فرم شناخته شده اتوزومال مغلوب سندرم حذف چندگانه mtDNA- به اصطلاح انسفالومیوپاتی عصبی میتوکندریایی گوارشی (MNGIE). این بیماری در سنین پایین‌تر ظاهر می‌شود و خود را با همان مجموعه علائم عصبی معمولی برای بیماری‌های میتوکندری در ترکیب با اختلال عملکرد شدید دستگاه گوارش (سندرم انسداد عصبی روده با حملات استفراغ مکرر، اسهال، کاهش وزن) نشان می‌دهد.
در بیمار MNGIEکاهش قابل توجهی در فعالیت آنزیم تیمیدین فسفوریلاز، ناشی از جهش ژن مربوطه در کروموزوم 22ql3.32-qter نشان داد. بنابراین، این بیماری بر اساس یک آسیب شناسی ژنتیکی تعیین شده متابولیسم تیمیدین است که منجر به اختلال در تکثیر و / یا حفظ مولکول mtDNA می شود.
سندرم کاهش MtDNAوضعیتی است که در آن بیماران یک نقص کیفی، بلکه کمی در mtDNA دارند - یعنی. کاهش شدید تعداد کپی های مولکول های mtDNA (شکل 68 B). مشخص است که کاهش mtDNA فقط در بافت های کاملاً مشخص مشاهده می شود (به عنوان مثال، فقط در عضلات، فقط در کبد، در عضلات و کلیه ها و غیره).
تصویر بالینیبستگی به درگیری بافت های خاص دارد و معمولاً در ترکیبات مختلف میوپاتی (از جمله مادرزادی)، سندرم تشنج، نارسایی کبدی و کلیوی، کاردیومیوپاتی را شامل می شود. با اسیدوز لاکتیک، پدیده "الیاف قرمز پاره شده" مشخص می شود، یک نارسایی ترکیبی از مجموعه های زنجیره تنفسی حاوی زیر واحدهای رمزگذاری شده با mtDNA (I, III-V) وجود دارد.
مرضمادرزادی است یا در سال اول تا دوم زندگی ظاهر می شود و معمولاً یک دوره کشنده دارد. در بیشتر موارد توصیف شده از سندرم کاهش mtDNA، یک حالت توارث اتوزومال مغلوب ثبت شده است. نقص ژنتیکی شناسایی نشده است. فرض بر این است که این بیماری در اثر آسیب به یک ژن هسته ای ایجاد می شود که تکثیر mtDNA را کنترل می کند. شکل ثانویه نسبتا خوش خیم این سندرم نیز شناخته شده است که در آن کاهش mtDNA در سلول ها به دلیل استفاده از داروی ضد HIV زیدوودین ایجاد می شود.
انواع آسیب شناسی DNA میتوکندری سایت مسئول ایجاد صرع میوکلونوس با الیاف قرمز پاره شده MERRF ارائه شده است.با توجه به ویژگی های خاص ژنتیکانسفالومیوپاتی های میتوکندری DYK-تشخیص این بیماری ها دارای تعدادی تفاوت اساسی با رویکردهای سنتی قابل استفاده برای بیماری های مندلی است. تعمیم تجربه چندین ساله در معاینه بیماران مبتلا به آسیب شناسی میتوکندری در مراکز تحقیقاتی پیشرو جهان، ایجاد یک الگوریتم تشخیصی واضح و سازگار را امکان پذیر ساخت که بیشترین کارایی جستجوی تشخیصی را ارائه می دهد [Krasnopolskaya KD, Zakharova ELO., 1998 ; Shoffner J., Wallace D. 1992; DiMauro S.، 1993; Chinnery P. et al., 1999 (a)]. این الگوریتم شامل چندین مرحله اصلی است.
در مرحله اول، بالینی و تبارشناسی دقیقو تجزیه و تحلیل آزمایشگاهی-ابزاری، که هدف آن جمع آوری شواهد به نفع حدس علمی در مورد ماهیت میتوکندریایی بیماری مورد مطالعه است. واضح ترین شواهد بیماری میتوکندری را می توان با موارد زیر نشان داد:
الف) نوع وراثت مادری (با در نظر گرفتن تمام تظاهرات چند شکلی و حتی تحت بالینی در خواهر و برادر - فرزندان یک مادر بیمار).
ب) ماهیت عجیب سندرم (وجود آسیب شناسی چند سیستمی و چند اندامی با درگیری اندام هایی که از نظر منشاء و عملکرد جنینی متفاوت هستند).
ج) یک دوره پیشرونده، وجود بحران های متابولیک (این دومی به ویژه برای سندرم های میتوکندریایی دوران کودکی مهم است).
د) افزایش سطح لاکتات در خون و مایع مغزی نخاعی (از جمله در پس زمینه غذا و فعالیت بدنی).
ه) آمینو اسیدوری و اسیدوری آلی.
جستجو برای آسیب شناسی چند عضویبرای شناسایی کاردیومیوپاتی آشکار یا نهفته، توبولوپاتی کلیوی، اختلال عملکرد کبدی، دیابت، کمبود هورمون رشد، آتروفی پرزهای روده، تغییر در اسمیر خون و نقاط نقطه مغز استخوان، میوپاتی، محیطی نوروپاتی حلزونی و بینایی، آسیب شناسی شبکیه، سنگ شدگی و تغییرات کانونی در ماده مغزی.
پست به روز شده در 2019/02/28معرفی(ویژگی های میتوکندری انسان)... یکی از ویژگی های عملکرد میتوکندری وجود ژنوم میتوکندری خود - DNA میتوکندری دایره ای (mtDNA) است که شامل 37 ژن است که محصولات آنها در فرآیند تولید انرژی در زنجیره تنفسی میتوکندری نقش دارند. mtDNA در غشای داخلی میتوکندری قرار دارد و از پنج کمپلکس آنزیمی مزدوج تشکیل شده است که در مجموع 86 زیرواحد را شامل می شود. آنها عمدتا توسط ژن های هسته ای (nDNA) کدگذاری می شوند، اما هفت زیر واحد از اولین کمپلکس آنزیمی (ND1، 2، 3، 4، 4L، 5، 6)، یکی از سومین (سیتوکروم b)، سه زیر واحد از چهارمین (COI) ، COII، COIII) و دو تا پنج (ATPases 6 و 8) توسط ژن‌های mtDNA ساختاری کدگذاری می‌شوند. بنابراین، کمپلکس‌های آنزیمی (یعنی پروتئین‌ها) که توسط ژن‌های هسته‌ای (nDNA) و میتوکندریایی (mtDNA) کدگذاری می‌شوند، در تضمین عملکردهای بیوشیمیایی متنوع میتوکندری نقش دارند.
توجه داشته باشید! فرآیندهای بیوشیمیایی اصلی که مربوط به متابولیسم انرژی است و در میتوکندری اتفاق می افتد عبارتند از: چرخه اسید تری کربوکسیلیک (چرخه کربس)، بتا اکسیداسیون اسیدهای چرب، چرخه کارنیتین، انتقال الکترون در زنجیره تنفسی و فسفوریلاسیون اکسیداتیو. هر یک از این فرآیندها می تواند مختل شود و باعث نارسایی میتوکندری شود.
علت بیماری میتوکندری (از این پس MB). ویژگی‌های اصلی ژنوم میتوکندری، توارث سیتوپلاسمی ژن‌ها، عدم وجود نوترکیبی (به عنوان مثال، سازماندهی مجدد ماده ژنتیکی از طریق مبادله بخش‌ها، مناطق، مارپیچ‌های دوگانه DNA) و نرخ جهش بالا است. ژنوم میتوکندری با بی ثباتی مشخص و نرخ بالای جایگزینی نوکلئوتید مشخص می شود که به طور متوسط 10 تا 17 برابر بیشتر از سرعت جهش ژن های هسته ای است و در طول زندگی یک فرد اغلب جهش های جسمی در آن رخ می دهد. علت فوری شروع و توسعه اختلال عملکرد میتوکندری در نقص در سیستم فسفوریلاسیون اکسیداتیو، مکانیسم‌های ترمیم ناقص، عدم وجود هیستون‌ها و وجود رادیکال‌های آزاد اکسیژن - محصولات جانبی تنفس هوازی است.
برای جهش های ژنوم میتوکندری، پدیده [ !!! ] هتروپلاسمی، که در آن (به دلیل ویژگی وراثت میتوکندری)، در نتیجه تقسیم سلولی، توزیع (متغیر در طیف گسترده ای - از 1 تا 99٪) mtDNA جهش یافته بین سلول های دختر به طور تصادفی و نابرابر رخ می دهد. در نتیجه کپی هایی از mtDNA حامل آلل طبیعی و/یا جهش یافته است. در این مورد، بافت های مختلف بدن یا مناطق مجاور همان بافت ممکن است در درجه هتروپلاسمی متفاوت باشند، یعنی. با توجه به میزان حضور و نسبت میتوکندری در سلول‌های بدن دارای mtDNA جهش یافته و طبیعی (در نسل‌های بعدی، بخشی از سلول‌ها ممکن است فقط دارای mtDNA طبیعی، قسمت دیگر فقط جهش یافته و قسمت سوم دارای هر دو نوع باشند. mtDNA). محتوای میتوکندری با mtDNA جهش یافته به تدریج افزایش می یابد. به دلیل این "دوره تاخیر" (از انگلیسی "تاخیر" - تاخیر)، بیماران آینده اغلب به بلوغ می رسند (و فرزندانی به دنیا می آورند که تقریباً همیشه حامل همان جهش ها در mtDNA هستند). هنگامی که تعداد نسخه های جهش یافته mtDNA به آستانه غلظت خاصی در سلول می رسد، متابولیسم انرژی در سلول ها به طور قابل توجهی مختل می شود و خود را به شکل یک بیماری نشان می دهد (توجه: یکی از ویژگی های MB های ارثی اغلب فقدان کامل هر یک است. علائم پاتولوژیک در ابتدای زندگی بیمار).
توجه داشته باشید! هتروپلاسمی با وجود همزمان mtDNA جهش یافته و طبیعی در یک سلول، بافت، اندام مشخص می شود که شدت، ماهیت و سن تظاهرات MB را تعیین می کند. مقدار mtDNA تغییر یافته نیز می تواند با افزایش سن تحت تأثیر عوامل مختلف افزایش یابد و به تدریج به سطحی برسد که تظاهرات بالینی بیماری را ایجاد کند.
