού συνενζύμου Q10 σε παιδιά με ελάττωμα στα ένζυμα της μιτοχονδριακής αναπνευστικής αλυσίδας.

Οι κυτταρομορφοπενσιτομετρικές μελέτες επιτρέπουν την αξιολόγηση της δραστηριότητας των μιτοχονδρίων των λεμφοκυττάρων (μείωση του αριθμού, αύξηση όγκου, μείωση δραστηριότητας).

Από ενόργανες μελέτες (επιπλέον των μεθόδων νευροαπεικόνισης), χρησιμοποιείται βιοψία σκελετικών μυών με ειδικές ιστοχημικές αντιδράσεις για την ανίχνευση του φαινομένου των «καθαρών κόκκινων ινών» (RRF) στη βιοψία που ελήφθη. Τα σύνδρομα σπασμένων κόκκινων ινών είναι: MELAS, MERRF, KSS, PEO (προϊούσα εξωτερική οφθαλμοπληγία) και σύνδρομο Pearson. Σύνδρομα χωρίς RRF: Νόσος Leigh, NARP, LHON (κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber).

Οι μέθοδοι γενετικής έρευνας περιορίζονται στον προσδιορισμό των πιο συχνών μεταλλάξεων και στον προσδιορισμό της αλληλουχίας του μιτοχονδριακού DNA.

Θεραπεία μιτοχονδριακής παθολογίας

Δυστυχώς, δεν έχουν αναπτυχθεί θεραπείες για μιτοχονδριακά νοσήματα. Από τη σκοπιά της ιατρικής που βασίζεται σε στοιχεία, πιστεύεται ότι δεν υπάρχει αποτελεσματική θεραπεία για αυτήν την αντιπροσωπευτική ομάδα ασθενειών. Ωστόσο, σε διάφορες χώρες του κόσμου, χρησιμοποιούνται φαρμακολογικοί παράγοντες και βιολογικά δραστικές ουσίες που στοχεύουν στην ομαλοποίηση του μεταβολισμού και στην παροχή επαρκούς ενέργειας στα μιτοχόνδρια.

Στην περίπτωση του συνδρόμου MELAS, η θεραπεία πρέπει να στοχεύει στη θεραπεία επιληπτικών κρίσεων, ενδοκρινικών διαταραχών και στην εξάλειψη των συνεπειών ενός εγκεφαλικού.

Οι P. Kaufmann et al. (2006) υποδεικνύουν ότι επειδή τα επίπεδα γαλακτικού συχνά συσχετίζονται με τη σοβαρότητα των νευρολογικών εκδηλώσεων, συνιστάται η χρήση διχλωροξικού για τη μείωση των επιπέδων γαλακτικού οξέος. Στη χώρα μας για παρόμοιο σκοπό χρησιμοποιείται ο διμεθυλοξοβουτυλοφωσφονυλδιμεθυλικός εστέρας (Dimephosphon).

Σε μελέτες Ιαπώνων συγγραφέων Y. Koga et al. (2002, 2005, 2006, 2007) η ενδοφλέβια χορήγηση L-αργινίνης (πρόδρομος του ΝΟ) χρησιμοποιήθηκε με καλή δράση για την τόνωση της αγγειοδιαστολής στην οξεία περίοδο του εγκεφαλικού επεισοδίου, καθώς και η από του στόματος χορήγησή της για τη μείωση της σοβαρότητας των επόμενων επεισοδίων.

Μεταξύ των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της μιτοχονδριακής παθολογίας, εμφανίζονται τα ακόλουθα: βιταμίνη B 1 (θειαμίνη) - 400 mg / ημέρα, βιταμίνη B 2 (ριβοφλαβίνη) - 100 mg / ημέρα, βιταμίνη C (ασκορβικό οξύ) - έως 1 g / ημέρα, βιταμίνη Ε (τοκοφερόλη) - 400 IU / ημέρα, νικοτιναμίδη (νιασίνη) - έως 500 mg / ημέρα, συνένζυμο Q 10 - από 90 έως 200 mg / ημέρα, L-καρνιτίνη - από 10 mg έως 1-2 g / ημέρα, ηλεκτρικό οξύ - από 25 mg έως 1,5 g / ημέρα, Dimephosphone 15% - 1,0 ml ανά 5 kg σωματικού βάρους. Χρησιμοποιούνται επίσης κυτόχρωμα C (ενδοφλέβια), Reamberin (ενδοφλέβια) και κυτοφλαβίνη (ενδοφλέβια και από του στόματος).

Άλλα φάρμακα φαρμακοθεραπείας είναι τα κορτικοστεροειδή, τα μεταλλοκορτικοειδή (με την ανάπτυξη ανεπάρκειας των επινεφριδίων), τα αντισπασμωδικά - για επιληπτικές κρίσεις / επιληψία (εξαιρουμένου του βαλπροϊκού οξέος και των παραγώγων του, περιορισμός της χρήσης βαρβιτουρικών). Σύμφωνα με τις παρατηρήσεις μας, η πιο αποτελεσματική αντισπασμωδική θεραπεία ήταν η χρήση φαρμάκων λεβετιρακετάμης (Keppra), τοπιραμάτης (Topamax) ή συνδυασμών τους.

Νευροδιαιτολογία για μιτοχονδριακή παθολογία

Η κύρια αρχή της διατροφής στη μιτοχονδριακή παθολογία είναι ο περιορισμός των θρεπτικών ουσιών που έχουν αρνητική επίδραση στους μεταβολικούς μηχανισμούς - μέχρι το σχηματισμό μεταβολικού αποκλεισμού (η δίαιτα εμπλουτίζεται ταυτόχρονα με άλλα συστατικά σε φυσιολογικό ή αυξημένο επίπεδο). Αυτή η θεραπευτική στρατηγική ονομάζεται γυρίζοντας γύρω από το μπλοκ. Μια σημαντική εξαίρεση από αυτή την άποψη είναι η ομάδα των μιτοχονδριακών διαταραχών που σχετίζονται με το μεταβολισμό του πυροσταφυλικού (ανεπάρκεια του συμπλέγματος πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης με ταυτόχρονες διαταραχές υδατανθράκων / γλυκογόνου / αμινοξέων). Τούτου λεχθέντος, συνιστάται μια κετογονική δίαιτα και άλλα είδη δίαιτας με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά.

Ουσίες που είναι συμπαράγοντες τροφίμων χρησιμοποιούνται ευρέως (συνένζυμο Q 10, L-καρνιτίνη, ακετυλο-L-καρνιτίνη, βιταμίνη Β2, ασκορβικό οξύ, βιταμίνη Ε, βιταμίνη Β 1, νικοτιναμίδη, βιταμίνη Β 6, βιταμίνη Β 12, βιοτίνη, φολικό οξύ , βιταμίνη Κ, α-λιποϊκό οξύ, ηλεκτρικό οξύ, Se). Συνιστάται η αποφυγή μεμονωμένων διατροφικών παραγόντων που προκαλούν έξαρση της μιτοχονδριακής νόσου (νηστεία, κατανάλωση λιπών, πρωτεϊνών, σακχαρόζης, άμυλο, αλκοόλ, καφεΐνη, γλουταμινικό μονονάτριο, ποσοτικές διατροφικές διαταραχές και ανεπαρκής πρόσληψη τροφικής ενέργειας). Εάν είναι απαραίτητο, πραγματοποιείται κλινική διατροφή (εντερική, παρεντερική, γαστροστομία).

Η έγκαιρη διάγνωση των μιτοχονδριακών ασθενειών, η αναζήτηση κλινικών και παρακλινικών κριτηρίων για αυτές τις ασθένειες στο προκαταρκτικό, προγενετικό στάδιο είναι εξαιρετικά σημαντικές. Αυτό είναι απαραίτητο για την επιλογή της κατάλληλης μεταβολικής θεραπείας και την πρόληψη της επιδείνωσης ή της αναπηρίας σε ασθενείς με αυτές τις σπάνιες ασθένειες.

Ο C. S. Chi (2015) τονίζει ότι η επιβεβαίωση ή ο αποκλεισμός της μιτοχονδριακής παθολογίας παραμένει θεμελιώδης στην παιδιατρική πρακτική, ειδικά όταν τα κλινικά σημεία της νόσου δεν είναι συγκεκριμένα, με αποτέλεσμα να απαιτείται μια προσέγγιση παρακολούθησης για την αξιολόγηση των συμπτωμάτων και των βιοχημικών παραμέτρων.

Βιβλιογραφία

Martikainen M. H., Chinnery P. F.Μιτοχονδριακή νόσος: μιμήσεις και χαμαιλέοντες // Πράξη. Neurol. 2015. Τόμ. 15 (6): 424-435.
Sarnat H. B., Menkes J. H.Μιτοχονδριακές εγκεφαλομυοπάθειες. Ch. 2. Στο: Child Neuroloy (Menkes J. H., Sarnat H. B., Maria B. L., eds). 7η έκδ. Φιλαδέλφεια-Βαλτιμόρη. Lippincott Williams & Wilkins. 2006.143-161.
Luft R., Ikkos D., Palmieri G., Ernster L., Afzelius B.Μια περίπτωση σοβαρού υπερμεταβολισμού μη θυρεοειδούς προέλευσης με ελάττωμα στη διατήρηση του μιτοχονδριακού αναπνευστικού ελέγχου: μια συσχετισμένη κλινική, βιοχημική και μορφολογική μελέτη // J. Clin. Επενδύω. 1962. Τομ. 41: 1776-1804.
Νας Μ. Μ., Νας Σ.Ενδομιτοχονδριακές ίνες με χαρακτηριστικά DNA. I. Αντιδράσεις στερέωσης και χρώσης ηλεκτρονίων // J. Cell. Biol. 1963. Τομ. 19: 593-611.
Nass S., Nass M. M.Ενδομιτοχονδριακές ίνες με χαρακτηριστικά DNA. II. Ενζυματικές και άλλες υδρολυτικές επεξεργασίες // J. Cell. Biol. 1963. Τομ. 19: 613-629.
V.S. SukhorukovΔοκίμια για την παθολογία των μιτοχονδρίων. M .: Medpraktika-M, 2011.288 σελ.
Chinnery PF, DiMauro S., Shanske S., Schon EA, Zeviani M., Mariotti C., Carrara F., Lombes A., Laforet P., Ogier H., Jaksch M., Lochmuller H., Horvath R., Deschauer M., Thorburn DR, Bindoff LA, Poulton J., Taylor RW, Matthews JN, Turnbull DMΚίνδυνος ανάπτυξης διαταραχής διαγραφής μιτοχονδριακού DNA // Lancet. 2004.364 (9434): 592-596.
DiMauro S.Μιτοχονδριακές ασθένειες // Biochim. Biophys. Acta. 2004.1658 (1-2): 80-88.
Siciliano G., Volpi L., Piazza S., Ricci G., Mancuso M., Murri L.Λειτουργική διάγνωση σε μιτοχονδριακά νοσήματα // Biosci. Μαλλομέταξο ύφασμα. 2007. Τόμ. 27 (1-3): 53-67.
Miles M. V., Miles L., Tang P. H., Horn P. S., Steele P. E., DeGrauw A. J., Wong B. L., Bove K. E.Συστηματική αξιολόγηση της περιεκτικότητας του μυϊκού συνένζυμου Q10 σε παιδιά με ανεπάρκεια ενζύμων της μιτοχονδριακής αναπνευστικής αλυσίδας // Μιτοχόνδριο. 2008. Τόμ. 8 (2): 170-180.
Kaufmann P., Engelstad K., Wei Y., Jhung S., Sano MC, Shungu DC, Millar WS, Hong X., Gooch CL, Mao X., Pascual JM, Hirano M., Stacpoole PW, DiMauro S., De vivo dcΤο διχλωροξικό προκαλεί τοξική νευροπάθεια στο MELAS: μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή // Νευρολογία. 2006. Τόμ. 66 (3): 324-330.
Ομοσπονδιακές κατευθυντήριες γραμμές για τη χρήση φαρμάκων (formulary system). Θέμα Xvi. Μόσχα: Ηχώ, 2015.540.
Koga Y., Ishibashi M., Ueki I., Yatsuga S., Fukiyama R., Akita Y., Matsuishi T.Επιδράσεις της L-αργινίνης στην οξεία φάση των εγκεφαλικών επεισοδίων σε τρεις ασθενείς με MELAS // Νευρολογία. 2002. Τόμ. 58 (5): 827-828.
Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Tanabe Y., Fujimoto S., Matsuishi T.Η L-αργινίνη βελτιώνει τα συμπτώματα των επεισοδίων που μοιάζουν με εγκεφαλικό στο MELAS // Νευρολογία. 2005. Τόμ. 64 (4): 710-712.
Koga Y., Akita Y., Junko N., Yatsuga S., Povalko N., Fukiyama R., Ishii M., Matsuishi T.Η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία στο MELAS βελτιώθηκε με συμπλήρωμα L-αργινίνης // Νευρολογία. 2006. Τόμ. 66 (11): 1766-1769.
Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Katayama K., Matsuishi T. MELAS και θεραπεία L-αργινίνης // Μιτοχόνδριο. 2007. Τόμ. 7 (1-2): 133-139.
Rai P. K., Russell O. M., Lightowlers R. N., Turnbull D. M.Πιθανές ενώσεις για τη θεραπεία της μιτοχονδριακής νόσου // Br. Med. Ταύρος. 2015. 20 Νοεμβρίου.pii: ldv046. ...
Finsterer J., Bindu P. S.Θεραπευτικές στρατηγικές για μιτοχονδριακές διαταραχές // Pediatr. Neurol. 2015. Τόμ. 52 (3): 302-313.
Studenikin V.M., Goryunova A.V., Gribakin S.G., Zhurkova N.V., Zvonkova N.G., Ladodo K.S., Pak L.A., Roslavtseva E.A., Stepakina E I., Studenikina N.I., Tursunkhuzhaeva S. Sh.I.Μιτοχονδριακή εγκεφαλοπάθεια. Κεφάλαιο 37. Στο βιβλίο: Παιδιατρική νευροδιαιτολογία (συλλογική μονογραφία) / Εκδ. Studenikina V.M.M.: Dynasty, 2012.S. 415-424.
Chi C. S.Διαγνωστική προσέγγιση σε βρέφη και παιδιά με μιτοχονδριακά νοσήματα // Pediatr. Neonatol. 2015. Τόμ. 56 (1): 7-18.