مطابق با ویژگی های ذکر شده ژنوم دوگانه میتوکندری، نوع وراثت MB می تواند متفاوت باشد. از آنجایی که mtDNA در بدن تقریباً به طور انحصاری منشأ مادری دارد، هنگامی که یک جهش میتوکندریایی به فرزندان در شجره نامه منتقل می شود، نوع وراثت مادری اتفاق می افتد - همه فرزندان یک مادر بیمار بیمار هستند. اگر یک جهش در ژن هسته ای (nDNA) که سنتز پروتئین میتوکندری را کد می کند رخ دهد، بیماری طبق قوانین کلاسیک مندلی منتقل می شود. گاهی اوقات یک جهش mtDNA (معمولاً یک حذف) در مراحل اولیه انتوژنز بصورت de novo رخ می دهد و سپس بیماری خود را به صورت یک مورد پراکنده نشان می دهد.
توجه داشته باشید! در حال حاضر، بیش از 100 جهش نقطه ای و چند صد تغییر ساختاری mtDNA شناخته شده است که با سندرم های عصبی عضلانی و سایر سندرم های میتوکندریایی مرتبط است - از کشنده در دوره نوزادی تا بیماری هایی با شروع دیررس.
تعریف... MB ها را می توان به عنوان بیماری های ناشی از نقص های ژنتیکی و ساختاری - بیوشیمیایی میتوکندری و همراه با اختلال در تنفس بافتی و در نتیجه نقص سیستمیک در متابولیسم انرژی توصیف کرد که در نتیجه آن بافت ها و اندام های هدف وابسته به انرژی هستند. تحت تأثیر ترکیبات مختلف: مغز، ماهیچه های اسکلتی و میوکارد (آنسفالومیوپاتی میتوکندری)، پانکراس، اندام بینایی، کلیه ها، کبد. از نظر بالینی، اختلالات در این اندام ها در هر سنی قابل مشاهده است. در عین حال، ناهمگونی علائم، تشخیص بالینی این بیماری ها را پیچیده می کند. نیاز به حذف MB در حضور تظاهرات چند سیستمی ایجاد می شود که در فرآیند آسیب شناختی معمولی قرار نمی گیرند. فراوانی اختلال عملکرد زنجیره تنفسی از 1 در 5-10 هزار تا 4-5 در هر 100 هزار نوزاد تخمین زده می شود.
نشانه شناسی... آسیب شناسی عصبی عضلانی در MB معمولاً با زوال عقل، تشنج، آتاکسی، نوروپاتی بینایی، رتینوپاتی، ناشنوایی حسی عصبی، نوروپاتی محیطی، میوپاتی نشان داده می شود. با این حال، حدود 1/3 از بیماران مبتلا به MB هوش طبیعی دارند و هیچ تظاهرات عصبی عضلانی ندارند. MB به ویژه شامل انسفالوکاردیومیوپاتی Kearns-Sayre (رتینیت پیگمانتوزا، افتالموپلژی خارجی، بلوک کامل قلب) است. سندرم MERRF (میوکلونوس-صرع، الیاف قرمز "پاره شده")؛ (آنسفالو میوپاتی میتوکندری، اسیدوز لاکتیک، دوره های سکته مانند)؛ سندرم پیرسون (آنسفالومیوپاتی، آتاکسی، زوال عقل، افتالموپلژی خارجی پیشرونده)؛ سندرم NAPR (نوروپاتی، آتاکسی، رتینیت پیگمانتوزا)؛ و برخی از اشکال میوپاتی چشمی. همه این اشکال با سندرم میوپاتیک متحد می شوند که به یک درجه یا دیگری بیان می شود.
توجه داشته باشید! دو علامت بالینی اصلی MB عبارتند از افزایش در طول زمان در تعداد اندام ها و بافت های درگیر در فرآیند پاتولوژیک و همچنین آسیب تقریباً اجتناب ناپذیر به سیستم عصبی مرکزی. چند شکلی تظاهرات بالینی، از جمله آسیب به اندام هایی که در نگاه اول از نظر فیزیولوژیکی و مورفولوژیکی به هم مرتبط نیستند، در ترکیب با دوره های مختلف تظاهرات و پیشرفت مداوم علائم بیماری با افزایش سن، به فرد امکان می دهد به جهش mtDNA [ژنتیکی] مشکوک شود.
توجه داشته باشید! در عمل بالینی، توانایی تمایز تصویر بالینی MB از بیماری‌های شایع‌تر بدنی، خودایمنی، غدد درون ریز و سایر بیماری‌های پاتولوژیک که بیشتر آنها قابل درمان هستند، اهمیت زیادی دارد. قبل از تجویز آزمایشات ژنتیکی و بیوشیمیایی خاص با هدف یافتن آسیب شناسی میتوکندری در بیمار، ارزیابی کامل سابقه خانوادگی، داده های حاصل از روش های معمول معاینه بالینی و آزمایشگاهی-ابزاری ضروری است.
تشخیص ... الگوریتم تشخیصی برای هر مگابایت باید شامل مراحل زیر باشد: 1 ] شناسایی یک تصویر بالینی معمولی از سندرم میتوکندری یا ضایعه چند سیستمی "غیرقابل توضیح" و سابقه ارثی که نوع وراثت مادری را تایید می کند. [ 2 ] جستجوی تشخیصی بیشتر باید با هدف شناسایی نشانگرهای رایج اختلال عملکرد میتوکندری باشد: افزایش سطح لاکتات / پیرووات در سرم و مایع مغزی نخاعی، اختلال در کربوهیدرات، پروتئین، متابولیسم اسیدهای آمینه، و همچنین تصویر بالینی با دخالت در حداقل سه مورد از این سیستم ها در فرآیند پاتولوژیک: سیستم عصبی مرکزی، سیستم قلبی عروقی، عضلانی، غدد درون ریز، کلیه، اندام های بینایی و شنوایی. [ 3 در صورت وجود علائم بالینی و تایید شده آزمایشگاهی و ابزاری آسیب شناسی میتوکندری، آنالیز PCR لنفوسیت های خون برای جستجوی هدفمند برای جهش های نقطه mtDNA انجام می شود. مطالعه ای که استاندارد طلایی برای تشخیص MB [سیتوپاتی ها] در نظر گرفته می شود - بیوپسی از عضلات اسکلتی با تجزیه و تحلیل هیستوشیمیایی، میکروسکوپی الکترونی، ایمونولوژیک و ژنتیکی مولکولی، تغییرات مشخصه ای که در هر MB وجود دارد (به زیر مراجعه کنید). [ 5 حساس‌ترین آزمایش‌ها برای تشخیص MB روش‌هایی برای ارزیابی سطح هتروپلاسمی mtDNA پاتولوژیک در اندام‌ها و بافت‌های مختلف است: PCR فلورسانس، شبیه‌سازی، دناتوره کردن کروماتوگرافی مایع با وضوح بالا، تعیین توالی، هیبریداسیون ساترن بلات و غیره.
مطالعه هیستوشیمیایی بیوپسی عضلانی بیماران، از جمله رنگ آمیزی با تری کروم به روش گوموری، تغییرات مشخصه فیبرهای قرمز پاره شده MB را نشان می دهد که حاوی تعداد زیادی میتوکندری در حال تکثیر و آسیب دیده است که در امتداد حاشیه فیبر عضلانی تجمعاتی را تشکیل می دهند. . در این حالت، مقدار الیاف قرمز پاره شده در بیوپسی باید ≥ 2٪ باشد. تجزیه و تحلیل آنزیمی-هیستوشیمی نشان دهنده کمبود سیتوکروم-C-اکسیداز در 2 و 5 درصد از میوفیبریل ها (برای بیماران زیر 50 سال و بالای 50 سال) از تعداد کل آنها در بیوپسی است. تجزیه و تحلیل هیستوشیمیایی فعالیت سوکسینات دهیدروژناز (SDH) نشان دهنده رنگ آمیزی SDH-مثبت میوفیبریل ها - الیاف آبی پاره پاره شده است، که در ترکیب با رنگ آمیزی SDH مثبت دیواره شریان های تغذیه کننده عضلات، نشان دهنده درجه بالایی از آسیب به میتوکندری است. میوسیت ها هنگام انجام میکروسکوپ الکترونی بیوپسی عضلانی، آخال های پاتولوژیک، بازآرایی ساختاری میتوکندری ها، تغییر شکل، اندازه و تعداد آنها مشخص می شود.
توجه داشته باشید! علیرغم پیشرفت قابل توجهی که از زمان کشف جهش های ژنتیکی در mtDNA به دست آمده است، اکثر روش های تشخیصی مورد استفاده در عمل بالینی دارای درجه کمی از ویژگی برای تک تک MB ها هستند. بنابراین، معیارهای تشخیصی برای یک MB خاص، اول از همه، شامل ترکیبی از تصاویر بالینی و مورفولوژیکی خاص است.
اصول درمان ... درمان MB (سیتوپاتی ها) منحصراً ماهیت علامتی دارد و با هدف کاهش سرعت پیشرفت بیماری و همچنین بهبود کیفیت زندگی بیماران انجام می شود. برای این منظور، بیماران ترکیب استانداردی از داروها، از جمله کوآنزیم Q10، ایدبنون - آنالوگ مصنوعی CoQ10، کراتین، اسید فولیک، ویتامین‌های B2، B6، B12 و سایر داروهایی که واکنش‌های ردوکس را در سلول‌ها بهبود می‌بخشند، تجویز می‌کنند (داروهایی که حامل الکترون هستند). در زنجیره تنفسی و کوفاکتورهای واکنش های آنزیمی متابولیسم انرژی). این ترکیبات سنتز مولکول های ATP را تحریک کرده و فعالیت فرآیندهای رادیکال آزاد در میتوکندری را کاهش می دهند. در همین حال، طبق یک بررسی سیستماتیک، اکثر داروهای دارای اثرات آنتی اکسیدانی و متابولیک و مورد استفاده در MB در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده در مقیاس بزرگ و کنترل‌شده با دارونما ارزیابی نشده‌اند. بنابراین، ارزیابی شدت اثر درمانی آنها و وجود عوارض جانبی قابل توجه دشوار است.
اطلاعات بیشتر در مورد MB در منابع زیر:
مقاله "آسیب شناسی عصبی عضلانی در بیماری های میتوکندری" L.А. سایکوا، وی.جی. پوستوزروف آکادمی پزشکی سن پترزبورگ آموزش تحصیلات تکمیلی Roszdrav (ژورنال "بولتن آکادمی پزشکی سن پترزبورگ آموزش تحصیلات تکمیلی" 2009) [خواندن];
مقاله «بیماری‌های مزمن منشأ غیر التهابی و جهش‌های ژنوم میتوکندری انسان» K.Yu. میتروفانوف، A.V. ژلانکین، M.A. سازونوا، I.A. سوبنین، آ.یو. پستنوف; مرکز نوآوری Skolkovo موسسه تحقیقات آترواسکلروز مسکو؛ موسسه تحقیقات علمی GBOU پاتولوژی عمومی و پاتوفیزیولوژی، آکادمی علوم پزشکی روسیه، مسکو؛ موسسه قلب و عروق بالینی به نام AL Myasnikova FGBU RKNPK وزارت بهداشت و توسعه اجتماعی فدراسیون روسیه (مجله "بولتن قلب و عروق" شماره 1، 2012) [خواندن]؛
مقاله "DNA میتوکندری و آسیب شناسی ارثی انسان" توسط NS پروخورووا، ال. دمیدنکو؛ گروه زیست شناسی پزشکی، موسسه دولتی "دانشگاه پزشکی دولتی کریمه به نام S.I. Georgievsky "، Simferopol (ژورنال" Tavrichesky بولتن پزشکی و بیولوژیکی "شماره 4، 2010) [خواندن];
مقاله "ژنوم میتوکندری و بیماری های میتوکندری در انسان" I.O. مازونین، N.V. ولودکو، ای.بی. استاریکوفسکایا، آر.آی. سوکرنیک; موسسه زیست شناسی شیمیایی و پزشکی بنیادی شعبه سیبری آکادمی علوم روسیه، نووسیبیرسک (مجله "بیولوژی مولکولی" شماره 5، 2010) [خواندن]؛
مقاله "چشم انداز پزشکی میتوکندری" توسط D.B. زوروف، ن.ک. ایسایف، ای.یو. پلوتنیکوف، D.N. سیلاچف، ال. دی. زورووا، آی.بی. پوزنر، M.A. موروسانوا، اس.اس. یانکاوسکاس، اس.د. زوروف، V.A. بابنکو؛ دانشگاه دولتی مسکو M.V. لومونوسوف، موسسه زیست شناسی فیزیکی و شیمیایی به نام A.N. بلوزرسکی، موسسه تحقیقاتی مهندسی میتو، مرکز علمی لیزر، دانشکده مهندسی زیستی و بیوانفورماتیک؛ دانشگاه ملی تحقیقات پزشکی روسیه N.I. پیروگوف (ژورنال "بیوشیمی" شماره 9، 2013) [خواندن]؛
مقاله "سکته های مغزی در بیماری های میتوکندری" N.V. پیزووا گروه بیماری های عصبی با دوره های جراحی مغز و اعصاب و ژنتیک پزشکی، آکادمی پزشکی دولتی یاروسلاول (مجله "عصب شناسی، روانپزشکی، روان تنی" شماره 2، 2012) [خواندن]؛
مقاله "تشخیص و پیشگیری از بیماری های میتوکندری با کد هسته ای در کودکان" E.A. نیکولایف؛ موسسه تحقیقاتی بالینی اطفال، مسکو (ژورنال "بولتن روسیه پریناتولوژی و اطفال" شماره 2، 2014) [خواندن]؛
مقاله "صرع در کودکان مبتلا به بیماری های میتوکندری: ویژگی های تشخیص و درمان" Zavadenko NN، Kholin AA. GBOU VPO دانشگاه ملی تحقیقات پزشکی روسیه. N.I. پیروگوف، وزارت بهداشت و توسعه اجتماعی روسیه، مسکو (مجله "صرع و حالات حمله ای" شماره 2، 2012) [خواندن]؛
مقاله "آسیب شناسی میتوکندری و مشکلات پاتوژنز اختلالات روانی" V.S. سوخوروکوف؛ موسسه تحقیقاتی اطفال و جراحی کودکان Rosmedtechnologies مسکو (مجله نورولوژی و روانپزشکی، شماره 6، 2008) [خواندن];
مقاله "الگوریتم برای تشخیص انسفالومیوپاتی های میتوکندری" S.N. Illarioshkin (مجله "بیماری های عصبی" شماره 3، 2007) [خواندن];
مقاله «مسائل موضوعی درمان اختلالات میتوکندریایی» V.S. سوخوروکوف؛ FSBI "موسسه تحقیقاتی اطفال و جراحی کودکان مسکو" وزارت بهداشت روسیه (ژورنال "داروسازی موثر. اطفال" شماره 4، 2012 [خواندن]؛
مقاله «لکوآنسفالوپاتی با ضایعه غالب ساقه مغز، نخاع و افزایش لاکتات در طیف‌سنجی MR (مشاهده بالینی)» V.I. گوزوا، ای. ا.افت، او. ام. نیکولایوا؛ دانشگاه پزشکی اطفال سن پترزبورگ، سن پترزبورگ، روسیه (ژورنال "عصب جراحی و مغز و اعصاب کودکان" شماره 1، 2013) [خواندن];
کمک آموزشی برای دانشجویان سال سوم دانشکده پزشکی و تشخیصی دانشگاه های علوم پزشکی "بیماری های ارثی میتوکندری" اوگولنیک، I. V. Manaenkova؛ موسسه آموزشی "دانشگاه پزشکی دولتی گومل"، گروه فیزیولوژی آسیب شناسی، 2012 [خواندن];
سریع: بیماری میتوکندری(تخریب عصبی) - به سایت با 17 پیوند به منابع (مقالات، ارائه ها و غیره).
© Laesus De Liro
بیماری‌های میتوکندری گروه متنوعی از بیماری‌ها هستند که در اثر آسیب به ساختارهای خاصی در سلول‌های انسان ایجاد می‌شوند که برای تبدیل غذا به انرژی ضروری هستند. بیماری های میتوکندری باعث کاهش تولید انرژی و علائم مرتبط می شود.
سلول ها بلوک های سازنده بدن انسان هستند، ساختارهای میکروسکوپی که با یک غشاء مرتبط هستند و حاوی اجزای متعددی هستند - اندامک هایی که مسئول عملکردهایی مانند تولید مثل سلولی، حمل و نقل مواد و سنتز پروتئین هستند. تنفس سلولی، فرآیندی که طی آن مولکول‌های غذا برای تولید انرژی به مولکول‌های پرانرژی تبدیل می‌شوند، در ساختارهایی به نام میتوکندری انجام می‌شود. انرژی میتوکندری برای تمام عملکردهای سلولی ضروری است.
تا اواسط قرن بیستم، اطلاعات زیادی در مورد بیماری میتوکندری وجود نداشت. اولین تشخیص اختلال میتوکندریایی در سال 1959 انجام شد و ماده ژنتیکی mtDNA در سال 1963 کشف شد. در دهه های 70 و 80 قرن گذشته، اطلاعات بیشتری در مورد میتوکندری شناخته شد و گروه اختلالات میتوکندری تا به امروز در حال گسترش است. تحقیقات در دهه 90 قرن گذشته منجر به طبقه بندی بیماری های میتوکندری شد.
اختلالات شایع میتوکندری
تا امروز، بیش از چهل اختلال مختلف میتوکندری وجود دارد. برخی از اختلالات شایع تر عبارتند از:
سندرم کرنز-سایر (KSS). KSS معمولا قبل از 20 سالگی رخ می دهد. علائم شامل مشکل تدریجی در حرکت چشم، افتادگی پلک، ضعف عضلانی، کوتاهی قد، کاهش شنوایی، از دست دادن هماهنگی، مشکلات قلبی، تاخیر شناختی و دیابت است.
صرع میوکلونوسبا الیاف قرمز پاره شده (MERRF). MERFF یک سندرم میتوکندری است که در آن یک نقص میتوکندری و همچنین یک ناهنجاری بافتی به نام "الیاف قرمز پاره شده" به صورت میکروسکوپی تشخیص داده می شود. علائم شامل تشنج، از دست دادن هماهنگی، کوتاهی قد، تجمع اسید لاکتیک در خون، مشکل در تلفظ، زوال عقل و ضعف عضلانی است.
انسفالومیوپاتی میتوکندریبا اسیدوز لاکتیک و سکته مغزی (MELAS). MELAS یک بیماری پیشرونده است، سندرم میتوکندری چندین سیستم اندام از جمله سیستم عصبی مرکزی، عضله قلب، ماهیچه اسکلتی و دستگاه گوارش را تحت تاثیر قرار می دهد. علائم شامل ضعف عضلانی، سکته مغزی، فلج عضلات چشم و اختلال شناختی است.
نوروپاتی بینایی ارثی Leber(LHON). LHON باعث از دست دادن تدریجی بینایی می شود که منجر به درجات مختلفی از نابینایی می شود و در درجه اول مردان بالای 20 سال را تحت تاثیر قرار می دهد. ناهنجاری های قلبی نیز ممکن است رخ دهد.
سندرم لیاین بیماری دژنراتیو مغزی معمولا در سنین پایین تشخیص داده می شود. بدتر شدن اغلب با علائمی مانند تشنج، زوال عقل، مشکل در تغذیه و صحبت کردن، اختلال عملکرد تنفسی، مشکلات قلبی و ضعف عضلانی همراه است. پیش آگهی عموماً بد است و مرگ طی چندین سال رخ می دهد.
انسفالومیوپاتی عصبی میتوکندریایی گوارشی (MNGIE).علائم اصلی شامل علائمی هستند که شبیه انسداد دستگاه گوارش و ناهنجاری های سیستم عصبی هستند. علائم دیگر ممکن است شامل فلج عضلات چشم، ضعف عضلانی، از دست دادن هماهنگی و ناهنجاری های مغزی باشد.
سندرم پیرسون.علائم معمولاً ابتدا در دوران کودکی ظاهر می شوند و ویژگی های این سندرم نادر با اختلال عملکرد پانکراس و کم خونی برجسته می شود. عوارض - چاقی، اسهال، بزرگ شدن کبد و سایر علائم.