V. M. Studenikin *, 1,Διδάκτωρ Ιατρικών Επιστημών, Καθηγητής, Ακαδημαϊκός της ΡΑΕ
O. V. Globa **,Υποψήφιος Ιατρικών Επιστημών

* GOU VPO RNIMU τους. N.I. Pirogova, Υπουργείο Υγείας της Ρωσικής Ομοσπονδίας,Μόσχα
** ΓΟΥ ΒΠΟ ΠΜΓΜΟΥ τους. I.M.Sechenov, Υπουργείο Υγείας της Ρωσικής Ομοσπονδίας,Μόσχα

Μιτοχονδριακή παθολογία και προβλήματα παθογένειας ψυχικών διαταραχών

V.S. Σουχορούκοφ

Η μιτοχονδριακή παθολογία και προβλήματα παθοφυσιολογίας ψυχικών διαταραχών

V.S. Σουχορούκοφ
Μόσχα Ερευνητικό Ινστιτούτο Παιδιατρικής και Παιδιατρικής Χειρουργικής της Rosmedtechnologies

Τις τελευταίες δεκαετίες, μια νέα κατεύθυνση αναπτύσσεται ενεργά στην ιατρική, που σχετίζεται με τη μελέτη του ρόλου των διαταραχών του κυτταρικού μεταβολισμού της ενέργειας - διεργασίες που επηρεάζουν τα καθολικά κυτταρικά οργανίδια - τα μιτοχόνδρια. Από αυτή την άποψη, εμφανίστηκε η έννοια των "μιτοχονδριακών ασθενειών".

Τα μιτοχόνδρια εκτελούν πολλές λειτουργίες, αλλά το κύριο καθήκον τους είναι ο σχηματισμός μορίων ATP στους βιοχημικούς κύκλους της κυτταρικής αναπνοής. Οι κύριες διεργασίες που συμβαίνουν στα μιτοχόνδρια είναι ο κύκλος του τρικαρβοξυλικού οξέος, η οξείδωση των λιπαρών οξέων, ο κύκλος της καρνιτίνης, η μεταφορά ηλεκτρονίων στην αναπνευστική αλυσίδα (με χρήση συμπλεγμάτων ενζύμων I-IV) και η οξειδωτική φωσφορυλίωση (σύμπλεγμα ενζύμων V). Οι μιτοχονδριακές δυσλειτουργίες είναι από τα πιο σημαντικά (συχνά πρώιμα) στάδια κυτταρικής βλάβης. Αυτές οι διαταραχές οδηγούν σε ανεπαρκή παροχή ενέργειας στα κύτταρα, διακοπή πολλών άλλων σημαντικών μεταβολικών διεργασιών, περαιτέρω ανάπτυξη κυτταρικής βλάβης μέχρι κυτταρικού θανάτου. Για τον κλινικό ιατρό, η εκτίμηση του βαθμού της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας είναι απαραίτητη τόσο για το σχηματισμό ιδεών σχετικά με τη φύση και την έκταση των διεργασιών που συμβαίνουν σε επίπεδο ιστού, όσο και για την ανάπτυξη ενός σχεδίου για τη θεραπευτική διόρθωση της παθολογικής κατάστασης.

Η έννοια των «μιτοχονδριακών ασθενειών» διαμορφώθηκε στην ιατρική στα τέλη του 20ου αιώνα λόγω των κληρονομικών ασθενειών που ανακαλύφθηκαν πρόσφατα, οι κύριοι αιτιολογικοί παράγοντες των οποίων είναι μεταλλάξεις γονιδίων που ευθύνονται για τη σύνθεση των μιτοχονδριακών πρωτεϊνών. Πρώτα απ 'όλα, μελετήθηκαν ασθένειες που σχετίζονται με μεταλλάξεις του μιτοχονδριακού DNA που ανακαλύφθηκαν στις αρχές της δεκαετίας του '60. Αυτό το DNA, που έχει σχετικά απλή δομή και μοιάζει με το χρωμόσωμα του δακτυλίου των βακτηρίων, έχει μελετηθεί λεπτομερώς. Η πλήρης πρωτογενής δομή του ανθρώπινου μιτοχονδριακού DNA (mitDNA) δημοσιεύτηκε το 1981) και ήδη στα τέλη της δεκαετίας του 1980, αποδείχθηκε ο πρωταγωνιστικός ρόλος των μεταλλάξεων του στην ανάπτυξη μιας σειράς κληρονομικών ασθενειών. Τα τελευταία περιλαμβάνουν κληρονομική ατροφία οπτικών νεύρων Leber, σύνδρομο NARP (νευροπάθεια, αταξία, μελαγχρωστική αμφιβληστροειδίτιδα), σύνδρομο MERRF (επιληψία μυόκλωνου με «σκισμένες» κόκκινες ίνες στους σκελετικούς μύες), σύνδρομο MELAS (μιτοχονδριακή εγκεφαλομυοπάθεια-κενηνοπάθεια-αρενοπάθεια) σύνδρομο (μελαγχρωστική αμφιβληστροειδίτιδα, εξωτερική οφθαλμοπληγία, καρδιακός αποκλεισμός, πτώση, παρεγκεφαλιδικό σύνδρομο), σύνδρομο Pearson (βλάβη μυελού των οστών, παγκρεατική και ηπατική δυσλειτουργία) κ.λπ. Ο αριθμός των περιγραφών τέτοιων ασθενειών αυξάνεται κάθε χρόνο. Σύμφωνα με τα τελευταία δεδομένα, η αθροιστική συχνότητα κληρονομικών ασθενειών που σχετίζονται με μεταλλάξεις του mitDNA φτάνει το 1: 5000 άτομα στο γενικό πληθυσμό.

Σε μικρότερο βαθμό, έχουν μελετηθεί κληρονομικά μιτοχονδριακά ελαττώματα που σχετίζονται με βλάβη στο πυρηνικό γονιδίωμα. Μέχρι σήμερα, σχετικά λίγα από αυτά είναι γνωστά (διάφορες μορφές βρεφικής μυοπάθειας, ασθένειες των Alpers, Leigh, Barth, Menkes, σύνδρομα ανεπάρκειας καρνιτίνης, ορισμένα ένζυμα του κύκλου Krebs και της μιτοχονδριακής αναπνευστικής αλυσίδας). Μπορεί να υποτεθεί ότι ο αριθμός τους θα πρέπει να είναι πολύ μεγαλύτερος, καθώς τα γονίδια που κωδικοποιούν πληροφορίες στο 98% των μιτοχονδριακών πρωτεϊνών βρίσκονται στον πυρήνα.

Γενικά, μπορούμε να πούμε ότι η μελέτη ασθενειών που προκαλούνται από κληρονομικές διαταραχές των μιτοχονδριακών λειτουργιών έχει κάνει ένα είδος επανάστασης στις σύγχρονες έννοιες των ιατρικών πτυχών του ανθρώπινου ενεργειακού μεταβολισμού. Εκτός από τη συμβολή στη θεωρητική παθολογία και την ιατρική συστηματική, ένα από τα κύρια επιτεύγματα της ιατρικής «μιτοχονδριολογίας» ήταν η δημιουργία αποτελεσματικών διαγνωστικών εργαλείων (κλινικά, βιοχημικά, μορφολογικά και μοριακά γενετικά κριτήρια για την πολυσυστημική μιτοχονδριακή ανεπάρκεια), τα οποία κατέστησαν δυνατή την να αξιολογήσει τις πολυσυστημικές διαταραχές της κυτταρικής ανταλλαγής ενέργειας.

Όσον αφορά την ψυχιατρική, ήδη στη δεκαετία του '30 του εικοστού αιώνα, ελήφθησαν δεδομένα ότι οι ασθενείς με σχιζοφρένεια μετά από σωματική άσκηση αυξάνουν απότομα το επίπεδο του γαλακτικού οξέος. Αργότερα, με τη μορφή μιας επισημοποιημένης επιστημονικής υπόθεσης, εμφανίστηκε το αξίωμα ότι ορισμένοι μηχανισμοί που ρυθμίζουν την ανταλλαγή ενέργειας είναι υπεύθυνοι για την απουσία «ψυχικής ενέργειας» σε αυτήν την ασθένεια. Ωστόσο, για πολύ μεγάλο χρονικό διάστημα, τέτοιες υποθέσεις θεωρούνταν, για να το θέσω ήπια, «απίστευτες από επιστημονική άποψη». Το 1965 ο S. Kety έγραψε: «Είναι δύσκολο να φανταστεί κανείς ότι ένα γενικευμένο ελάττωμα στον ενεργειακό μεταβολισμό - μια διαδικασία που είναι θεμελιώδης για κάθε κύτταρο του σώματος - θα μπορούσε να είναι υπεύθυνη για εξαιρετικά εξειδικευμένα χαρακτηριστικά της σχιζοφρένειας». Ωστόσο, η κατάσταση άλλαξε τα επόμενα 40 χρόνια. Οι επιτυχίες της «μιτοχονδριακής ιατρικής» ήταν τόσο πειστικές που άρχισαν να τραβούν την προσοχή ενός ευρύτερου κύκλου γιατρών, συμπεριλαμβανομένων των ψυχιάτρων. Το αποτέλεσμα μιας σταθερής αύξησης του αριθμού των σχετικών μελετών συνοψίστηκε στην εργασία των A. Gardner και R. Boles "Does" Mitochondrial Psychiatry "Have a Future?" ... Η ερωτηματική μορφή του αξιώματος στον τίτλο έφερε μια χροιά υπερβολικής σεμνότητας. Ο όγκος των πληροφοριών που δίνονταν στο άρθρο ήταν τόσο μεγάλος και η λογική των συγγραφέων ήταν τόσο άψογη που δεν υπήρχε πλέον λόγος να αμφισβητηθεί η υπόσχεση της «μιτοχονδριακής ψυχιατρικής».

Μέχρι σήμερα, υπάρχουν αρκετές ομάδες στοιχείων για τη συμμετοχή διαταραχών σε ενεργειακές διεργασίες στην παθογένεση των ψυχικών ασθενειών. Κάθε μία από τις ομάδες αποδεικτικών στοιχείων συζητείται παρακάτω.

Ψυχικές Διαταραχές σε Μιτοχονδριακά Νοσήματα

Οι διαφορές στο κατώφλι της ευαισθησίας των ιστών στην ανεπάρκεια παραγωγής ΑΤΡ αφήνουν σημαντικό αποτύπωμα στην κλινική εικόνα των μιτοχονδριακών ασθενειών. Από αυτή την άποψη, ο νευρικός ιστός είναι πρωτίστως ενδιαφέροντος ως ο πιο ενεργειακά εξαρτώμενος. Από το 40 έως το 60% της ενέργειας ATP στους νευρώνες δαπανάται για τη διατήρηση της βαθμίδας ιόντων στο εξωτερικό τους κέλυφος και τη μεταφορά της νευρικής ώθησης. Ως εκ τούτου, οι δυσλειτουργίες του κεντρικού νευρικού συστήματος στις κλασικές «μιτοχονδριακές παθήσεις» είναι υψίστης σημασίας και δίνουν αφορμή να αποκαλούμε το κύριο σύμπλεγμα συμπτωμάτων «μιτοχονδριακές εγκεφαλομυοπάθειες». Κλινικά, η εστίαση ήταν σε εγκεφαλικές διαταραχές όπως η νοητική υστέρηση, οι επιληπτικές κρίσεις και τα επεισόδια που μοιάζουν με εγκεφαλικά. Η σοβαρότητα αυτών των μορφών παθολογίας σε συνδυασμό με σοβαρές σωματικές διαταραχές μπορεί να είναι τόσο μεγάλη που άλλες, ηπιότερες διαταραχές που σχετίζονται, ιδίως με προσωπικές ή συναισθηματικές αλλαγές, παραμένουν στη σκιά.

Η συσσώρευση πληροφοριών για ψυχικές διαταραχές σε μιτοχονδριακά νοσήματα άρχισε να συμβαίνει σε σύγκριση με τις παραπάνω διαταραχές πολύ αργότερα. Ωστόσο, υπάρχουν πλέον επαρκή στοιχεία για την ύπαρξή τους. Καταθλιπτικές και διπολικές συναισθηματικές διαταραχές, παραισθήσεις και αλλαγές προσωπικότητας έχουν περιγραφεί στο σύνδρομο Kearns-Sayre, στο σύνδρομο MELAS, στη χρόνια προοδευτική εξωτερική οφθαλμοπληγία και στην κληρονομική οπτική νευροπάθεια του Leber.

Αρκετά συχνά, η ανάπτυξη κλασικών σημείων μιτοχονδριακής νόσου προηγείται από μέτριες ψυχικές διαταραχές. Επομένως, οι ασθενείς μπορούν αρχικά να εξεταστούν από ψυχιάτρους. Σε αυτές τις περιπτώσεις, άλλα συμπτώματα της μιτοχονδριακής νόσου (φωτοφοβία, ίλιγγος, κόπωση, μυϊκή αδυναμία κ.λπ.) μερικές φορές θεωρούνται ως ψυχοσωματικές διαταραχές. Ο διάσημος ερευνητής της παθολογίας των μιτοχονδρίων P. Chinnery σε άρθρο που έγραψε από κοινού με τον D. Turnbull επισημαίνει: «Οι ψυχιατρικές επιπλοκές συνδέονται συνεχώς με τη μιτοχονδριακή νόσο. Συνήθως παίρνουν τη μορφή αντιδραστικής κατάθλιψης... Έχουμε επανειλημμένα παρατηρήσει περιπτώσεις σοβαρής κατάθλιψης και απόπειρες αυτοκτονίας ακόμη και στο παρελθόν (πλάγια γράμματα των συντακτών του άρθρου), όπως έγινε η διάγνωση».

Οι δυσκολίες στον προσδιορισμό του πραγματικού ρόλου των ψυχικών διαταραχών στις υπό εξέταση ασθένειες συνδέονται επίσης με το γεγονός ότι τα ψυχιατρικά συμπτώματα και τα σύνδρομα μπορούν να θεωρηθούν σε ορισμένες περιπτώσεις ως αντίδραση σε μια δύσκολη κατάσταση, σε άλλες - ως συνέπεια οργανικής εγκεφαλικής βλάβης ( στην τελευταία περίπτωση, ο όρος «ψυχιατρική» γενικά δεν χρησιμοποιείται).

Με βάση τα υλικά μιας σειράς ανασκοπήσεων, παρουσιάζουμε μια λίστα ψυχικών διαταραχών που περιγράφονται σε ασθενείς με αποδεδειγμένες μορφές μιτοχονδριακών ασθενειών 1. Αυτές οι παραβιάσεις μπορούν να χωριστούν σε τρεις ομάδες. Ι. Ψυχωτικές διαταραχές – παραισθήσεις (ακουστικές και οπτικές), συμπτώματα σχιζοφρένειας και σχιζοφρενικές καταστάσεις, παραλήρημα. Σε ορισμένες περιπτώσεις, αυτές οι διαταραχές ακολουθούν προοδευτική γνωστική εξασθένηση. II. Συναισθηματικές και αγχώδεις διαταραχές - διπολικές και μονοπολικές καταθλιπτικές καταστάσεις (περιγράφονται πιο συχνά), καταστάσεις πανικού, φοβίες. III. Γνωστική εξασθένηση με τη μορφή διαταραχής ελλειμματικής προσοχής και υπερκινητικότητας. Αυτό το σύνδρομο έχει περιγραφεί όχι μόνο σε ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με μιτοχονδριακή νόσο, αλλά και σε συγγενείς τους. Συγκεκριμένα, περιγράφεται μια περίπτωση όταν μια ασθένεια, η οποία βασίστηκε στη διαγραφή ενός ζεύγους νουκλεοτιδίων mitDNA στην περιοχή του γονιδίου μεταφοράς RNA, εκδηλώθηκε για πρώτη φορά σε αγόρι σε σχολικά χρόνια με τη μορφή διαταραχής ελλειμματικής προσοχής και υπερκινητικότητας. Η εξέλιξη της μιτοχονδριακής εγκεφαλομυοπάθειας οδήγησε στο θάνατο αυτού του ασθενούς σε ηλικία 23 ετών. IV. Διαταραχές προσωπικότητας. Τέτοιες διαταραχές έχουν περιγραφεί σε πολλές περιπτώσεις με διάγνωση επιβεβαιωμένη από μελέτες μοριακής γενετικής. Συνήθως, οι διαταραχές προσωπικότητας αναπτύσσονται μετά από γνωστική εξασθένηση. Περιγράφεται περίπτωση αυτισμού σε ασθενή με σημειακή μετάλλαξη του mitDNA στην περιοχή του γονιδίου μεταφοράς RNA.

Κοινά σημάδια μιτοχονδριακών και ψυχικών ασθενειών

Μιλάμε για κάποια κλινική ομοιότητα ορισμένων ψυχικών ασθενειών και μιτοχονδριακών συνδρόμων, καθώς και για τους γενικούς τύπους κληρονομικότητας τους.

Καταρχάς, εφιστάται η προσοχή στα δεδομένα σχετικά με τον επιπολασμό περιπτώσεων κληρονομικότητας από τη μητέρα ορισμένων ψυχικών ασθενειών, ιδίως διπολικών διαταραχών. Αυτή η κληρονομικότητα δεν μπορεί να εξηγηθεί από τη σκοπιά των αυτοσωμικών μηχανισμών και ο ίσος αριθμός ανδρών και γυναικών μεταξύ των ασθενών με διπολικές διαταραχές καθιστά απίθανο να είναι δυνατή η κληρονομικότητα που συνδέεται με το Χ σε αυτή την περίπτωση. Η πιο επαρκής εξήγηση για αυτό μπορεί να είναι η έννοια της μετάδοσης κληρονομικών πληροφοριών μέσω του mitDNA. Υπάρχει επίσης μια τάση προς τη μητρική κληρονομικότητα σε σχιζοφρενείς ασθενείς. Είναι αλήθεια ότι από αυτή την άποψη υπάρχει μια εναλλακτική εξήγηση που χρησιμοποιείται στο πλαίσιο μας: υποτίθεται ότι αυτή η τάση μπορεί να οφείλεται σε άνισες συνθήκες ασθενών διαφορετικών φύλων σε αναζήτηση συντρόφου.

Μια έμμεση επιβεβαίωση της σύνδεσης μεταξύ των μιτοχονδριακών και ορισμένων ψυχικών ασθενειών είναι επίσης η τάση για τον κυκλικό χαρακτήρα των κλινικών εκδηλώσεών τους. Αυτή είναι κοινή γνώση για ασθένειες όπως η διπολική διαταραχή. Ωστόσο, επί του παρόντος, στη μιτοχονδρολογία αρχίζουν να συσσωρεύονται δεδομένα σχετικά με τους υπερ-, κιρκάδιους και εποχιακούς ρυθμούς κλινικών εκδηλώσεων δυσενεργητικών καταστάσεων. Αυτό το χαρακτηριστικό καθόρισε ακόμη και το όνομα μιας από τις νοσολογικές μιτοχονδριακές κυτταροπάθειές τους - «σύνδρομο κυκλικού εμετού».

Τέλος, η θεωρούμενη ομοιότητα των δύο ομάδων ασθενειών εμφανίζεται στα συνοδευτικά σωματικά σημεία τους. Τα ψυχοσωματικά συμπτώματα που είναι πολύ γνωστά στους ψυχιάτρους, όπως η βαρηκοΐα, ο μυϊκός πόνος, η κόπωση, οι ημικρανίες, το σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου, περιγράφονται συνεχώς στο σύμπλεγμα συμπτωμάτων των μιτοχονδριακών παθήσεων. Όπως γράφουν οι A. Gardner και R. Boles, «εάν η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία είναι ένας από τους παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη ορισμένων ψυχιατρικών παθήσεων, αυτά τα συννοσηρά σωματικά συμπτώματα μπορεί μάλλον να είναι συνέπεια της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας, παρά μια εκδήλωση «επικοινωνιακής δυσφορίας». ,« υποχονδριακό μοτίβο »ή« δευτερεύον κέρδος ». Μερικές φορές τέτοιοι όροι χρησιμοποιούνται για να αναφερθούν στο φαινόμενο της σωματοποίησης των ψυχικών διαταραχών.

Συμπερασματικά, ας επισημάνουμε μια ακόμη ομοιότητα: αύξηση της πυκνότητας της λευκής ουσίας που προσδιορίζεται με μαγνητική τομογραφία σημειώνεται όχι μόνο σε διπολικές συναισθηματικές διαταραχές και μείζονα κατάθλιψη με όψιμη έναρξη, αλλά και σε περιπτώσεις ισχαιμικών αλλαγών στις μιτοχονδριακές εγκεφαλοπάθειες.

Σημάδια μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας σε ψυχικές ασθένειες

Σχιζοφρένεια

Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, αναφορές για σημάδια γαλακτικής οξέωσης και ορισμένες άλλες βιοχημικές αλλαγές, που υποδηλώνουν παραβίαση του ενεργειακού μεταβολισμού στη σχιζοφρένεια, άρχισαν να εμφανίζονται στη δεκαετία του '30 του εικοστού αιώνα. Αλλά μόνο από τη δεκαετία του '90, ο αριθμός των σχετικών εργασιών άρχισε να αυξάνεται ιδιαίτερα αισθητά και το μεθοδολογικό επίπεδο της εργαστηριακής έρευνας επίσης αυξήθηκε, κάτι που αντικατοπτρίστηκε σε μια σειρά δημοσιεύσεων ανασκόπησης.

Με βάση τις δημοσιευμένες εργασίες οι D. Ben-Shachar και D. Laifenfeld χώρισαν όλα τα σημεία των μιτοχονδριακών διαταραχών στη σχιζοφρένεια σε τρεις ομάδες: 1) μορφολογικές διαταραχές των μιτοχονδρίων. 2) σημάδια παραβίασης του συστήματος οξειδωτικής φωσφορυλίωσης. 3) παραβίαση της έκφρασης των γονιδίων που είναι υπεύθυνα για τις μιτοχονδριακές πρωτεΐνες. Αυτή η διαίρεση μπορεί να υποστηριχθεί με παραδείγματα από άλλες εργασίες.

Η αυτοψία του εγκεφαλικού ιστού ασθενών με σχιζοφρένεια L. Kung και R. Roberts αποκάλυψε μείωση στον αριθμό των μιτοχονδρίων στον μετωπιαίο φλοιό, τον κερκοφόρο πυρήνα και το κέλυφος. Ταυτόχρονα, σημειώθηκε ότι ήταν λιγότερο έντονο σε ασθενείς που λάμβαναν αντιψυχωσικά, σε σχέση με το οποίο οι συγγραφείς θεώρησαν ότι ήταν δυνατό να μιλήσουν για την ομαλοποίηση των μιτοχονδριακών διεργασιών στον εγκέφαλο υπό την επίδραση της νευροληπτικής θεραπείας. Αυτό δίνει λόγο να αναφερθεί το άρθρο του Ν.Σ. Κολομέετς και Ν.Α. Ουράνιο στη μιτοχονδριακή υπερπλασία στα προσυναπτικά άκρα των αξόνων στη μέλαινα ουσία στη σχιζοφρένεια.

L. Cavelier et al. Η εξέταση του υλικού αυτοψίας από τον εγκέφαλο ασθενών με σχιζοφρένεια αποκάλυψε μείωση της δραστηριότητας του συμπλέγματος IV της αναπνευστικής αλυσίδας στον κερκοφόρο πυρήνα.

Τα αποτελέσματα που παρουσιάστηκαν κατέστησαν δυνατή την υπόδειξη ενός πρωταρχικού ή δευτερογενούς ρόλου της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας στην παθογένεση της σχιζοφρένειας. Ωστόσο, το υλικό της νεκροψίας που εξετάστηκε ανήκε σε ασθενείς που έλαβαν αντιψυχωσικά και, φυσικά, οι μιτοχονδριακές διαταραχές συσχετίστηκαν με την έκθεση στο φάρμακο. Σημειώστε ότι τέτοιες υποθέσεις, συχνά όχι αβάσιμες, συνοδεύουν ολόκληρη την ιστορία της ανίχνευσης μιτοχονδριακών αλλαγών σε διάφορα όργανα και συστήματα σε ψυχικές και άλλες ασθένειες. Όσον αφορά την πιθανή επίδραση των ίδιων των νευροληπτικών, πρέπει να υπενθυμίσουμε ότι η τάση για γαλακτική οξέωση σε ασθενείς με σχιζοφρένεια ανακαλύφθηκε ήδη από το 1932, σχεδόν 20 χρόνια πριν από την εμφάνισή τους.