نوروپاتی، آتاکسی و رتینیت پیگمانتوزا (NARP). علائم این اختلال شامل اختلالات سیستم عصبی، از دست دادن هماهنگی و از دست دادن پیشرونده بینایی است. همچنین می تواند منجر به تاخیر در رشد، زوال عقل و ضعف عضلانی شود. معمولا در دوران کودکی رخ می دهد.
علل اختلالات میتوکندری
اگرچه بیماری‌های میتوکندری می‌توانند در اثر آسیب به مواد ژنتیکی میتوکندری ایجاد شوند و در نتیجه بر هر یک از صدها واکنش شیمیایی مورد نیاز برای تبدیل اکسیژن و مواد مغذی به انرژی تأثیر بگذارند، اما همه آنها یک چیز مشترک دارند: توانایی میتوکندری برای تولید انرژی مختل می‌شود. ضایعات ناشی از واکنش های متعدد می تواند شروع به تجمع در سلول ها کند و با سایر واکنش های شیمیایی تداخل کند و در طول زمان باعث آسیب بیشتر میتوکندری شود.
توارث بیماری های میتوکندری
در بسیاری از موارد، اختلال میتوکندری به صورت ژنتیکی از والدین به فرزند منتقل می شود. این اغلب می تواند برای تعیین نوع وراثت مفید باشد. نقایص ژنتیکی را می توان از طریق nDNA، ماده ژنتیکی که بیشتر ویژگی های ارثی را تعیین می کند، یا از طریق mtDNA منتقل شود. برخی از انواع اختلالات میتوکندری ارثی عبارتند از:
توارث اتوزومال مغلوبهر فرد دارای دو دسته ژن است که هر کدام از یکی از والدین به ارث می رسد. در مورد برخی از بیماری های ژنتیکی، فرد باید دو نسخه از ژن معیوب را داشته باشد تا علائم بیماری را نشان دهد. و اگر تنها یکی از دو ژن معیوب باشد، آن شخص ناقل محسوب می شود. در وراثت اتوزومال مغلوب، یک فرد یک ژن معیوب از هر یک از والدین دریافت می کند.
ارث مادری MtDNA فقط از مادر به فرزند منتقل می شود زیرا میتوکندری اسپرم در دم اسپرم قرار دارد که در لقاح نقشی ندارد. بنابراین، برخی از اختلالات میتوکندری فقط از مادر به کودک منتقل می شود.
توارث کروموزومی مغلوب Xجنسیت نوزاد با به ارث بردن رشته های DNA به نام کروموزوم تعیین می شود. یک کودک دختر دو کروموزوم X را به ارث می برد در حالی که فرزند پسر یک کروموزوم X را از یکی از والدین و یک کروموزوم Y را از دیگری به ارث می برد. اگر یک ژن معیوب که یک بیماری را رمزگذاری می کند در کروموزوم X یافت شود، یک کودک پسر نمی تواند یک نسخه سالم از ژن داشته باشد (زیرا فقط یک کروموزوم X دارد). بنابراین، او ناامید خواهد شد. دختران کمتر در معرض خطر هستند زیرا برای ایجاد بیماری باید دو نسخه از ژن معیوب (یک نسخه در هر کروموزوم X) داشته باشند.
وراثت اتوزومال غالببر خلاف وراثت به روش اتوزومال مغلوب، تنها یک نسخه معیوب از یک ژن باید به ارث برسد تا این اختلال ایجاد شود، بنابراین کودک 50 درصد شانس ابتلا به این اختلال را دارد.
در برخی موارد افراد بدون فاکتور ژنتیکی از سندرم میتوکندری رنج می برند. این موارد تصادفی یا پراکنده نامیده می‌شوند و می‌توانند به دلایل مختلفی از جمله داروهای خاص (مانند داروهایی که برای درمان HIV استفاده می‌شوند)، بی‌اشتهایی، قرار گرفتن در معرض سموم خاص، دوره‌های طولانی محرومیت از اکسیژن، یا سن بیمار ایجاد شوند. والدین.
علائم سندرم میتوکندری
از آنجایی که بیش از 90 درصد انرژی مورد نیاز بدن انسان توسط میتوکندری تولید می شود، اثرات اختلالات میتوکندری می تواند بسیار گسترده باشد. تحقیقات نشان می‌دهد که مغز، اعصاب، ماهیچه‌های اسکلتی، کبد، قلب، کلیه‌ها، سمعک، چشم‌ها و پانکراس به‌ویژه تحت تأثیر انرژی بالا قرار دارند. برخی از علائم شایع بیماری میتوکندری در سیستم های اندام شامل موارد زیر است:
سایر علائم شامل اختلالات رشدی در کودکان خردسال، کاهش رشد، کوتاهی قد، خستگی، مشکلات تنفسی، مشکلات بلع و افزایش خطر عفونت است.
تشخیص بیماری های میتوکندری
مجموعه ای از علائم که در کودکان مبتلا به اختلالات میتوکندری ظاهر می شود در بسیاری از بیماری های دیگر مشترک است. اغلب علامت بارز اختلال میتوکندری که آن را از سایر بیماری های با علائم مشابه متمایز می کند، علائم اضافی است که معمولاً در مورد بیماری غیر میتوکندری ظاهر نمی شود.
به دلیل ماهیت پیچیده اختلالات میتوکندریایی، پزشکان رویکردهای چندوجهی را برای تشخیص این بیماری ها اتخاذ می کنند. این فرآیند معمولاً با یک معاینه فیزیکی جامع، ارزیابی سابقه پزشکی و خانوادگی بیمار آغاز می شود. اغلب، یک معاینه عصبی برای تعیین وجود ناهنجاری های مغزی انجام می شود. ممکن است آزمایش های گسترده تری برای تشخیص سندرم میتوکندری و رد سایر بیماری ها انجام شود. برخی از این روش های تست به شرح زیر است:
ارزیابی اولیه.خط اول آزمایش معمولاً شامل کم تهاجمی ترین روش ها مانند گرفتن نمونه خون برای ارزیابی است. در برخی موارد، تشخیص را می توان بر اساس آزمایش خون انجام داد. در برخی دیگر، آزمایش خون ممکن است نشان دهنده نیاز به آزمایش بیشتر باشد.
ارزیابی ثانویهاین تست‌ها می‌توانند شدیدتر، تهاجمی‌تر و/یا پرخطرتر باشند. به عنوان مثال می توان به سوراخ کمری، آزمایش ادرار، تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI)، آزمایش خون اضافی، نوار قلب (ECG) اشاره کرد.
ارزیابی سوم... روش های پیچیده و / یا تهاجمی مانند آنالیز پوست یا بیوپسی عضلانی. در برخی موارد، برای تشخیص قطعی، آزمایشات سوم مورد نیاز است.
در شرایط خاص، پزشک ممکن است نتواند بیمار مبتلا به اختلال میتوکندری خاصی را حتی پس از ارزیابی دقیق تشخیص دهد. بنابراین، باید در نظر داشت که با وجود پیچیدگی آزمایش اختلالات میتوکندری، تشخیص آنها همیشه امکان پذیر نیست.
درمان بیماری های میتوکندری
هیچ داروی خاصی برای درمان اختلالات میتوکندری وجود ندارد. برنامه درمانی در درجه اول بر به تاخیر انداختن پیشرفت بیماری یا کاهش علائم بیمار تمرکز دارد. روش های درمان به عوامل زیادی از جمله نوع بیماری، سن فرد، اندام های آسیب دیده و وضعیت سلامت بستگی دارد. همه بیماران از درمان سود نمی برند.
در عین حال، درمان می تواند شامل دوره های ویتامین، مکمل های غذایی، فیزیوتراپی یا کاردرمانی، داروهای سنتی باشد، به عنوان مثال:
- ویتامین هایی مانند ویتامین B (تیامین، ریبوفلاوین، نیاسین، اسید فولیک، بیوتین و اسید پانتوتنیک)، ویتامین E، ویتامین C،
- کوآنزیم Q10 (CoQ10)، که در تنفس سلولی در میتوکندری طبیعی نقش دارد،
- لووکارنیتین به صورت خوراکی یا داخل وریدی مصرف می شود
- آنتی اکسیدان درمانی،
- فیزیوتراپی یا کاردرمانی برای میوپاتی ها.
برای برخی از بیماران، به حداقل رساندن عوامل فیزیولوژیکی مانند سرمای شدید، درجه حرارت بالا، تغذیه نامناسب، روزه داری و کمبود خواب می تواند وضعیت آنها را بهبود بخشد. الکل، دود سیگار و MSG نیز می توانند اختلالات میتوکندری را بدتر کنند.
در برخی موارد، برای جلوگیری از بدتر شدن علائم، یک رژیم غذایی با فرمول مناسب ضروری است. والدین کودک مبتلا به سندرم میتوکندری باید با یک متخصص تغذیه برای رژیم غذایی فردی مشورت کنند. یک برنامه غذایی فردی ممکن است شامل وعده های غذایی مکرر کوچک، افزایش یا کاهش میزان چربی مصرفی، و اجتناب از یا مکمل برخی ویتامین ها یا مواد معدنی باشد.
تحقیق جدید
دانشمندان به دنبال داروهایی برای درمان بیماری های میتوکندری هستند. مشکل با این واقعیت پیچیده است که این بیماری ها بسیار نادر هستند: به عنوان مثال، تعداد کل بیماران مبتلا به MELAS از 60 هزار نفر در سراسر جهان تجاوز نمی کند، که باعث می شود تولید دارو برای چنین بیماری هایی بی سود باشد. با وجود این، داروهایی ظاهر شده اند که در مبارزه با تظاهرات آسیب شناسی میتوکندری کاملاً مؤثر هستند.
بنابراین برای درمان آتاکسی فریدریش از داروی EPI-743 استفاده می شود که در مطالعات متعدد اثربخشی آن نشان داده شده است. این عامل تولید انرژی میتوکندری را بهینه می کند و عدم تعادل ردوکس را کاهش می دهد.
در درمان آنسفالومیلوپاتی (MELAS)، ال-آرژنین اثر مثبت خاصی نشان داد، تجویز داخل وریدی و خوراکی که باعث کاهش شدت علائم اصلی این بیماری شد: سردرد، تهوع همراه با استفراغ، اختلال بینایی و هوشیاری. این در یک مطالعه 9 ساله توسط دانشمندان ژاپنی نشان داده شد.