Βρέθηκε μείωση της δραστηριότητας διαφόρων συστατικών της αναπνευστικής αλυσίδας στον μετωπιαίο και κροταφικό φλοιό, καθώς και στα βασικά γάγγλια του εγκεφάλου και σε άλλα στοιχεία ιστού - αιμοπετάλια και λεμφοκύτταρα σχιζοφρενών ασθενών. Αυτό κατέστησε δυνατό να μιλήσουμε για την πολυσυστημική φύση της μιτοχονδριακής ανεπάρκειας. S. Whatley et al. , ειδικότερα, έδειξαν ότι στον μετωπιαίο φλοιό η δραστηριότητα του συμπλέγματος IV μειώνεται, στον κροταφικό φλοιό - τα συμπλέγματα I, III και IV. στα βασικά γάγγλια - συμπλέγματα I και III, δεν βρέθηκαν αλλαγές στην παρεγκεφαλίδα. Πρέπει να σημειωθεί ότι σε όλους τους τομείς που μελετήθηκαν, η δραστηριότητα του ενδομιτοχονδριακού ενζύμου, της κιτρικής συνθάσης, αντιστοιχούσε στις τιμές ελέγχου, γεγονός που έδινε λόγους να μιλήσουμε για την ειδικότητα των αποτελεσμάτων που προέκυψαν για τη σχιζοφρένεια.

Εκτός από τις μελέτες που εξετάστηκαν, μπορεί κανείς να παραθέσει τις μελέτες που πραγματοποιήθηκαν το 1999-2000. Οι J. Prince et al. που μελέτησε τη δραστηριότητα των αναπνευστικών συμπλεγμάτων σε διάφορα μέρη του εγκεφάλου σχιζοφρενών ασθενών. Αυτοί οι συγγραφείς δεν βρήκαν σημάδια αλλαγών στη δραστηριότητα του συμπλόκου Ι, ωστόσο, η δραστηριότητα του συμπλόκου IV μειώθηκε στον κερκοφόρο πυρήνα. Το τελευταίο, καθώς και η δραστηριότητα του συμπλόκου II, αυξήθηκε στο κέλυφος και στον επικλινή πυρήνα. Επιπλέον, η αύξηση της δραστηριότητας του συμπλόκου IV στο κέλυφος συσχετίστηκε σημαντικά με τη σοβαρότητα της συναισθηματικής και γνωστικής δυσλειτουργίας, αλλά όχι με τον βαθμό των κινητικών διαταραχών.

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι οι συγγραφείς των περισσότερων από τα παραπάνω έργα εξήγησαν τα σημάδια των διαταραχών του ενεργειακού μεταβολισμού με την επίδραση των νευροληπτικών. Το 2002, πολύ ενδιαφέροντα στοιχεία σχετικά με αυτό δημοσιεύθηκαν από τους A. Gardner et al. σχετικά με τα μιτοχονδριακά ένζυμα και την παραγωγή ΑΤΡ σε βιοψίες μυών από σχιζοφρενείς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αντιψυχωσικά και δεν έλαβαν θεραπεία με αυτά. Διαπίστωσαν ότι μείωση της δραστηριότητας των μιτοχονδριακών ενζύμων και της παραγωγής ΑΤΡ βρέθηκε σε 6 στους 8 ασθενείς που δεν έλαβαν αντιψυχωσικά και αύξηση στην παραγωγή ΑΤΡ βρέθηκε σε ασθενείς σε αντιψυχωτική θεραπεία. Αυτά τα δεδομένα επιβεβαίωσαν ως ένα βαθμό τα συμπεράσματα που έγιναν νωρίτερα στο έργο των L. Kung και R. Roberts.

Το 2002 δημοσιεύθηκαν τα αποτελέσματα μιας άλλης αξιοσημείωτης εργασίας. Μελέτησε τη δραστηριότητα του συμπλέγματος Ι της αναπνευστικής αλυσίδας σε αιμοπετάλια 113 σχιζοφρενών ασθενών σε σύγκριση με 37 υγιείς. Οι ασθενείς χωρίστηκαν σε τρεις ομάδες: 1η - με οξύ ψυχωσικό επεισόδιο, 2η - με χρόνια ενεργό μορφή και 3η - με υπολειπόμενη σχιζοφρένεια. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η δραστηριότητα του συμπλέγματος I ήταν σημαντικά αυξημένη σε σύγκριση με τον έλεγχο στους ασθενείς των ομάδων 1 και 2 και μειώθηκε στους ασθενείς της ομάδας 3. Επιπλέον, βρέθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ των βιοχημικών παραμέτρων που ελήφθησαν και της σοβαρότητας των κλινικών συμπτωμάτων της νόσου. Παρόμοιες αλλαγές ελήφθησαν κατά τη μελέτη του RNA και της πρωτεΐνης των υπομονάδων φλαβοπρωτεϊνών του συμπλόκου Ι στο ίδιο υλικό. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης όχι μόνο επιβεβαίωσαν την υψηλή πιθανότητα πολυσυστημικής μιτοχονδριακής ανεπάρκειας στη σχιζοφρένεια, αλλά επέτρεψαν επίσης στους συγγραφείς να προτείνουν κατάλληλες εργαστηριακές μεθόδους για την παρακολούθηση της νόσου.

Μετά από 2 χρόνια το 2004, οι D. Ben-Shachar et al. δημοσίευσε ενδιαφέροντα στοιχεία για την επίδραση της ντοπαμίνης στην αναπνευστική αλυσίδα των μιτοχονδρίων, η οποία έχει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της σχιζοφρένειας. Διαπιστώθηκε ότι η ντοπαμίνη μπορεί να αναστείλει τη δραστηριότητα της παραγωγής συμπλόκου Ι και ΑΤΡ. Σε αυτή την περίπτωση, η δραστηριότητα των συμπλεγμάτων IV και V δεν αλλάζει. Αποδείχθηκε ότι, σε αντίθεση με την ντοπαμίνη, η νορεπινεφρίνη και η σεροτονίνη δεν επηρεάζουν την παραγωγή ATP.

Αξιοσημείωτη είναι η έμφαση που δίνεται στις παραπάνω μελέτες στη δυσλειτουργία του συμπλέγματος Ι της μιτοχονδριακής αναπνευστικής αλυσίδας. Αυτό το είδος αλλαγής μπορεί να αντανακλά σχετικά μέτριες διαταραχές στη μιτοχονδριακή δραστηριότητα, οι οποίες είναι πιο σημαντικές από την άποψη της λειτουργικής ρύθμισης της ανταλλαγής ενέργειας από τις αδρές (σχεδόν θανατηφόρες για το κύτταρο) πτώσεις στη δραστηριότητα της οξειδάσης του κυτοχρώματος.

Ας σταθούμε τώρα εν συντομία στη γενετική πτυχή της μιτοχονδριακής παθολογίας στη σχιζοφρένεια.

Το 1995-1997 L. Cavelier et al. βρέθηκε ότι το επίπεδο «φυσιολογικής διαγραφής» του mitDNA (η πιο κοινή διαγραφή 4977 ζευγών βάσεων, που επηρεάζει τα γονίδια των υπομονάδων I, IV και V των συμπλεγμάτων και υποκρύπτει αρκετές σοβαρές μιτοχονδριακές ασθένειες, όπως το σύνδρομο Kearns-Sayre, κ.λπ.) δεν μεταβάλλεται στο υλικό νεκροψίας του εγκεφάλου ασθενών με σχιζοφρένεια, δεν συσσωρεύεται με την ηλικία και δεν συσχετίζεται με αλλοιωμένη δραστηριότητα της οξειδάσης του κυτοχρώματος. Με τον προσδιορισμό της αλληλουχίας του μιτοχονδριακού γονιδιώματος σε σχιζοφρενείς ασθενείς, οι ερευνητές αυτής της ομάδας έδειξαν την παρουσία διαφορετικού από τον έλεγχο πολυμορφισμού του γονιδίου του κυτοχρώματος b.

Σε αυτά τα χρόνια κυκλοφόρησε επίσης μια σειρά έργων των R. Marchbanks κ.α. που μελέτησε την έκφραση τόσο του πυρηνικού όσο και του μιτοχονδριακού RNA στον μετωπιαίο φλοιό σε περιπτώσεις σχιζοφρένειας. Βρήκαν ότι όλες οι ποσοτικά αυξημένες αλληλουχίες σε σύγκριση με τον έλεγχο σχετίζονταν με τα μιτοχονδριακά γονίδια. Συγκεκριμένα, αυξήθηκε σημαντικά η έκφραση του μιτοχονδριακού γονιδίου της 2ης υπομονάδας της οξειδάσης του κυτοχρώματος. Τέσσερα άλλα γονίδια συσχετίστηκαν με το μιτοχονδριακό ριβοσωμικό RNA.

Ιάπωνες ερευνητές, που εξέτασαν 300 περιπτώσεις σχιζοφρένειας, δεν βρήκαν σημάδια της μετάλλαξης 3243AG (προκαλώντας διαταραχή στο σύμπλεγμα Ι στο σύνδρομο MELAS). Δεν βρέθηκε αυξημένη συχνότητα μεταλλάξεων στα μιτοχονδριακά γονίδια της 2ης υπομονάδας του συμπλόκου I, του κυτοχρώματος b και των μιτοχονδριακών ριβοσωμάτων στη σχιζοφρένεια στο έργο των K. Gentry και V. Nimgaonkar.

Οι R. Marchbanks et al. ανακάλυψε μια μετάλλαξη το 12027 του ζεύγους νουκλεοτιδίων mitDNA (γονίδιο της 4ης υπομονάδας του συμπλόκου Ι), η οποία υπήρχε σε άνδρες με σχιζοφρένεια και η οποία δεν υπήρχε σε γυναίκες.

Τα χαρακτηριστικά των τριών πυρηνικών γονιδίων του συμπλόκου Ι μελετήθηκαν στον προμετωπιαίο και οπτικό φλοιό των σχιζοφρενών ασθενών από τους R. Karry et al. ... Διαπίστωσαν ότι η μεταγραφή και η μετάφραση ορισμένων υπομονάδων μειώθηκε στον προμετωπιαίο φλοιό και αυξήθηκε στον οπτικό (οι συγγραφείς ερμήνευσαν αυτά τα δεδομένα σύμφωνα με την έννοια της «υπομετωπιότητας» στη σχιζοφρένεια). Η μελέτη των γονιδίων (συμπεριλαμβανομένων των γονιδίων για τις μιτοχονδριακές πρωτεΐνες) στον ιστό του ιππόκαμπου σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αντιψυχωσικά με σχιζοφρένεια δεν αποκάλυψε αλλαγές.

Οι Ιάπωνες ερευνητές K. Iwamoto et al. Μελετώντας τις αλλαγές στα γονίδια που είναι υπεύθυνα για κληρονομικές πληροφορίες για τις μιτοχονδριακές πρωτεΐνες στον προμετωπιαίο φλοιό στη σχιζοφρένεια σε σχέση με τη θεραπεία με αντιψυχωσικά, ελήφθησαν στοιχεία υπέρ της επίδρασης του φαρμάκου στον κυτταρικό ενεργειακό μεταβολισμό.

Τα παραπάνω αποτελέσματα μπορούν να συμπληρωθούν με δεδομένα από ενδοβιολογικές μελέτες, οι οποίες εξετάστηκαν από τους W. Katon et al. : κατά τη μελέτη της κατανομής του ισοτόπου φωσφόρου 31P χρησιμοποιώντας φασματοσκοπία μαγνητικού συντονισμού, αποκαλύφθηκε μείωση του επιπέδου σύνθεσης ATP στα βασικά γάγγλια και στον κροταφικό λοβό του εγκεφάλου ασθενών με σχιζοφρένεια.

Κατάθλιψη και διπολική διαταραχή

Οι Ιάπωνες ερευνητές T. Kato et al. Η φασματοσκοπία μαγνητικού συντονισμού έδειξε μείωση στο ενδοκυτταρικό pH και στο επίπεδο της φωσφοκρεατίνης στον μετωπιαίο λοβό του εγκεφάλου σε ασθενείς με διπολικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που δεν έλαβαν θεραπεία. Από τους ίδιους συγγραφείς, διαπιστώθηκε μείωση του επιπέδου της φωσφοκρεατίνης στον κροταφικό λοβό σε ασθενείς ανθεκτικούς στη θεραπεία με λίθιο. Άλλοι συγγραφείς βρήκαν μείωση των επιπέδων ATP στον μετωπιαίο λοβό και στα βασικά γάγγλια ασθενών με μείζονα κατάθλιψη. Σημειώστε ότι παρόμοια συμπτώματα παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με ορισμένες μιτοχονδριακές παθήσεις.

Όσον αφορά τα μοριακά γενετικά δεδομένα, θα πρέπει να σημειωθεί αμέσως ότι τα αποτελέσματα μιας σειράς μελετών υποδεικνύουν ότι δεν υπάρχουν στοιχεία για τη συμμετοχή των διαγραφών του mitDNA στην ανάπτυξη διαταραχών της διάθεσης.

Ένας αριθμός μελετών του πολυμορφισμού του mitDNA, εκτός από το γεγονός της διαφοράς στους απλότυπους του σε ασθενείς με διπολικές διαταραχές και άτομα από την ομάδα ελέγχου, αποκάλυψε ορισμένες μεταλλάξεις χαρακτηριστικές της πρώτης, ιδίως στις θέσεις 5178 και 10398 - και στις δύο θέσεις βρίσκονται στη ζώνη των γονιδίων του συμπλόκου I.