پیش آگهی اختلالات میتوکندری
پیش آگهی یک بیماری میتوکندری فردی به عوامل زیادی بستگی دارد، از جمله اختلال خاص، نحوه وراثت، سن بیمار و اندام های تحت تأثیر. برای مثال، دو کودکی که از یک بیماری میتوکندری رنج می برند، ممکن است دو دوره درمانی کاملا متفاوت داشته باشند. در برخی موارد، بیماران می توانند علائم خود را تا حد زیادی با روش های مختلف کنترل کنند یا اگر پیشرفت بیماری کند باشد. در موارد دیگر، بیماری به سرعت پیشرفت می کند و منجر به مرگ حتمی می شود.
در مورد کودک در معرض خطر اختلالات میتوکندری، والدین ممکن است به مشاوره ژنتیک علاقه مند شوند. با این حال، آزمایش ژنتیک نمی تواند به طور دقیق تعیین کند که چگونه و چه زمانی ممکن است یک کودک به بیماری میتوکندری یا شدت آن مبتلا شود.
سلب مسئولیت:اطلاعات ارائه شده در این مقاله در مورد بیماری های میتوکندری فقط برای اطلاع خوانندگان است. نمی تواند جایگزین توصیه های یک متخصص مراقبت های بهداشتی باشد.
بیماری های میتوکندری گروهی از آسیب شناسی های ارثی ناشی از اختلال در انرژی سلولی است که با چندشکلی تظاهرات بالینی مشخص می شود که در آسیب غالب به سیستم عصبی مرکزی و سیستم عضلانی و همچنین سایر اندام ها و سیستم های بدن بیان می شود.
یک تعریف جایگزین از آسیب شناسی میتوکندری بیان می کند که این گروه وسیعی از شرایط پاتولوژیک ناشی از نقص ژنتیکی، ساختاری و بیوشیمیایی میتوکندری، اختلال در تنفس بافتی و در نتیجه، متابولیسم انرژی ناکافی است.
همانطور که A. Munnich اشاره می کند، "بیماری های میتوکندری می توانند هر علامتی را در هر بافتی، در هر سنی و با هر نوع ارثی ایجاد کنند."
زنجیره تنفسی میتوکندری نقطه پایانی اصلی متابولیسم هوازی است. بنابراین، آسیب شناسی میتوکندری اغلب "بیماری های زنجیره تنفسی میتوکندری" (MCD) نامیده می شود. این یک کلاس نسبتاً جدید از بیماری ها است.
جنبه های تاریخی آسیب شناسی میتوکندری
R. Luft و همکاران. (1962) رابطه ای بین ضعف عضلانی و اختلال در فسفوریلاسیون اکسیداتیو در بافت عضلانی یافت. اس. ناس و ام. ناس (1963) وجود دستگاه ژنتیکی خود از میتوکندری را کشف کردند (چند کپی از کروموزوم حلقه پیدا شد). در 1960-1970. مفهوم بیماری های میتوکندری ظاهر شد، یعنی آسیب شناسی که از نظر علت شناسی با اختلال عملکرد میتوکندری واسطه می شود. در دهه 1980. شواهد ژنتیکی مولکولی دقیقی برای ماهیت میتوکندریایی تعدادی از بیماری ها (بیماری لبر، سندرم پیرسون) به دست آمد.
جنبه های اتیوپاتوژنتیک آسیب شناسی میتوکندری
بسته به وجود نقص متابولیک اصلی، مرسوم است که چهار گروه اصلی از بیماری های میتوکندری را در نظر بگیریم: 1) اختلالات متابولیسم پیرووات. 2) نقص در متابولیسم اسیدهای چرب؛ 3) نقض چرخه کربس؛ 4) نقص در انتقال الکترون و فسفوریلاسیون اکسیداتیو (OXPHOS).
علل آسیب شناسی میتوکندری جهش در ژن های کد کننده پروتئین های دخیل در فرآیندهای تبادل انرژی در سلول ها (از جمله زیر واحدهای کمپلکس پیروات دهیدروژناز، آنزیم های چرخه کربس، اجزای زنجیره انتقال الکترون، پروتئین های ساختاری زنجیره انتقال الکترون) است. ETC)، ناقلان میتوکندری غشای داخلی، تنظیم کننده های حوضچه نوکلئوتیدی میتوکندری، و همچنین عواملی که با DNA میتوکندری (mtDNA) در تعامل هستند.
اختلالات میتوکندریایی با تعداد زیادی بیماری غیر از سیتوپاتی های اولیه میتوکندری همراه است. با این وجود، در این بیماری ها، اختلالات میتوکندریایی سهم قابل توجهی در پاتوژنز و تظاهرات بالینی بیماری ها دارد. بیماری های توصیف شده می توانند متابولیک، دژنراتیو، التهابی، ناهنجاری های مادرزادی/اکتسابی و نئوپلاسم باشند.
میتوکندری اندامکی است که تقریباً در هر سلولی به استثنای گلبول های قرمز بالغ وجود دارد. به همین دلیل است که بیماری های میتوکندری می توانند هر سیستم و اندام بدن انسان را تحت تاثیر قرار دهند. در این راستا، صحیح تر است که این شرایط را «سیتوپاتی میتوکندریایی» بنامیم.
ویژگی های اصلی سیتوپاتی های میتوکندری شامل پلی مورفیسم مشخص علائم بالینی، ماهیت چند سیستمی ضایعه، تنوع دوره، پیشرفت و پاسخ ناکافی به درمان اعمال شده است.
زنجیره تنفسی روی غشای میتوکندری داخلی قرار دارد و شامل پنج کمپلکس چند آنزیمی است که هر کدام به نوبه خود از چندین زیر واحد تشکیل شده است. DNA میتوکندری تنها 13 زیرواحد پروتئین زنجیره تنفسی، 2 زیر واحد پروتئین mtRNA و 22 RNA انتقال میتوکندری (tRNA) را کد می کند. ژنوم هسته ای بیش از 90 درصد از پروتئین های میتوکندری را کد می کند.
نتیجه نهایی فسفوریلاسیون اکسیداتیو که در کمپلکس های 1-γ رخ می دهد، تولید انرژی (ATP) است. آدنوزین تری فسفات منبع اصلی انرژی برای سلول ها است.
DNA میتوکندری با DNA هسته ای (nDNA) تعامل نزدیک دارد. در هر یک از 5 کمپلکس تنفسی، اکثر زیرواحدها توسط nDNA کدگذاری می شوند، نه mtDNA. کمپلکس I از 41 زیرواحد تشکیل شده است که 7 زیر واحد توسط mtDNA و بقیه توسط nDNA کدگذاری می شوند. Complex II فقط 4 زیر واحد دارد. اکثر آنها توسط nDNA کدگذاری می شوند. مجتمع III با ده زیر واحد نشان داده می شود. کدگذاری mtDNA - 1، nDNA - 9. کمپلکس IV دارای 13 زیرواحد است که 3 زیر واحد توسط mtDNA و 10 - nDNA کدگذاری می‌شوند. کمپلکس V شامل 12 زیر واحد، کدگذاری mtDNA - 2، nDNA - 10 است.
اختلالات انرژی سلولی منجر به بیماری های چند سیستمی می شود. اول از همه، اندام ها و بافت هایی که بیشتر به انرژی وابسته هستند تحت تأثیر قرار می گیرند: سیستم عصبی (آنسفالوپاتی، پلی نوروپاتی)، سیستم عضلانی (میوپاتی)، قلب (کاردیومیوپاتی)، کلیه ها، کبد، سیستم غدد درون ریز و سایر اندام ها و سیستم ها. تا همین اواخر، همه این بیماری ها تحت ماسک های متعددی از سایر اشکال nosological آسیب شناسی تعریف می شدند. تا به امروز بیش از 200 بیماری شناسایی شده است که علت آن جهش DNA میتوکندری است.
بیماری های میتوکندری می تواند ناشی از ناهنجاری در ژنوم میتوکندری و هسته ای باشد. همانطور که P. F. Chinnery و همکاران. (2004) و S. DiMauro (2004)، جهش mtDNA در 1 مورد در هر 8000 نفر جمعیت شناسایی شد و شیوع بیماری های میتوکندری حدود 11.5 مورد در هر 100 هزار جمعیت است.
هر سلول حاوی چند صد تا چند هزار اندامک - میتوکندری است که حاوی 2 تا 10 مولکول DNA میتوکندری دایره ای است که بدون توجه به DNA هسته ای قادر به تکثیر، رونویسی و ترجمه هستند.
جنبه های ژنتیکی آسیب شناسی میتوکندری
ژنتیک میتوکندری در سه جنبه مهم با ژنتیک کلاسیک مندلی متفاوت است: 1) وراثت مادری (کل سیتوپلاسم، همراه با اندامک های موجود در آن، توسط فرزندان همراه با تخمک دریافت می شود). 2) هتروپلاسمی - وجود همزمان انواع DNA طبیعی (وحشی) و جهش یافته در سلول. 3) جداسازی میتوزی (هر دو نوع mtDNA در طول تقسیم سلولی می توانند به طور تصادفی بین سلول های دختر توزیع شوند).
DNA میتوکندری جهش‌ها را بیش از 10 برابر سریع‌تر از ژنوم هسته‌ای انباشته می‌کند، زیرا فاقد هیستون‌های محافظ است و محیط آن بسیار غنی از گونه‌های فعال اکسیژن است که محصول جانبی فرآیندهای متابولیک در میتوکندری هستند. نسبت mtDNA جهش یافته قبل از اینکه سلول ها شروع به نشان دادن ناهنجاری های بیوشیمیایی در زنجیره های تنفسی میتوکندری کنند (اثر آستانه) باید از یک سطح آستانه بحرانی فراتر رود. درصد mtDNA جهش یافته می تواند در افراد درون خانواده و همچنین در اندام ها و بافت ها متفاوت باشد. این یکی از توضیحات برای تغییرپذیری تصویر بالینی در بیماران مبتلا به اختلالات میتوکندری است. همین جهش‌ها می‌توانند باعث ایجاد سندرم‌های بالینی مختلفی شوند (به عنوان مثال، جهش A3243G - انسفالوپاتی با حمله‌های شبه سکته مغزی - سندرم MELAS، و همچنین افتالمپلژی مزمن پیشرونده خارجی، دیابت ملیتوس). جهش در ژن های مختلف می تواند باعث ایجاد یک سندرم شود. مثال کلاسیک این وضعیت سندرم MELAS است.
انواع آسیب شناسی میتوکندری
اگر بیماری های اصلی میتوکندری را فهرست کنیم، از جمله آنها می توان به موارد زیر اشاره کرد: انسفالوپاتی عصبی میتوکندریایی گوارشی (MNGIE)، سندرم حذف های متعدد DNA میتوکندری، میوپاتی لیپیدی با سطوح طبیعی کارنیتین، کمبود کارنیتین پالمیتوئیل ترانسفراز، بیماری میتوکندری آلپراکسید میتوکندری LHON)، سندرم Wolfram، سندرم MEMSA، سندرم پیرسون، سندرم SANDO، سندرم MIRAS، سندرم MELAS، سندرم MERRF، سندرم SCAE، سندرم NARP، سندرم بارت، سندرم CPEO، سندرم لی و غیره.
سندرم های بالینی زیر در آسیب شناسی میتوکندری در دوران کودکی شایع است: سندرم MELAS (انسفالومیوپاتی میتوکندری، اسیدوز لاکتیک و حمله های شبه سکته مغزی)، سندرم MERRF (صرع میوکلونووس با الیاف قرمز پارگی)، سندرم Kearns-Sayr، سندرم ایمپلیمنت رنگدانه، آتاکسی مجدد. هدایت قلبی)، سندرم NARP (نوروپاتی، آتاکسی، رتینیت پیگمانتوزا)، سندرم لی (انسفالومیلوپاتی نکروزان تحت حاد)، بیماری لبر (نوروپاتی ارثی بینایی).
مجموعه بزرگی از بیماری ها وجود دارد که نه به دلیل جهش در DNA میتوکندری، بلکه به دلیل جهش در DNA هسته ای که کار میتوکندری را رمزگذاری می کند. این موارد شامل انواع آسیب شناسی زیر است: بیماری بارت (میوپاتی، کاردیومیوپاتی، نوترو- و ترومبوسیتوپنی گذرا)، انسفالوپاتی گوارشی میتوکندری (بیماری چند سیستمی مغلوب اتوزومی): پتوز، افتالموپلژی، نوروپاتی محیطی، کاتروپاتی مجاری گوارشی، تست آفت‌آزمونی. سن شروع بیماری دوم بسیار متغیر است - از دوره نوزادی تا 43 سالگی.
تشخیص آسیب شناسی میتوکندری
معیارهای بالینی برای تشخیص بیماری های میتوکندری نسبتاً متعدد است: 1) مجموعه علائم میوپاتیک (عدم تحمل ورزش، ضعف عضلانی، کاهش تون عضلانی). 2) تشنج (میوکلونیک یا چند کانونی)؛ 3) سندرم مخچه (آتاکسی، لرزش عمدی)؛ 4) آسیب به اعصاب چشم حرکتی (پتوز، افتالموپلژی خارجی). 5) پلی نوروپاتی؛ 6) حمله سکته مانند؛ 7) سردردهای میگرنی مانند؛ 8) دیسمورفی جمجمه و صورت. 9) تظاهرات دیس متابولیک (استفراغ، دوره های بی حالی، کما). 10) اختلالات تنفسی (آپنه، هیپرونتیلاسیون، تاکی پنه). 11) آسیب به قلب، کبد، کلیه ها. 12) سیر پیشرونده بیماری.
در تشخیص بیماری های میتوکندری از معیارهای بالینی زیر استفاده می شود: 1) علائم آسیب بافت همبند (سندرم حرکت بیش از حد، کشش پوست، اختلالات وضعیت بدن و غیره). 2) تظاهرات نورودژنراتیو، لکوپاتی در طول تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) مغز. 3) دوره های مکرر اختلال هوشیاری یا دوره های غیر قابل توضیح استفراغ در نوزادان. 4) آتاکسی غیر قابل توضیح. 5) عقب ماندگی ذهنی بدون دلایل خاص. 6) سابقه خانوادگی سنگین؛ 7) بدتر شدن ناگهانی وضعیت کودک (تشنج، استفراغ، دیسترس تنفسی، بی حالی، ضعف، اختلالات تون عضلانی - بیشتر اوقات افت فشار خون عضلانی، کما، بی حالی؛ آسیب کبد و کلیه که به درمان معمولی پاسخ نمی دهد).
مطالعات آزمایشگاهی (بیوشیمیایی) در درجه اول با هدف تشخیص اسیدوز لاکتیک و / یا اسیدوز پیرووات در بیماران انجام می شود. باید به خاطر داشت که سطوح طبیعی اسید لاکتیک وجود بیماری میتوکندری را رد نمی کند. سایر شاخص های بیوشیمیایی مورد بررسی برای آسیب شناسی مشکوک میتوکندری شامل اجسام کتون در خون و ادرار، آسیل کارنیتین های پلاسما، و اسیدهای آلی و اسیدهای آمینه در خون و ادرار هستند.
M. V. Miles و همکاران (2008) برای ارزیابی محتوای کوآنزیم عضلانی Q10 در کودکان مبتلا به نقص در آنزیم های زنجیره تنفسی میتوکندری پیشنهاد شد.
مطالعات سیتومورفودنسیتومتری امکان ارزیابی فعالیت میتوکندری لنفوسیت ها (کاهش تعداد، افزایش حجم، کاهش فعالیت) را فراهم می کند.
از مطالعات ابزاری (علاوه بر روش‌های تصویربرداری عصبی)، بیوپسی عضله اسکلتی با واکنش‌های هیستوشیمیایی خاص برای تشخیص پدیده «الیاف قرمز ژنده‌دار» (RRF) در بیوپسی به‌دست‌آمده استفاده می‌شود. سندرم های فیبر قرمز پاره شده عبارتند از: MELAS، MERRF، KSS، PEO (افتالموپلژی خارجی پیشرونده)، و سندرم پیرسون. سندرم های بدون RRF: بیماری لی، NARP، LHON (نوروپاتی ارثی بینایی Leber).
روش های تحقیق ژنتیکی به تعیین شایع ترین جهش ها و تعیین توالی DNA میتوکندری کاهش می یابد.
درمان آسیب شناسی میتوکندری
متأسفانه، روش‌های درمانی برای بیماری‌های میتوکندری ایجاد نشده است. از دیدگاه پزشکی مبتنی بر شواهد، اعتقاد بر این است که هیچ درمان موثری برای این گروه معرف از بیماری ها وجود ندارد. با این وجود، در کشورهای مختلف جهان، از عوامل دارویی و مواد فعال بیولوژیکی با هدف عادی سازی متابولیسم و تامین انرژی کافی برای میتوکندری استفاده می شود.
در مورد سندرم MELAS، درمان باید با هدف درمان تشنج، اختلالات غدد درون ریز، و از بین بردن عواقب سکته مغزی باشد.
P. Kaufmann و همکاران. (2006) نشان می دهد که از آنجایی که سطح لاکتات اغلب با شدت تظاهرات عصبی مرتبط است، توصیه می شود از دی کلرواستات برای کاهش سطح لاکتات استفاده شود. در کشور ما دی متیل اکسوبوتیل فسفونیل دی متیلات (Dimephosphon) نیز به همین منظور استفاده می شود.
در مطالعات نویسندگان ژاپنی Y. Koga و همکاران. (2002، 2005، 2006، 2007) تجویز داخل وریدی ال-آرژنین (پیش ساز NO) با اثر خوبی برای تحریک اتساع عروق در دوره حاد سکته مغزی و همچنین تجویز خوراکی آن برای کاهش شدت اپیزودهای بعدی استفاده شد.
در میان داروهای مورد استفاده در درمان آسیب شناسی میتوکندری، موارد زیر ظاهر می شود: ویتامین B 1 (تیامین) - 400 میلی گرم در روز، ویتامین B2 (ریبوفلاوین) - 100 میلی گرم در روز، ویتامین C (اسید اسکوربیک) - تا 1 گرم / روز، ویتامین E (توکوفرول) - 400 واحد بین المللی در روز، نیکوتین آمید (نیاسین) - تا 500 میلی گرم در روز، کوآنزیم Q 10 - از 90 تا 200 میلی گرم در روز، ال-کارنیتین - از 10 میلی گرم تا 1-2 گرم / روز، اسید سوکسینیک - از 25 میلی گرم تا 1.5 گرم در روز، دیمفوسفون 15٪ - 1.0 میلی لیتر به ازای هر 5 کیلوگرم وزن بدن. سیتوکروم C (داخل وریدی)، رامبرین (داخل وریدی) و سیتوفلاوین (داخلی و خوراکی) نیز استفاده می شود.
سایر داروهای دارویی شامل کورتیکواستروئیدها، مینرالوکورتیکوئیدها (با ایجاد نارسایی آدرنال)، ضد تشنج - برای تشنج / صرع (به استثنای اسید والپروئیک و مشتقات آن، محدود کردن استفاده از باربیتورات ها). در مشاهدات ما، موثرترین درمان ضد تشنج استفاده از داروهای لوتیراستام (کپرا)، توپیرامات (توپاماکس) یا ترکیبی از آنها بود.
نورودیتولوژی برای آسیب شناسی میتوکندری
اصل اصلی رژیم غذایی در آسیب شناسی میتوکندری محدودیت مواد مغذی است که تأثیر منفی بر مکانیسم های متابولیک دارند - تا زمان تشکیل بلوک متابولیک (رژیم غذایی به طور همزمان با سایر اجزا در سطح طبیعی یا افزایش یافته غنی می شود). به این استراتژی درمانی، دور زدن بلوک می گویند. یک استثنا مهم در این زمینه گروهی از اختلالات میتوکندریایی مرتبط با متابولیسم پیرووات است (ناکافی بودن کمپلکس پیروات دهیدروژناز همراه با اختلالات کربوهیدرات / گلیکوژن / اسید آمینه). همانطور که گفته شد، رژیم کتوژنیک و انواع دیگر رژیم های غذایی پرچرب توصیه می شود.