Υπάρχουν αναφορές για την παρουσία μεταλλάξεων στα γονίδια του συμπλόκου Ι, και όχι μόνο στα μιτοχονδριακά, αλλά και στα πυρηνικά. Έτσι, σε καλλιέργειες λεμφοβλαστοειδών κυττάρων που ελήφθησαν από ασθενείς με διπολικές διαταραχές, βρέθηκε μια μετάλλαξη στο γονίδιο NDUFV2, εντοπισμένο στο χρωμόσωμα 18 (18p11) και που κωδικοποιεί μία από τις υπομονάδες του συμπλόκου I. Η αλληλουχία του mitDNA σε ασθενείς με διπολικές διαταραχές αποκάλυψε μια χαρακτηριστική μετάλλαξη στη θέση 3644 του γονιδίου της υπομονάδας ND1, που επίσης ανήκει στο σύμπλεγμα I. Αύξηση στο επίπεδο μετάφρασης (αλλά όχι μεταγραφής) βρέθηκε για ορισμένες υπομονάδες του συμπλέγματος Ι στον οπτικό φλοιό ασθενών με διπολικές διαταραχές. Μεταξύ άλλων μελετών, παραθέτουμε δύο εργασίες στις οποίες διερευνήθηκαν τα γονίδια της αναπνευστικής αλυσίδας και οι μοριακές γενετικές διαταραχές τους βρέθηκαν στον προμετωπιαίο φλοιό και στον ιππόκαμπο ασθενών με διπολικές διαταραχές. Σε ένα από τα έργα των A. Gardner et al. Σε ασθενείς με μείζονα κατάθλιψη, αποκαλύφθηκε ένας αριθμός διαταραχών των μιτοχονδριακών ενζύμων και μείωση του επιπέδου παραγωγής ATP στον μυοσκελετικό ιστό, ενώ βρέθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ του βαθμού μείωσης της παραγωγής ATP και των κλινικών εκδηλώσεων ψυχικής διαταραχής.

Άλλες ψυχικές διαταραχές

Υπάρχει μικρή έρευνα για τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε άλλες ψυχικές διαταραχές. Μερικά από αυτά αναφέρθηκαν στις προηγούμενες ενότητες της ανασκόπησης. Εδώ αναφέρουμε ιδιαίτερα το έργο των P. Filipek et al. , στην οποία περιγράφηκαν 2 παιδιά με αυτισμό και μετάλλαξη στο χρωμόσωμα 15, στην περιοχή 15q11-q13. Και τα δύο παιδιά εμφάνισαν μέτρια κινητική αναπτυξιακή καθυστέρηση, λήθαργο, σοβαρή υπόταση, γαλακτική οξέωση, μειωμένη δραστηριότητα του συμπλέγματος III και μιτοχονδριακό υπερπολλαπλασιασμό στις μυϊκές ίνες. Αυτή η εργασία είναι αξιοσημείωτη για το γεγονός ότι ήταν η πρώτη που περιέγραψε μιτοχονδριακές διαταραχές στο σύμπλεγμα συμπτωμάτων μιας ασθένειας που σχετίζεται αιτιολογικά με μια συγκεκριμένη περιοχή του γονιδιώματος.

Γενεαλογικά δεδομένα για τον πιθανό ρόλο των μιτοχονδριακών διαταραχών στην παθογένεση των ψυχικών ασθενειών

Παραπάνω, έχουμε ήδη αναφέρει ένα τέτοιο χαρακτηριστικό ορισμένων ψυχικών ασθενειών, όπως η αυξημένη συχνότητα περιπτώσεων μητρικής κληρονομικότητας, που μπορεί έμμεσα να υποδηλώνει τη συμμετοχή της μιτοχονδριακής παθολογίας στην παθογένειά τους. Ωστόσο, υπάρχουν και πιο πειστικά στοιχεία για το τελευταίο στη βιβλιογραφία.

Το 2000, δημοσιεύθηκαν τα δεδομένα που ελήφθησαν από τους F. McMahon et al. ο οποίος ανέλυσε την αλληλουχία ολόκληρου του μιτοχονδριακού γονιδιώματος σε 9 άσχετους ασθενείς, καθένας από τους οποίους προερχόταν από μεγάλη οικογένεια με μητρική μετάδοση διπολικών διαταραχών. Δεν υπήρχαν εμφανείς διαφορές στους απλότυπους σε σύγκριση με τις οικογένειες ελέγχου. Ωστόσο, για ορισμένες θέσεις του mitDNA (709, 1888, 10398 και 10463), βρέθηκε μια δυσαναλογία μεταξύ άρρωστου και υγιούς. Ταυτόχρονα, μπορούμε να σημειώσουμε τη σύμπτωση των δεδομένων για τη θέση 10398 με τα ήδη αναφερθέντα δεδομένα των Ιαπώνων συγγραφέων, οι οποίοι πρότειναν ότι ο πολυμορφισμός 10398A του mitDNA αποτελεί παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη διπολικών διαταραχών.

Η πιο σημαντική γενεαλογική απόδειξη του ρόλου των μιτοχονδριακών δυσλειτουργιών στην ανάπτυξη ψυχικών διαταραχών είναι το γεγονός ότι οι ασθενείς με κλασικές μιτοχονδριακές παθήσεις έχουν συγγενείς (συχνότερα από τη μητρική πλευρά) με μέτριες ψυχικές διαταραχές. Το άγχος και η κατάθλιψη αναφέρονται συχνά μεταξύ αυτών των διαταραχών. Έτσι, στο έργο των J. Shoffner et al. διαπιστώθηκε ότι η σοβαρότητα της κατάθλιψης στις μητέρες των «μιτοχονδριακών» ασθενών είναι 3 φορές υψηλότερη από ό,τι στην ομάδα ελέγχου.

Αξιοσημείωτη είναι η εργασία των B. Burnet et al. , ο οποίος για 12 μήνες διεξήγαγε ανώνυμη έρευνα σε ασθενείς με μιτοχονδριακά νοσήματα, καθώς και σε μέλη της οικογένειάς τους. Μεταξύ των ερωτήσεων ήταν αυτές που αφορούσαν την κατάσταση της υγείας των γονέων και των στενών συγγενών των ασθενών (από πατρική και μητρική πλευρά). Έτσι, μελετήθηκαν 55 οικογένειες (ομάδα 1) με πιθανή μητρική και 111 οικογένειες (ομάδα 2) με υποτιθέμενο μη μητρικό τρόπο κληρονομικότητας μιτοχονδριακής νόσου. Ως αποτέλεσμα, συγγενείς ασθενών από τη μητρική πλευρά, σε σύγκριση με την πατρική, βρέθηκε να έχουν μεγαλύτερη συχνότητα αρκετών παθολογικών καταστάσεων. Ανάμεσά τους, μαζί με τις ημικρανίες και το σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου, υπήρχε και η κατάθλιψη. Στην ομάδα 1, εντερική δυσλειτουργία, ημικρανία και κατάθλιψη παρατηρήθηκαν σε μεγαλύτερο ποσοστό μητέρων από τις οικογένειες που συμμετείχαν στην έρευνα - 60, 54 και 51%, αντίστοιχα. στην ομάδα 2 - σε 16, 26 και 12%, αντίστοιχα (σελ<0,0001 для всех трех симптомов). У отцов из обеих групп это число составляло примерно 9-16%. Достоверное преобладание указанных признаков имело место и у других родственников по материнской линии. Этот факт является существенным подтверждением гипотезы о возможной связи депрессии с неменделевским наследованием, в частности с дисфункцией митохондрий.

Φαρμακολογικές πτυχές της μιτοχονδριακής παθολογίας σε ψυχικές ασθένειες

Η επίδραση των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται στην ψυχιατρική στη μιτοχονδριακή λειτουργία

Στις προηγούμενες ενότητες της ανασκόπησης, έχουμε ήδη θίξει εν συντομία τα θέματα της θεραπείας. Συγκεκριμένα, συζητήθηκε το ζήτημα της πιθανής επίδρασης των αντιψυχωσικών στις μιτοχονδριακές λειτουργίες. Διαπιστώθηκε ότι η χλωροπρομαζίνη και άλλα παράγωγα φαινοθειαζίνης, καθώς και τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, μπορούν να επηρεάσουν τον ενεργειακό μεταβολισμό στον εγκεφαλικό ιστό: μπορούν να μειώσουν το επίπεδο οξειδωτικής φωσφορυλίωσης σε ορισμένα μέρη του εγκεφάλου, μπορούν να αποσυνδέσουν την οξείδωση και τη φωσφορυλίωση, δραστηριότητα του συμπλόκου Ι και της ΑΤΡάσης και μειώνουν το επίπεδο χρήσης του ΑΤΡ. Ωστόσο, η ερμηνεία των γεγονότων σε αυτόν τον τομέα απαιτεί μεγάλη προσοχή. Έτσι, η αποσύνδεση της οξείδωσης και της φωσφορυλίωσης υπό την επίδραση νευροληπτικών δεν σημειώθηκε σε καμία περίπτωση σε όλες τις περιοχές του εγκεφάλου (δεν προσδιορίζεται στον φλοιό, τον θάλαμο και τον κερκοφόρο πυρήνα). Επιπλέον, υπάρχουν πειραματικά δεδομένα για τη διέγερση της μιτοχονδριακής αναπνοής από αντιψυχωσικά. Στις προηγούμενες ενότητες της ανασκόπησης, παραθέτουμε επίσης έργα που δείχνουν τη θετική επίδραση των αντιψυχωσικών στη μιτοχονδριακή λειτουργία.

Η καρβαμαζεπίνη και το βαλπροϊκό είναι γνωστά για την ικανότητά τους να καταστέλλουν τη μιτοχονδριακή λειτουργία. Η καρβαμαζεπίνη οδηγεί σε αύξηση του επιπέδου του γαλακτικού στον εγκέφαλο και το βαλπροϊκό είναι σε θέση να αναστέλλει τις διαδικασίες οξειδωτικής φωσφορυλίωσης. Το ίδιο είδος επιδράσεων (αν και μόνο σε υψηλές δόσεις) αποκαλύφθηκαν σε μια πειραματική μελέτη αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης.

Το λίθιο, το οποίο χρησιμοποιείται ευρέως στη θεραπεία διπολικών διαταραχών, φαίνεται επίσης να έχει θετική επίδραση στον μεταβολισμό της κυτταρικής ενέργειας. Ανταγωνίζεται τα ιόντα νατρίου συμμετέχοντας στη ρύθμιση των αντλιών ασβεστίου στα μιτοχόνδρια. Οι A. Gardner και R. Boles στην κριτική τους αναφέρουν τα λόγια του T. Gunter, γνωστού ειδικού στο μεταβολισμό του ασβεστίου στα μιτοχόνδρια, ο οποίος πιστεύει ότι το λίθιο «μπορεί να επηρεάσει τον ρυθμό με τον οποίο αυτό το σύστημα προσαρμόζεται σε διαφορετικές συνθήκες και ανάγκες για ATP». Επιπλέον, το λίθιο πιστεύεται ότι μειώνει την ενεργοποίηση του αποπτωτικού καταρράκτη.

Οι A. Gardner και R. Boles αναφέρουν στην αναφερόμενη ανασκόπηση πολλές έμμεσες κλινικές ενδείξεις θετικής επίδρασης των ψυχοτρόπων φαρμάκων στα συμπτώματα, που πιθανώς εξαρτώνται από δυσενεργητικές διεργασίες. Έτσι, η ενδοφλέβια χορήγηση χλωροπρομαζίνης και άλλων αντιψυχωσικών μειώνει τους πονοκεφάλους ημικρανίας. Η αποτελεσματικότητα των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών στη θεραπεία της ημικρανίας, του συνδρόμου κυκλικού εμέτου και του συνδρόμου ευερέθιστου εντέρου είναι ευρέως γνωστή. Η καρβαμαζεπίνη και το βαλπροϊκό χρησιμοποιούνται στη θεραπεία νευραλγιών και άλλων συνδρόμων πόνου, συμπεριλαμβανομένων των ημικρανιών. Οι αναστολείς επαναπρόσληψης λιθίου και σεροτονίνης είναι επίσης αποτελεσματικοί στη θεραπεία της ημικρανίας.

Αναλύοντας τις παραπάνω μάλλον αντιφατικές πληροφορίες, μπορούμε να συμπεράνουμε ότι τα ψυχοφάρμακα είναι αναμφίβολα ικανά να επηρεάσουν τις διαδικασίες ανταλλαγής ενέργειας στον εγκέφαλο και τη μιτοχονδριακή δραστηριότητα. Επιπλέον, αυτή η επιρροή δεν είναι αναμφισβήτητα διεγερτική ή ανασταλτική, αλλά μάλλον «ρυθμιστική». Ταυτόχρονα, μπορεί να είναι διαφορετικό στους νευρώνες διαφορετικών τμημάτων του εγκεφάλου.

Τα παραπάνω υποδηλώνουν ότι η έλλειψη ενέργειας στον εγκέφαλο, ίσως, αφορά πρωτίστως τις περιοχές που επηρεάζονται ιδιαίτερα από την παθολογική διαδικασία.

Η αποτελεσματικότητα των ενεργοτρόπων φαρμάκων για ψυχικές διαταραχές

Από την άποψη του προβλήματος που εξετάζεται, είναι σημαντικό να ληφθούν στοιχεία για μείωση ή εξαφάνιση των ψυχοπαθολογικών συστατικών των μιτοχονδριακών συνδρόμων.

Από αυτή την άποψη, η αναφορά των T. Suzuki et al. σχετικά με έναν ασθενή με διαταραχές που μοιάζουν με σχιζοφρένεια με φόντο το σύνδρομο MELAS. Μετά την εφαρμογή του συνενζύμου Q10 και του νικοτινικού οξέος, η αλαλία του ασθενούς εξαφανίστηκε για αρκετές ημέρες. Υπάρχει επίσης μια μελέτη που παρέχει στοιχεία για την επιτυχή χρήση του διχλωροξικού (συχνά χρησιμοποιείται στη «μιτοχονδριακή ιατρική» για τη μείωση των επιπέδων γαλακτικού οξέος) σε έναν 19χρονο άνδρα με MELAS για τις επιδράσεις του στο παραλήρημα με ακουστικές και οπτικές παραισθήσεις.

Η βιβλιογραφία περιέχει επίσης μια περιγραφή του ιστορικού ενός ασθενούς με σύνδρομο MELAS με ταυτοποιημένη σημειακή μετάλλαξη 3243 στο mitDNA. Ο ασθενής αυτός εμφάνισε ψύχωση με ακουστικές ψευδαισθήσεις και διωκτικές παραληρητικές ιδέες, η οποία ελέγχθηκε μέσα σε μια εβδομάδα με χαμηλές δόσεις αλοπεριδόλης. Αργότερα, ωστόσο, ανέπτυξε αλαλία και συναισθηματική νωθρότητα, η οποία δεν ανταποκρίθηκε στη θεραπεία με αλοπεριδόλη, αλλά εξαφανίστηκε μετά από θεραπεία για ένα μήνα με ιδεβενόνη (ένα συνθετικό ανάλογο του συνενζύμου Q10) σε δόση 160 mg / ημέρα. Σε άλλον ασθενή με σύνδρομο MELAS, το συνένζυμο Q10 σε δόση 70 mg/ημέρα βοήθησε στην αντιμετώπιση της μανίας καταδίωξης και της επιθετικής συμπεριφοράς. Η επιτυχία της χρήσης του συνενζύμου Q10 στη θεραπεία του συνδρόμου MELAS αναφέρθηκε επίσης στην εργασία: μιλάμε για έναν ασθενή που όχι μόνο απέτρεψε επεισόδια που έμοιαζαν με εγκεφαλικό, αλλά και ανακούφισε από πονοκεφάλους, εμβοές και ψυχωτικά επεισόδια.

Υπάρχουν επίσης αναφορές για την αποτελεσματικότητα της ενεργοτροπικής θεραπείας σε ασθενείς με ψυχικές ασθένειες. Έτσι, περιγράφηκε ασθενής 23 ετών με θεραπευτικά ανθεκτική κατάθλιψη, η σοβαρότητα της οποίας μειώθηκε σημαντικά μετά από 2μηνη χρήση του συνενζύμου Q10 σε δόση 90 mg την ημέρα. Μια παρόμοια περίπτωση περιγράφεται στην εργασία. Η χρήση καρνιτίνης σε συνδυασμό με συμπαράγοντες του ενεργειακού μεταβολισμού έχει αποδειχθεί αποτελεσματική στη θεραπεία του αυτισμού.

Έτσι, στη σύγχρονη βιβλιογραφία υπάρχουν κάποιες ενδείξεις για σημαντικό ρόλο των μιτοχονδριακών διαταραχών στην παθογένεση των ψυχικών διαταραχών. Σημειώστε ότι σε αυτή την ανασκόπηση δεν σταθήκαμε σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες των ηλικιωμένων, για τις περισσότερες από τις οποίες η σημασία των μιτοχονδριακών διαταραχών έχει ήδη αποδειχθεί και η εξέτασή τους απαιτεί ξεχωριστή δημοσίευση.

Με βάση τα δεδομένα που παρουσιάζονται, μπορεί να υποστηριχθεί ότι υπάρχει ανάγκη να ενωθούν οι προσπάθειες ψυχιάτρων και ειδικών που ασχολούνται με μιτοχονδριακά νοσήματα, με στόχο τόσο τη μελέτη των δυσενεργητικών θεμελίων των διαταραχών της ανώτερης νευρικής δραστηριότητας όσο και την ανάλυση των ψυχοπαθολογικών εκδηλώσεων ασθενειών που σχετίζονται με διαταραχές της κυτταρικής ανταλλαγής ενέργειας. Από αυτή την άποψη, τόσο οι νέες διαγνωστικές (κλινικές και εργαστηριακές) προσεγγίσεις όσο και η ανάπτυξη νέων μεθόδων θεραπείας απαιτούν προσοχή.

1 Πρέπει να σημειωθεί ότι μεταξύ των σχετικών περιγραφών μεγάλη θέση κατέχουν οι περιπτώσεις με την ταυτοποιημένη μετάλλαξη mitDNA 3243AG, μια γενικά αναγνωρισμένη αιτία ανάπτυξης του συνδρόμου MELAS.