موادی که کوفاکتورهای غذایی هستند به طور گسترده ای مورد استفاده قرار می گیرند (کوآنزیم Q 10، ال-کارنیتین، استیل-ال-کارنیتین، ویتامین B2، اسید اسکوربیک، ویتامین E، ویتامین B1، نیکوتین آمید، ویتامین B6، ویتامین B12، بیوتین، اسید فولیک). ویتامین K، α-لیپوئیک اسید، سوکسینیک اسید، Se). توصیه می شود از عوامل تغذیه ای فردی که باعث تشدید بیماری میتوکندری می شوند (روزه داری، مصرف چربی ها، پروتئین ها، ساکارز، نشاسته، الکل، کافئین، مونوسدیم گلوتامات، اختلالات کمی در غذا خوردن و دریافت ناکافی انرژی غذایی) اجتناب شود. در صورت لزوم، تغذیه بالینی (روده ای، تزریقی، گاستروستومی) انجام می شود.
تشخیص به موقع بیماری های میتوکندری، جستجوی معیارهای بالینی و پاراکلینیکی این بیماری ها در مرحله مقدماتی و پیش ژنتیکی بسیار مهم است. این برای انتخاب درمان متابولیک کافی و جلوگیری از وخامت یا ناتوانی در بیماران مبتلا به این بیماری های نادر ضروری است.
C. S. Chi (2015) تأکید می کند که تأیید یا رد پاتولوژی میتوکندری در عمل اطفال اساسی باقی می ماند، به ویژه هنگامی که علائم بالینی بیماری خاص نیستند، در نتیجه یک رویکرد پیگیری برای ارزیابی علائم و پارامترهای بیوشیمیایی مورد نیاز است.
ادبیات
- Martikainen M. H.، Chinnery P. F.بیماری میتوکندری: تقلید و آفتاب پرست // تمرین. نورول. 2015. جلد. 15 (6): 424-435.
- سرنات اچ بی، منکس جی.اچ.انسفالومیوپاتی های میتوکندریایی چ. 2. در: Child Neuroloy (Menkes J. H., Sarnat H. B., Maria B. L., eds). ویرایش هفتم فیلادلفیا-بالتیمور لیپینکات ویلیامز و ویلکینز 2006.143-161.
- Luft R.، Ikkos D.، Palmieri G.، Ernster L.، Afzelius B.موردی از هیپرمتابولیسم شدید با منشا غیر تیروئیدی با نقص در حفظ کنترل تنفسی میتوکندری: یک مطالعه بالینی، بیوشیمیایی و مورفولوژیکی مرتبط // J. Clin. سرمایه گذاری. 1962. جلد. 41: 1776-1804.
- ناس ام ام، ناس اس.الیاف داخل میتوکندری با ویژگی های DNA. I. واکنش های تثبیت و رنگ آمیزی الکترون // J. Cell. Biol. 1963. جلد. 19: 593-611.
- ناس اس.، ناس م. م.الیاف داخل میتوکندری با ویژگی های DNA. II. درمان های آنزیمی و دیگر هیدرولیتیک // J. Cell. Biol. 1963. جلد. 19: 613-629.
- V.S. سوخوروکوفمقالاتی در مورد آسیب شناسی میتوکندری M .: Medpraktika-M، 2011.288 ص.
- Chinnery PF، DiMauro S.، Shanske S.، Schon EA، Zeviani M.، Mariotti C.، Carrara F.، Lombes A.، Laforet P.، Ogier H.، Jaksch M.، Lochmuller H.، Horvath R.، Deschauer M.، Thorburn DR، Bindoff LA، Poulton J.، Taylor RW، Matthews JN، Turnbull DMخطر ابتلا به اختلال حذف DNA میتوکندری // Lancet. 2004.364 (9434): 592-596.
- دی مائورو اس.بیماری های میتوکندری // Biochim. بیوفیز. Acta. 2004.1658 (1-2): 80-88.
- سیسیلینو جی.، ولپی ال.، پیازا اس.، ریچی جی.، مانکوسو ام.، موری ال.تشخیص عملکردی در بیماری های میتوکندری // Biosci. هرزه. 2007. جلد. 27 (1-3): 53-67.
- مایلز ام وی، مایلز ال.، تانگ پی اچ، هورن پی. اس.، استیل پی. ای.، دگراو ای. جی.، وانگ بی. ال.، بوو کی ای.ارزیابی سیستماتیک محتوای کوآنزیم Q10 عضلانی در کودکان مبتلا به کمبود آنزیم زنجیره تنفسی میتوکندری // میتوکندری. 2008. جلد. 8 (2): 170-180.
- Kaufmann P.، Engelstad K.، Wei Y.، Jhung S.، Sano MC، Shungu DC، Millar WS، Hong X.، Gooch CL، Mao X.، Pascual JM، Hirano M.، Stacpoole PW، DiMauro S.، De vivo dcدی کلراستات باعث نوروپاتی سمی در MELAS می شود: یک کارآزمایی بالینی تصادفی و کنترل شده // نورولوژی. 2006. جلد. 66 (3): 324-330.
- دستورالعمل های فدرال برای استفاده از داروها (سیستم فرمولی). موضوع Xvi. مسکو: اکو، 2015.540.
- کوگا ی.، ایشیباشی ام.، اوکی آی.، یاتسوگا اس.، فوکیاما آر.، آکیتا ی.، ماتسویشی تی.اثرات ال-آرژنین بر فاز حاد سکته مغزی در سه بیمار مبتلا به MELAS // نورولوژی. 2002. جلد. 58 (5): 827-828.
- کوگا ی.، آکیتا ی.، نیشیکا جی.، یاتسوگا اس.، پووالکو ان.، تانابه ی.، فوجیموتو اس.، ماتسویشی تی.ال-آرژنین علائم دوره های سکته مغزی را در MELAS بهبود می بخشد // نورولوژی. 2005. جلد. 64 (4): 710-712.
- کوگا ی.، آکیتا ی.، جونکو ان.، یاتسوگا اس.، پووالکو ن.، فوکیاما آر.، ایشی ام.، ماتسویشی تی.اختلال عملکرد اندوتلیال در MELAS با مکمل ال-آرژنین بهبود یافت // نورولوژی. 2006. جلد. 66 (11): 1766-1769.
- کوگا ی.، آکیتا ی.، نیشیکا جی.، یاتسوگا اس.، پووالکو ان.، کاتایاما ک.، ماتسویشی تی.درمان MELAS و L-arginine // میتوکندری. 2007. جلد. 7 (1-2): 133-139.
- Rai P. K.، Russell O. M.، Lightowlers R. N.، Turnbull D. M.ترکیبات بالقوه برای درمان بیماری میتوکندری // Br. پزشکی گاو نر 2015. 20 نوامبر.pii: ldv046. ...
- Finsterer J., Bindu P. S.استراتژی های درمانی برای اختلالات میتوکندری // Pediatr. نورول. 2015. جلد. 52 (3): 302-313.
- Studenikin V.M.، Goryunova A.V.، Gribakin S.G.، Zhurkova N.V.، Zvonkova N.G.، Ladodo K.S.، Pak L.A.، Roslavtseva E.A.، Stepakina E I.، Studenikina N.I.، Tursunkhuzhaeva S. V.I.I.انسفالوپاتی میتوکندری. فصل 37. در کتاب: عصب شناسی کودکان (مونوگرافی جمعی) / ویرایش. Studenikina V.M.M.: Dynasty، 2012.S. 415-424.
- چی سی اس.رویکرد تشخیصی در نوزادان و کودکان مبتلا به بیماری های میتوکندری // Pediatr. نوزادان. 2015. جلد. 56 (1): 7-18.
V. M. Studenikin *، 1،دکترای علوم پزشکی، استاد دانشگاه RAE
O. V. Globa **،کاندیدای علوم پزشکی
* GOU VPO RNIMU آنها را. N.I. Pirogova، وزارت بهداشت فدراسیون روسیه،مسکو
** GOU VPO PMGMU آنها را. I.M.Sechenov، وزارت بهداشت فدراسیون روسیه،مسکو
آسیب شناسی میتوکندری و مشکلات پاتوژنز اختلالات روانی
در مقابل. سوخوروکوف
آسیب شناسی میتوکندری و مشکلات پاتوفیزیولوژی اختلالات روانی
در مقابل. سوخوروکوف
موسسه تحقیقاتی اطفال و جراحی کودکان Rosmedtechnologies مسکو
طی دهه های گذشته، جهت جدیدی در پزشکی به طور فعال در حال توسعه بوده است که با مطالعه نقش اختلالات متابولیسم انرژی سلولی - فرآیندهای مؤثر بر اندامک های سلولی جهانی - میتوکندری مرتبط است. در این راستا، مفهوم "بیماری های میتوکندری" ظاهر شد.
میتوکندری ها وظایف زیادی را انجام می دهند، اما وظیفه اصلی آنها تشکیل مولکول های ATP در چرخه های بیوشیمیایی تنفس سلولی است. فرآیندهای اصلی در میتوکندری عبارتند از: چرخه اسید تری کربوکسیلیک، اکسیداسیون اسیدهای چرب، چرخه کارنیتین، انتقال الکترون ها در زنجیره تنفسی (با استفاده از کمپلکس های آنزیمی I-IV) و فسفوریلاسیون اکسیداتیو (کمپلکس آنزیم V). اختلالات میتوکندری از مهمترین مراحل (اغلب اولیه) آسیب سلولی است. این اختلالات منجر به تامین انرژی ناکافی سلول ها، اختلال در بسیاری از فرآیندهای متابولیکی مهم دیگر، توسعه بیشتر آسیب سلولی تا مرگ سلولی می شود. برای پزشک، ارزیابی میزان اختلال عملکرد میتوکندری هم برای شکل‌گیری ایده‌هایی در مورد ماهیت و وسعت فرآیندهایی که در سطح بافت اتفاق می‌افتد و هم برای ایجاد طرحی برای اصلاح درمانی وضعیت پاتولوژیک ضروری است.