Βιβλιογραφία

Knorre D.G., Myzina S.D. Βιολογική χημεία. Μ: Επιστήμη 2002.
Lehninger A. Fundamentals of Biochemistry. Εκδ. V.A. Ένγκελχαρντ. Μ: Κόσμος 1985.
Lukyanova L.D. Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία είναι μια τυπική παθολογική διαδικασία, ο μοριακός μηχανισμός της υποξίας. Στο βιβλίο: Προβλήματα υποξίας: μοριακές, φυσιολογικές και ιατρικές πτυχές. Εκδ. L. D. Lukyanova, Ι.Β. Ο Ουσάκοφ. M - Voronezh: Origins 2004; 8-50.
Severin E.S., Aleinikova T.L., Osipov E.V. Βιοχημεία. Μ: Ιατρική 2000.
Σουχορούκοφ Β.Σ. Συγγενείς δυσλειτουργίες των μιτοχονδριακών ενζύμων και ο ρόλος τους στο σχηματισμό ιστικής υποξίας και συναφών παθολογικών καταστάσεων. Στο βιβλίο: Προβλήματα υποξίας: μοριακές, φυσιολογικές και ιατρικές πτυχές. Εκδ. L. D. Lukyanova, I.B. Ushakova. M: Origins 2004; 439-455.
Σουχορούκοφ Β.Σ. Προς την ανάπτυξη ορθολογικών θεμελίων της ενεργοτροπικής θεραπείας. Rational Pharmacoter 2007; 2: 40-47.
Altschule M.D. Μεταβολισμός υδατανθράκων σε ψυχικές παθήσεις: σχετιζόμενες αλλαγές στον μεταβολισμό των φωσφορικών. Στο: H.E. Himwich (επιμ.). Βιοχημεία, σχιζοφρένιες και συναισθηματικές ασθένειες. Βαλτιμόρη 1979; 338-360.
Altshuler L. L., Curran J. G., Hauser P. et al. Υπερεντάσεις Τ2 σε διπολική διαταραχή. σύγκριση μαγνητικής τομογραφίας και μετα-ανάλυση βιβλιογραφίας. Am J Psychiat 1995; 152: 1139-1144.
Andersen J.M., Sugerman K.S., Lockhart J.R., Weinberg W.A. Αποτελεσματική προφυλακτική θεραπεία για το σύνδρομο κυκλικού εμέτου σε παιδιά που χρησιμοποιούν αμιτριπτυλίνη ή κυπροεπταδίνη. Παιδιατρική 1997; 100: 977-81.
Baldassano C.F., Ballas C.A., O'Reardon J.P. Επανεξέταση του παραδείγματος θεραπείας για τη διπολική κατάθλιψη: η σημασία της μακροπρόθεσμης διαχείρισης. CNS Spectr 2004; 9: Suppl 9: 11-18.
Barkovich A.J., Good W.V., Koch T.K., Berg B.O. Μιτοχονδριακές διαταραχές: ανάλυση των κλινικών και απεικονιστικών χαρακτηριστικών τους. AJNR Am J Neuroradiol 1998; 14: 1119-1137.
Ben-Shachar D. Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στη σχιζοφρένεια: μια πιθανή σύνδεση με την ντοπαμίνη. J Neurochem 2002; 83: 1241-1251.
Ben-Shachar D., Laifenfeld D. Μιτοχόνδρια, συναπτική πλαστικότητα και σχιζοφρένεια. Int Rev Neurobiol 2004; 59: 273-296.
Ben-Shachar D., Zuk R., Gazawi H., Ljubuncic P. Η τοξικότητα της ντοπαμίνης περιλαμβάνει αναστολή του μιτοχονδριακού συμπλέγματος Ι: επιπτώσεις σε νευροψυχιατρικές διαταραχές που σχετίζονται με την ντοπαμίνη. Biochem Pharmacol 2004; 67: 1965-1974.
Berio A., Piazzi A. Μια περίπτωση συνδρόμου Kearns-Sayre με αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα και πιθανή εγκεφαλοπάθεια Hashimoto. Panminerva Med 2002; 44: 265-269.
Boles R.G., Adams K., Ito M., Li B.U. Μητρική κληρονομικότητα στο σύνδρομο κυκλικού εμετού με νευρομυϊκή νόσο. Am J Med Genet A 2003; 120: 474-482.
Boles R. G., Burnett Β. Β., Gleditsch Κ. et al. Υψηλή προδιάθεση για κατάθλιψη και άγχος σε μητέρες και άλλους μητρογραμμικούς συγγενείς παιδιών με εικαζόμενες μητρικά κληρονομικές μιτοχονδριακές διαταραχές. Am J Med Genet Neuropsychiatr Genet 2005; 137: 20-24.
Brown F.W., Golding J.M., Smith G.R. Jr. Ψυχιατρική συννοσηρότητα στη διαταραχή σωματοποίησης πρωτοβάθμιας φροντίδας. Psychosom Med 1990; 52: 445-451.
Burnet B.B., Gardner A., Boles R.G. Μιτοχονδριακή κληρονομικότητα στην κατάθλιψη, τη δυσκινητικότητα και την ημικρανία; J Affect Disord 2005; 88: 109-116.
Cavelier L., Jazin E. E., Eriksson Ι. et al. Μειωμένη δραστηριότητα οξειδάσης κυτοχρώματος-c και έλλειψη συσσώρευσης σχετιζόμενης με την ηλικία των διαγραφών μιτοχονδριακού DNA στους εγκεφάλους των σχιζοφρενών. Genomics 1995; 29: 217-224.
Chang T.S., Johns D.R., Walker D. et al. Οφθαλμική κλινικοπαθολογική μελέτη των συνδρόμων επικάλυψης της μιτοχονδριακής εγκεφαλομυοπάθειας. Arch Ophthalmol 1993; 111: 1254-1262.
Chinnery P.F., Turnbull D.M. Μιτοχονδριακή ιατρική. Q J Med 1997; 90: 657-667.
Citrome L. Σχιζοφρένεια και βαλπροϊκό. Psychopharmacol Bull 2003· 7: Suppl 2: 74-88.
Corruble E., Guelfi J.D. Παράπονα πόνου σε καταθλιπτικούς εσωτερικούς ασθενείς. Psychopathology 2000; 33: 307-309.
Coulehan J.L., Schulberg H.C., Block M.R., Zettler-Segal M. Συμπτωματικά πρότυπα κατάθλιψης σε περιπατητικούς ιατρικούς και ψυχιατρικούς ασθενείς. J Nerv Ment Dis 1988; 176: 284-288.
Crowell M.D., Jones M.P., Harris L.A. et al. Αντικαταθλιπτικά στη θεραπεία του συνδρόμου ευερέθιστου εντέρου και των συνδρόμων σπλαχνικού πόνου. Curr Opin Investig Drugs 2004; 5: 736-742.
Curti C., Mingatto F.E., Polizello A.C. et al. Η φλουοξετίνη αλληλεπιδρά με τη διπλοστοιβάδα lipid της εσωτερικής μεμβράνης σε απομονωμένα μιτοχόνδρια εγκεφάλου αρουραίου, αναστέλλοντας τη μεταφορά ηλεκτρονίων και τη δραστηριότητα της F1F0-ATPase. ΜοΙ Cell Biochem 1999; 199: 103-109.
Decsi L. Βιοχημικές επιδράσεις φαρμάκων που δρουν στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Χλωροπρομαζίνη. Στο: E. Jucker (επιμ.). Πρόοδος στην έρευνα για τα φάρμακα. Βασιλεία και Στουτγάρδη: Birkhauser Verlag 1965; 139-145.
Domino E.F., Hudson R.D., Zografi G. Υποκατεστημένες φαινοθειαζίνες: φαρμακολογία και χημική δομή. Στο: A. Burger (επιμ.). Φάρμακα που επηρεάζουν το κεντρικό νευρικό σύστημα. Λονδίνο: Edward Arnold 1968; 327-397.
Dror Ν., Klein Ε., Karry R. et al. Αλλαγές που εξαρτώνται από την κατάσταση στη δραστηριότητα του μιτοχονδριακού συμπλέγματος Ι στα αιμοπετάλια: ένας πιθανός περιφερικός δείκτης για τη σχιζοφρένεια. Mol Psychiat 2002; 7: 995-1001.
Easterday O.D., Featherstone R.M., Gottlieb J.S. et al. Σχέσεις γλουταθειόνης αίματος, γαλακτικού οξέος και πυροσταφυλικού οξέος στη σχιζοφρένεια. AMA Arch Neurol Psychiat 1952; 68: 48-57.
Fabre V., Hamon M. Μηχανισμοί δράσης αντικαταθλιπτικών: νέα δεδομένα από την Escitalopram. Encephale 2003; 29: 259-265.
Fadic R., Johns D.R. Κλινικό φάσμα μιτοχονδριακών παθήσεων. Semin Neurol 1996; 16: 11-20.
Fattal O., Budur K., Vaughan A.J., Franco K. Ανασκόπηση της βιβλιογραφίας για τις κύριες ψυχικές διαταραχές σε ενήλικες ασθενείς με μιτοχονδριακά νοσήματα. Ψυχοσωματική 2006; 47: 1-7.
Filipek Ρ. Α., Juranek J., Smith Μ. et al. Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε αυτιστικούς ασθενείς με ανεστραμμένο διπλασιασμό 15q. Ann Neurol 2003; 53: 801-804.
Fisher H. Μια νέα προσέγγιση στη θεραπεία του τμήματος επειγόντων περιστατικών της κεφαλαλγίας ημικρανίας με ενδοφλέβια αλοπεριδόλη: μια σειρά περιπτώσεων. J Emerg Med 1995; 13: 119-122.
Fuxe K., Rivera A., Jacobsen K.X. et al. Δυναμική μετάδοσης όγκου στον εγκέφαλο. Εστίαση στην επικοινωνία κατεχολαμινών και πεπτιδίων οπιοειδών και ο ρόλος της πρωτεΐνης αποσύνδεσης 2. J Neural Transm 2005; 112: 65-76.
Gardner A., Wibom R., Nennesmo I. et al. Μιτοχονδριακή λειτουργία σε σχιζοφρένεια χωρίς νευροληπτικά και φαρμακευτική αγωγή. Eur Psychiat 2002; 17: Suppl 1: 183s.
Gardner A., Johansson A., Wibom R. et al. Αλλαγές της μιτοχονδριακής λειτουργίας και συσχετίσεις με χαρακτηριστικά προσωπικότητας σε επιλεγμένους ασθενείς με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή. J Affect Disord 2003; 76: 55-68.
Gardner A., Pagani M., Wibom R. et al. Αλλαγές της rcbf και της μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας στη μείζονα καταθλιπτική διαταραχή: μια αναφορά περίπτωσης. Acta Psychiat Scand 2003; 107: 233-239.
Gardner A. Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και αλλοιώσεις του εγκεφάλου HMPAO SPECT στην καταθλιπτική διαταραχή - προοπτικές για την προέλευση της «σωματοποίησης». Karolinska Institutet, Neurotec Institution, Division of Psychiatry, Στοκχόλμη, 2004. http: // diss.kib.ki.se/2004/91-7349-903-X/thesis.pdf 42. Gardner A., Boles R. G. Είναι μια «Μιτοχονδριακή Ψυχιατρική» στο μέλλον; Μια κριτική. Current Psychiat Rev 2005; 1: 255-271.
Gentry K.M., Nimgaonkar V.L. Παραλλαγές μιτοχονδριακού DNA στη σχιζοφρένεια: μελέτες συσχέτισης. Psychiat Genet 2000; 10: 27-31.
Ghribi O., Herman M.M., Spaulding N.K., Savory J. Το λίθιο αναστέλλει την επαγόμενη από αλουμίνιο απόπτωση στον ιππόκαμπο κουνελιού, αποτρέποντας τη μετατόπιση του κυτοχρώματος c, τη μείωση του Bcl-2, την αύξηση του Bax και την ενεργοποίηση της κασπάσης3. J Neurochem 2002; 82: 137-145.
Goldstein J.M., Faraone S.V., Chen W.J. et al. Διαφορές φύλου στην οικογενειακή μετάδοση της σχιζοφρένειας. Br J Psychiat 1990; 156: 819-826.
Graf W.D., Marin-Garcia J., Gao H.G. et al. Ο αυτισμός που σχετίζεται με τη μετάλλαξη του μιτοχονδριακού DNA G8363A μεταφοράς RNA (Lys). J Child Neurol 2000; 15: 357-361.
Hardeland R., Coto-Montes A., Poegeler B. Κιρκάδιοι ρυθμοί, οξειδωτικό στρες και μηχανισμοί αντιοξειδωτικής άμυνας. Chronobiol Int 2003; 20: 921-962.
Holt I.J., Harding A.E., Morgan-Hughes J.A. Διαγραφές του μιτοχονδριακού DNA των μυών σε ασθενείς με μιτοχονδριακές μυοπάθειες. Nature 1988; 331: 717-719.
Inagaki T., Ishino H., Seno H. et al. Ψυχιατρικά συμπτώματα σε ασθενή με σακχαρώδη διαβήτη που σχετίζονται με σημειακή μετάλλαξη στο μιτοχονδριακό DNA. Biol Psychiat 1997; 42: 1067-1069.
Iwamoto K., Bundo M., Kato T. Αλλοιωμένη έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με μιτοχόνδρια σε εγκεφάλους μετά θάνατον ασθενών με διπολική διαταραχή ή σχιζοφρένεια, όπως αποκαλύπτεται από ανάλυση μικροσυστοιχίας DNA μεγάλης κλίμακας. Hum Mol Genet 2005; 14: 241-253.
Karry R., Klein E., Ben Shachar D. Η έκφραση των υπομονάδων του μιτοχονδριακού συμπλέγματος Ι μεταβάλλεται στη σχιζοφρένεια: μια μεταθανάτια μελέτη. Biol Psychiat 2004; 55: 676-684.
Kato T., Takahashi S., Shioiri T., Inubushi T. Αλλαγές στον μεταβολισμό του φωσφόρου στον εγκέφαλο σε διπολική διαταραχή που ανιχνεύονται με φασματοσκοπία μαγνητικού συντονισμού in vivo 31P και 7Li. J Affect Disord 1993; 27: 53-60.
Kato T., Takahashi S., Shioiri T. et al. Μείωση της φωσφοκρεατίνης του εγκεφάλου στη διπολική διαταραχή II που ανιχνεύθηκε με φασματοσκοπία μαγνητικού συντονισμού φωσφόρου-31. J Affect Disord 1994; 31: 125-133.
Kato T., Takahashi Y. Διαγραφή λευκοκυττάρου μιτοχονδριακού DNA σε διπολική διαταραχή. J Affect Disord 1996; 37: 67-73.
Kato T., Stine O.C., McMahon F.J., Crowe R.R. Αυξημένα επίπεδα διαγραφής μιτοχονδριακού DNA στον εγκέφαλο ασθενών με διπολική διαταραχή. Biol Psychiat 1997a; 42: 871-875.
Kato T., Winokur G., McMahon F.J. et al. Ποσοτική ανάλυση της διαγραφής μιτοχονδριακού DNA λευκοκυττάρων σε συναισθηματικές διαταραχές. Biol Psychiat 1997; 42: 311-316.
Kato T., Kato N. Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία στη διπολική διαταραχή. Διπολική Διαταραχή 2000; 2: 180-190.
Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Association of bipolar disorder with the 5178 polymorphism in mitochondrial DNA. Am J Med Genet 2000; 96: 182-186.
Κάτω Τ. Το άλλο, ξεχασμένο γονιδίωμα: μιτοχονδριακό DNA και ψυχικές διαταραχές. Mol Psychiat 2001; 6: 625-633.
Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Mitochondrial DNA polymorphisms in bipolar disorder. J Affect Disord 2001; 52: 151-164.
Katon W., Kleinman A., Rosen G. Depression and somatization: a review. Am J Med 1982; 72: 127-135.
Kegeles L.S., Humaran T.J., Mann J.J. In vivo νευροχημεία του εγκεφάλου στη σχιζοφρένεια όπως αποκαλύπτεται από τη φασματοσκοπία μαγνητικού συντονισμού. Biol Psychiat 1998; 44: 382-398.
Kety S.S. Βιοχημικές θεωρίες της σχιζοφρένειας. Int J Psychiat 1965; 51: 409-446.
Kiejna Α., DiMauro S., Adamowski Τ. et al. Ψυχιατρικά συμπτώματα σε ασθενή με κλινικά χαρακτηριστικά ΜΕΛΑΣ. Med Sci Monit 2002; 8: CS66-CS72.
Kirk R., Furlong RA., Amos W. et al. Οι μιτοχονδριακές γενετικές αναλύσεις προτείνουν επιλογή έναντι των μητρικών γενεαλογιών στη διπολική συναισθηματική διαταραχή. Am J Hum Genet 1999; 65: 508-518.
Koller Η., Kornischka J., Neuen-Jacob Ε. et αϊ. Επίμονη οργανική αλλαγή προσωπικότητας ως σπάνια ψυχιατρική εκδήλωση του συνδρόμου MELAS. J Neurol 2003; 250: 1501-1502.
Kolomeets N.S., Uranova N.A. Συναπτικές επαφές στη σχιζοφρένεια: μελέτες που χρησιμοποιούν ανοσοκυτταροχημική ταυτοποίηση ντοπαμινεργικών νευρώνων. Neurosci Behav Physiol 1999; 29: 217-221.
Konradi C., Eaton M., MacDonald M.L. et al. Μοριακά στοιχεία για μιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε διπολική διαταραχή. Arch Gen Psychiat 2004; 61: 300-308.
Kung L., Roberts R.C. Μιτοχονδριακή παθολογία στο ανθρώπινο σχιζοφρενικό ραβδωτό σώμα: μια μεταθανάτια υπερδομική μελέτη. Synapse 1999; 31: 67-75.
Lenaerts M.E. Ομαδική κεφαλαλγία και αθροιστικές παραλλαγές. Curr Treat Options Neurol 2003; 5: 455-466.
Lestienne P., Ponsot G. Σύνδρομο Kearns-Sayre με διαγραφή μιτοχονδριακού DNA των μυών. Lancet 1988; 1: 885.
Lindholm Ε., Cavelier L., Howell W.M. et al. Παραλλαγές μιτοχονδριακής αλληλουχίας σε ασθενείς με σχιζοφρένεια. Eur J Hum Genet 1997; 5: 406-412.
Lloyd D., Rossi E.L. Οι βιολογικοί ρυθμοί ως οργάνωση και πληροφορία. Biol Rev Camb Philos Soc 1993; 68: 563-577.
Luft R. Η ανάπτυξη της μιτοχονδριακής ιατρικής. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 8731-8738.
Luhrs W., Bacigalupo G., Kadenbach Β., Heise Ε. Der einfluss von chlorpromazin auf die oxydative phosphoryliering von tumormitochondrien. Experientia 1959; 15: 376-377.
Marchbanks R.M., Mulcrone J., Whatley S.A. Όψεις του οξειδωτικού μεταβολισμού στη σχιζοφρένεια. Br J Psychiat 1995; 167: 293-298.
Marchbanks R.M., Ryan M., Day I.N. et al. Μια παραλλαγή αλληλουχίας μιτοχονδριακού DNA που σχετίζεται με τη σχιζοφρένεια και το οξειδωτικό στρες. Schizophr Res 2003; 65: 33-38.
Matsumoto J., Ogawa Η., Maeyama R. et al. Επιτυχής θεραπεία με άμεση αιμοδιάχυση του κώματος που πιθανώς προκύπτει από μιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε οξεία δηλητηρίαση με βαλπροϊκό. Epilepsia 1997; 38: 950-953.
Maurer I., Zierz S., Moller Η. Στοιχεία για ένα ελάττωμα μιτοχονδριακής οξειδωτικής φωσφορυλίωσης σε εγκεφάλους από ασθενείς με σχιζοφρένεια. Schizophr Res 2001; 48: 125-136.
McMahon F. J., Chen Y.S., Patel S. et al. Ποικιλία αλληλουχίας μιτοχονδριακού DNA στη διπολική συναισθηματική διαταραχή. Am J Psychiat 2000; 157: 1058-1064.
Miyaoka Η., Suzuki Υ., Taniyama Μ. et al. Ψυχικές διαταραχές σε διαβητικούς ασθενείς με μετάλλαξη μιτοχονδριακής μεταφοράς RNA (Leu) (UUR) στη θέση 3243. Biol Psychiat 1997; 42: 524-526.
Moldin S.O., Scheftner W.A., Rice J.P. et al. Συσχέτιση μείζονος καταθλιπτικής διαταραχής και σωματικής ασθένειας. Psychol Med 1993; 23: 755-761.
Molnar G., Fava G. Α., Zielezny Μ. et al. Μέτρηση υποκλινικών αλλαγών κατά τη διάρκεια της προφύλαξης από λίθιο: μια διαχρονική μελέτη. Psychopathology 1987; 20: 155-161.
Moore C. M., Christensen J. D., Lafer B. et al. Χαμηλότερα επίπεδα τριφωσφορικού νουκλεοζίτη στα βασικά γάγγλια καταθλιπτικών ατόμων: μελέτη φασματοσκοπίας μαγνητικού συντονισμού φωσφόρου-31. Am J Psychiat 1997; 154: 116-118.
Mulcrone J., Whatley S., Ferrier Ι., Marchbanks R.M. Μια μελέτη αλλαγμένης γονιδιακής έκφρασης στον μετωπιαίο φλοιό από σχιζοφρενείς ασθενείς με χρήση διαφορικού προσυμπτωματικού ελέγχου. Schizophr Res 1995; 14: 203-213.
Munakata Κ., Tanaka Μ., Mori Κ. et al. Μιτοχονδριακό DNA 3644T> C μετάλλαξη που σχετίζεται με διπολική διαταραχή. Genomics 2004; 84: 1041-1050.
Murashita J., Kato T., Shioiri T. et al. Αλλοιωμένος ενεργειακός μεταβολισμός του εγκεφάλου σε ανθεκτική στο λίθιο διπολική διαταραχή που ανιχνεύθηκε με φασματοσκοπία 31P-MR διεγερμένη από φωτισμό. Psychol Med 2000; 30: 107-115.
Newman-Toker D.E., Horton J.C., Lessell S. Επαναλαμβανόμενη απώλεια όρασης στην κληρονομική οπτική νευροπάθεια Leber. Arch Ophthalmol 2003; 121: 288-291.
Norby S., Lestienne Ρ., Nelson Ι. et al. Το νεανικό σύνδρομο Kearns-Sayre αρχικά διαγνώστηκε λανθασμένα ως ψυχοσωματική διαταραχή. J Med Genet 1994; 31: 45-50.
Odawara Μ., Arinami Τ., Tachi Y. et al. Απουσία συσχέτισης μεταξύ μιας μετάλλαξης του μιτοχονδριακού DNA στη θέση νουκλεοτιδίου 3243 και της σχιζοφρένειας στα Ιαπωνικά. Hum Genet 1998; 102: 708-709.
Odawara M. Μιτοχονδριακές ανωμαλίες γονιδίων ως αιτία ψυχιατρικών παθήσεων. Nucleic Acids Res 2002; Suppl 2: 253-254.
Oexle K., Zwirner A. Προηγμένη βράχυνση τελομερών σε διαταραχές της αναπνευστικής αλυσίδας. Hum Mol Genet 1997; 6: 905-908.
Onishi Η., Kawanishi C., Iwasawa Τ. et al. Καταθλιπτική διαταραχή λόγω μετάλλαξης μιτοχονδριακής μεταφοράς RNALeu (UUR). Biol Psychiat 1997; 41: 1137-1139.
Orsulak P.J., Waller D. Αντικαταθλιπτικά φάρμακα: πρόσθετες κλινικές χρήσεις. J Fam Pract 1989; 28: 209-216.
Prayson R.A., Wang N. Μιτοχονδριακή μυοπάθεια, εγκεφαλοπάθεια, γαλακτική οξέωση και σύνδρομο εγκεφαλικών επεισοδίων (MELAS): μια έκθεση αυτοψίας. Arch Pathol Lab Med 1998; 122: 978-981.
Prince J.A., Blennow K., Gottfries C.G. et al. Η μιτοχονδριακή λειτουργία μεταβάλλεται διαφορικά στα βασικά γάγγλια των χρόνιων σχιζοφρενών. Neuropsychopharmacology 1999; 21: 372-379.
Prince J. A., Harro J., Blennow K. et al. Ο μεταβολισμός της μιτοχονδριακής ενέργειας του Putamen συσχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με τη συναισθηματική και διανοητική έκπτωση στους σχιζοφρενείς. Neuropsychopharmacology 2000; 22: 284-292.
Rajala U., Keinanen-Kiukaanniemi S., Uusimaki A., Kivela S.L. Μυοσκελετικοί πόνοι και κατάθλιψη σε μεσήλικα Φινλανδικό πληθυσμό. Pain 1995; 61: 451-457.
Rango Μ., Bozzali Μ., Prelle Α. et al. Ενεργοποίηση εγκεφάλου σε φυσιολογικά άτομα και σε ασθενείς που έχουν προσβληθεί από μιτοχονδριακή νόσο χωρίς κλινική συμμετοχή του κεντρικού νευρικού συστήματος: μελέτη φασματοσκοπίας μαγνητικού συντονισμού φωσφόρου. J Cereb Blood Flow Metab 2001; 21: 85-91.
Rathman S.C., Blanchard R.K., Badinga L. et al. Η διαιτητική χορήγηση καρβαμαζεπίνης μειώνει τη δραστηριότητα της ηπατικής πυροσταφυλικής καρβοξυλάσης και τη βιοτινυλίωση μειώνοντας την έκφραση πρωτεΐνης και mRNA σε αρουραίους. J Nutr 2003; 133: 2119-2124.
Ritsner M. Η απόδοση της σωματοποίησης σε ασθενείς με σχιζοφρένεια: μια νατουραλιστική μελέτη παρακολούθησης. J Clin Psychiat 2003; 64: 1370-1378.
Rumbach L., Mutet C., Cremel G. et al. Επιδράσεις του βαλπροϊκού νατρίου στις μιτοχονδριακές μεμβράνες: μελέτες παραμαγνητικού συντονισμού ηλεκτρονίων και διαμεμβρανικής κίνησης πρωτεϊνών. ΜοΙ Pharmacol 1986; 30: 270-273.
Saijo Τ., Naito Ε., Ito Μ. et al. Θεραπευτικές επιδράσεις του διχλωροξικού νατρίου σε οπτικές και ακουστικές παραισθήσεις σε ασθενή με MELAS. Neuropediatrics 1991; 22: 166-167.
Scheffler L.E. Ένας αιώνας μιτοχονδριακής έρευνας: επιτεύγματα και προοπτικές. Mitochondrion 2001; 1: 1: 3-31.
Seeman P. Όψιμη δυσκινησία, υποδοχείς ντοπαμίνης και νευροληπτική βλάβη στις κυτταρικές μεμβράνες. J Clin Psychopharmacol 1988; 8: 4 Παράρτημα: 3S-9S.
Shanske Α. L., Shanske S., Silvestri G. et αϊ. Σημειακή μετάλλαξη MELAS με ασυνήθιστη κλινική εικόνα. Neuromuscul Disord 1993; 3: 191-193.
Shapira A.H.V. Μιτοχονδριακές διαταραχές. Biochim Biophys Acta 1999; 1410: 2: 99-102.
Shimizu Α., Kurachi Μ., Yamaguchi Ν. et al. Κίνδυνος νοσηρότητας σχιζοφρένειας σε γονείς και αδέρφια σχιζοφρενών ασθενών. Jpn J Psychiat Neurol 1987; 41: 65-70.
Shinkai Τ., Nakashima Μ., Ohmori Ο. et αϊ. Το συνένζυμο Q10 βελτιώνει τα ψυχιατρικά συμπτώματα σε ενήλικη μιτοχονδριακή μυοπάθεια, εγκεφαλοπάθεια, γαλακτική οξέωση και επεισόδια που μοιάζουν με εγκεφαλικό: μια αναφορά περίπτωσης. Aust N Z J Psychiat 2000; 34: 1034-1035.
Shoffner J.M., Bialer M.G., Παυλάκης Σ.Γ. et al. Μιτοχονδριακή εγκεφαλομυοπάθεια που σχετίζεται με διαγραφή ενός μόνο ζεύγους νουκλεοτιδίων στο μιτοχονδριακό γονίδιο tRNALeu (UUR). Neurology 1995; 45: 286-292.
Shoffner J.M., Wallace D.C. Ασθένειες οξειδωτικής φωσφορυλίωσης. Σε: C.R. Scriver, A.L. Beaudet, W.S. Sly, D. Valle (επιμ.). Οι μεταβολικές και μοριακές βάσεις της κληρονομικής νόσου. 7η έκδοση, McGraw-Hill, Νέα Υόρκη 1995; 1535-1629.
Sillanpaa M. Καρβαμαζεπίνη, φαρμακολογικές και κλινικές χρήσεις. Acta Neurol Scand 1981; 64: Suppl 88: 11-13.
Souza M.E., Polizello A.C., Uyemura S.A. et al. Επίδραση της φλουοξετίνης στα μιτοχόνδρια του ήπατος αρουραίου. Biochem Pharmacol 1994; 48: 535-541.
Spellberg B., Carroll RM., Robinson E., Brass E. mtDNA νόσος στο πλαίσιο της πρωτοβάθμιας περίθαλψης. Arch Intern Med 2001; 161: 2497-2500.
Spina E., Perugi G. Αντιεπιληπτικά φάρμακα: ενδείξεις εκτός της επιληψίας. Epileptic Disord 2004; 6: 57-75.
Spinazzola A., Carrara F., Mora M., Zeviani M. Μιτοχονδριακή μυοπάθεια και οφθαλμοπληγία σε σποραδικό ασθενή με μετάλλαξη μιτοχονδριακού DNA 5698G>A. Neuromuscul Disord 2004; 14: 815-817.
Starkov A.A., Simonyan R.A., Dedukhova V.I. et al. Ρύθμιση της ενεργειακής σύζευξης στα μιτοχόνδρια από ορισμένες στεροειδείς και θυρεοειδικές ορμόνες. Biochim Biophys Acta 1997; 1318: 173-183.
Stine O.C., Luu S.U., Zito M. Η πιθανή συσχέτιση μεταξύ συναισθηματικής διαταραχής και μερικώς διαγραμμένου μιτοχονδριακού DNA. Biol Psychiat 1993; 33: 141-142.
Stone K.J., Viera A.J., Parman C.L. Εφαρμογές εκτός ετικέτας για SSRI. Am Fam Physician 2003; 68: 498-504.
Sugimoto Τ., Nishida Ν., Yasuhara Α. et al. Σύνδρομο τύπου Reye που σχετίζεται με το βαλπροϊκό οξύ. Brain Dev 1983; 5: 334-347.
Suzuki Τ., Koizumi J., Shiraishi Η. et αϊ. Μιτοχονδριακή εγκεφαλομυοπάθεια (MELAS) με ψυχική διαταραχή. Ευρήματα CT, MRI και SPECT. Neuroradiology 1990; 32: 1: 74-76.
Suzuki Υ., Taniyama Μ., Muramatsu Τ. et al. Σακχαρώδης διαβήτης που σχετίζεται με μετάλλαξη 3243 μιτοχονδριακού tRNA (Leu (UUR)): κλινικά χαρακτηριστικά και θεραπεία με συνένζυμο Q10. ΜοΙ Aspects Med 1997; Suppl 18: S181-188.
Swerdlow R.H., Binder D., Parker W.D. Παράγοντες κινδύνου για σχιζοφρένεια. N Engl J Med 1999; 341: 371-372.
Thomeer E.C., Verhoeven W.M., van de Vlasakker C.J., Klompenhouwer J.L. Ψυχιατρικά συμπτώματα στο ΜΕΛΑΣ; μια αναφορά περίπτωσης. J Neurol Neurosurg Psychiat 1998; 64: 692-693.
Volz Η. Ρ., Rzanny R., Riehemann S. et al. Φασματοσκοπία μαγνητικού συντονισμού 31P στον μετωπιαίο λοβό ασθενών με μείζονα κατάθλιψη. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 1998; 248: 289-295.
Wallace D.C., Singh G., Lott M.T. et al. Μετάλλαξη του μιτοχονδριακού DNA που σχετίζεται με την κληρονομική οπτική νευροπάθεια του Leber. Science 1988; 242: 1427-1430.
Wang Q., Ito M., Adams K. et al. Διακύμανση αλληλουχίας περιοχής ελέγχου μιτοχονδριακού DNA σε κεφαλαλγία ημικρανίας και σύνδρομο κυκλικού εμέτου. Am J Med Genet 2004; 131Α: 50-58.
Washizuka S., Kakiuchi C., Mori Κ. et al. Συσχέτιση του γονιδίου της υπομονάδας του μιτοχονδριακού συμπλέγματος I NDUFV2 στο 18p11 με διπολική διαταραχή. Am J Med Genet 2003; 120Β: 72-78.
Whatley S.A., Curti D., Marchbanks R.M. Μιτοχονδριακή εμπλοκή στη σχιζοφρένεια και άλλες λειτουργικές ψυχώσεις. Neurochem Res 1996; 21: 995-1004.
Whatley S. A., Curti D., Das Gupta F. et al. Υπεροξείδιο, νευροληπτικά και οι αναγωγάσες της ουβικινόνης και του κυτοχρώματος b5 στον εγκέφαλο και τα λεμφοκύτταρα από φυσιολογικούς και σχιζοφρενικούς ασθενείς. Mol Psychiat 1998; 3: 227-237.
Wolyniec P.S., Pulver A.E., McGrath J.A., Tam D. Σχιζοφρένεια φύλο και οικογενειακός κίνδυνος. J Psychiat Res 1992; 26: 17-27.
Yovell Y., Sakeim H.A., Epstein D.G. et al. Απώλεια ακοής και ασυμμετρία στη μείζονα κατάθλιψη. J Neuropsychiat 1995; 7: 82-89.
Zeviani M., Moraes C. T., DiMauro S. et al. Διαγραφές μιτοχονδριακού DNA στο σύνδρομο Kearns-Seyre. Neurology 1988; 38: 1339-1346.