مفهوم "بیماری های میتوکندری" در اواخر قرن بیستم به دلیل بیماری های ارثی اخیراً کشف شده در پزشکی شکل گرفت که عوامل اتیوپاتوژنتیک اصلی آن جهش ژن های مسئول سنتز پروتئین های میتوکندری است. اول از همه، بیماری های مرتبط با جهش DNA میتوکندری کشف شده در اوایل دهه 60 مورد مطالعه قرار گرفتند. این DNA که ساختار نسبتاً ساده ای دارد و شبیه کروموزوم حلقه ای باکتری است، به تفصیل مورد بررسی قرار گرفته است. ساختار اولیه کامل DNA میتوکندری انسان (mitDNA) در سال 1981 منتشر شد، و در اواخر دهه 1980، نقش اصلی جهش های آن در ایجاد تعدادی از بیماری های ارثی ثابت شد. مورد دوم شامل آتروفی ارثی اعصاب چشمی Leber، سندرم NARP (نوروپاتی، آتاکسی، رتینیت پیگمانتوزا)، سندرم MERRF (صرع میوکلونوس با فیبرهای قرمز "پاره شده" در ماهیچه های اسکلتی)، سندرم MELAS (آنسفالومیوپاتی میتوکندریایی-آدنواپاتی-آدنوآد) سندرم (رتینیت پیگمانتوزا، افتالموپلژی خارجی، بلوک قلبی، پتوز، سندرم مخچه)، سندرم پیرسون (آسیب مغز استخوان، اختلال عملکرد پانکراس و کبد) و غیره هر سال بر تعداد توصیفات این گونه بیماری ها افزوده می شود. بر اساس آخرین داده ها، بروز تجمعی بیماری های ارثی مرتبط با جهش های mitDNA به 1: 5000 نفر در جمعیت عمومی می رسد.
به میزان کمتر، نقایص میتوکندری ارثی مرتبط با آسیب به ژنوم هسته مورد مطالعه قرار گرفته است. تا به امروز، تعداد نسبتا کمی از آنها شناخته شده است (اشکال مختلف میوپاتی نوزادان، بیماری های آلپر، لی، بارت، منکس، سندرم های کمبود کارنیتین، برخی از آنزیم های چرخه کربس و زنجیره تنفسی میتوکندری). می توان فرض کرد که تعداد آنها باید بسیار بیشتر باشد، زیرا ژن های کد کننده اطلاعات در 98٪ پروتئین های میتوکندری در هسته قرار دارند.
به طور کلی می توان گفت که مطالعه بیماری های ناشی از اختلالات ارثی عملکرد میتوکندری، نوعی انقلاب در مفاهیم مدرن جنبه های پزشکی متابولیسم انرژی انسان ایجاد کرده است. علاوه بر کمک به آسیب شناسی نظری و سیستماتیک پزشکی، یکی از دستاوردهای اصلی "میتوکندریولوژی" پزشکی ایجاد ابزارهای تشخیصی موثر (معیارهای بالینی، بیوشیمیایی، مورفولوژیکی و مولکولی ژنتیکی نارسایی چند سیستمی میتوکندری) بود که این امکان را به وجود آورد. ارزیابی اختلالات پلی سیستمیک تبادل انرژی سلولی
در مورد روانپزشکی، قبلاً در دهه 30 قرن بیستم، داده هایی به دست آمد که بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی پس از فعالیت بدنی به شدت سطح اسید لاکتیک را افزایش می دهند. بعداً، در قالب یک فرضیه علمی رسمی، این فرض ظاهر شد که برخی مکانیسم‌های تنظیم کننده تبادل انرژی مسئول عدم وجود "انرژی روانی" در این بیماری هستند. با این حال، برای مدت طولانی، چنین فرضیاتی به عنوان، به بیان ملایم، "از نقطه نظر علمی بی امید" تلقی می شد. در سال 1965 S. Kety نوشت: "تصور این که نقص عمومی در متابولیسم انرژی - فرآیندی که برای هر سلول در بدن اساسی است - می تواند مسئول ویژگی های بسیار تخصصی اسکیزوفرنی باشد دشوار است." با این وجود، وضعیت طی 40 سال آینده تغییر کرد. موفقیت های "پزشکی میتوکندری" چنان متقاعد کننده بود که توجه دایره وسیع تری از پزشکان از جمله روانپزشکان را به خود جلب کرد. نتیجه افزایش مداوم تعداد مطالعات مربوطه در کار A. Gardner و R. Boles خلاصه شد "آیا روانپزشکی میتوکندری "آینده ای دارد؟" ... شکل پرسشی اصل موضوع در عنوان رنگی از فروتنی اغراق آمیز را به همراه داشت. حجم اطلاعات ارائه شده در مقاله آنقدر زیاد بود و منطق نویسندگان آنقدر بی عیب و نقص بود که دیگر هیچ دلیلی برای شک در وعده «روانپزشکی میتوکندری» وجود نداشت.
تا به امروز، چندین گروه شواهد برای مشارکت اختلال در فرآیندهای انرژی در پاتوژنز بیماری روانی وجود دارد. هر یک از گروه های شواهد در زیر مورد بحث قرار می گیرد.
اختلالات روانی در بیماری های میتوکندری
تفاوت در آستانه حساسیت بافت به کمبود تولید ATP اثر قابل توجهی بر تصویر بالینی بیماری های میتوکندری بر جای می گذارد. از این نظر، بافت عصبی در درجه اول به عنوان وابسته ترین به انرژی مورد توجه است. از 40 تا 60 درصد انرژی ATP در نورون ها صرف حفظ گرادیان یونی در پوسته بیرونی آنها و انتقال تکانه عصبی می شود. بنابراین، اختلالات سیستم عصبی مرکزی در "بیماری های میتوکندری" کلاسیک از اهمیت بالایی برخوردار است و دلیلی برای نامیدن مجموعه علائم اصلی "آنسفالومیوپاتی میتوکندریایی" است. از نظر بالینی، تمرکز بر روی اختلالات مغزی مانند عقب ماندگی ذهنی، تشنج و دوره‌های مشابه سکته بود. شدت این اشکال آسیب شناسی در ترکیب با اختلالات جسمی شدید می تواند به قدری زیاد باشد که سایر اختلالات خفیف تر که به ویژه با تغییرات شخصی یا عاطفی مرتبط هستند، در سایه باقی می مانند.
تجمع اطلاعات در مورد اختلالات روانی در بیماری های میتوکندری در مقایسه با اختلالات فوق بسیار دیرتر شروع شد. با این وجود، اکنون شواهد کافی مبنی بر وجود آنها وجود دارد. اختلالات عاطفی افسرده و دوقطبی، توهمات و تغییرات شخصیتی در سندرم کرنز-سایر، سندرم MELAS، چشمی مزمن پیشرونده خارجی و نوروپاتی ارثی بینایی Leber توصیف شده است.
اغلب، ایجاد علائم کلاسیک بیماری میتوکندری قبل از اختلالات روانی متوسط است. بنابراین، بیماران در ابتدا می توانند توسط روانپزشک ویزیت شوند. در این موارد، علائم دیگر بیماری میتوکندری (فتوفوبیا، سرگیجه، خستگی، ضعف عضلانی و غیره) گاهی اوقات به عنوان اختلالات روان تنی در نظر گرفته می شود. P. Chinnery محقق مشهور آسیب شناسی میتوکندری در مقاله ای که به طور مشترک با D. Turnbull نگاشته است، خاطرنشان می کند: عوارض روانپزشکی دائماً با بیماری میتوکندری همراه است. آنها معمولاً به شکل افسردگی واکنشی هستند ... ما به طور مکرر مواردی از افسردگی شدید و اقدام به خودکشی را حتی قبل از آن مشاهده کرده‌ایم (مورب‌های نویسندگان مقاله) همانطور که تشخیص داده شد.
مشکلات در تعیین نقش واقعی اختلالات روانی در بیماری های مورد بررسی نیز با این واقعیت همراه است که علائم و سندرم های روانپزشکی را می توان در برخی موارد به عنوان واکنش به یک موقعیت دشوار در نظر گرفت، در برخی دیگر - به عنوان یک نتیجه از آسیب ارگانیک مغز (. در مورد دوم، اصطلاح "روانپزشکی" به طور کلی استفاده نمی شود).
بر اساس مواد تعدادی از بررسی ها، ما لیستی از اختلالات روانی شرح داده شده در بیماران مبتلا به اشکال اثبات شده بیماری های میتوکندری را ارائه می دهیم. این تخلفات را می توان به سه گروه تقسیم کرد. I. اختلالات روان پریشی - توهمات (شنیداری و بینایی)، علائم اسکیزوفرنی و حالات اسکیزوفرنی، هذیان. در برخی موارد، این اختلالات به دنبال اختلال شناختی پیشرونده است. II. اختلالات عاطفی و اضطرابی - حالت های افسردگی دوقطبی و تک قطبی (بیشتر توصیف می شوند)، حالت های هراس، فوبیا. III. اختلال شناختی به شکل اختلال نقص توجه و بیش فعالی. این سندرم نه تنها در بیماران مبتلا به بیماری میتوکندری، بلکه در بستگان آنها نیز توصیف شده است. به طور خاص، زمانی توصیف می‌شود که یک بیماری، که بر اساس حذف یک جفت نوکلئوتیدی mitDNA در ناحیه ژن RNA انتقالی بود، برای اولین بار در پسری در سال‌های مدرسه به شکل اختلال نقص توجه و بیش فعالی خود را نشان داد. پیشرفت آنسفالومیوپاتی میتوکندریایی منجر به مرگ این بیمار در سن 23 سالگی شد. IV. اختلالات شخصیت. چنین اختلالاتی در تعدادی از موارد با تشخیص تایید شده توسط مطالعات ژنتیک مولکولی توصیف شده است. به طور معمول، اختلالات شخصیت پس از اختلال شناختی ایجاد می شود. یک مورد اوتیسم در یک بیمار با جهش نقطه ای mitDNA در ناحیه ژن RNA انتقالی شرح داده شده است.
علائم شایع بیماری میتوکندری و روانی
ما در مورد شباهت بالینی خاص برخی از بیماری های روانی و سندرم های میتوکندری و همچنین انواع کلی وراثت آنها صحبت می کنیم.
اول از همه، توجه به داده های مربوط به شیوع موارد ارثی از مادران برخی بیماری های روانی، به ویژه اختلالات دوقطبی، جلب می شود. چنین وراثتی را نمی توان از منظر مکانیسم های اتوزومی توضیح داد، و تعداد مساوی مردان و زنان در میان بیماران مبتلا به اختلالات دوقطبی، احتمال وراثت وابسته به X را در این مورد غیرممکن می کند. کافی ترین توضیح برای این موضوع ممکن است مفهوم انتقال اطلاعات ارثی از طریق mitDNA باشد. همچنین در بیماران اسکیزوفرنی تمایل به ارث مادری وجود دارد. درست است، در این رابطه یک توضیح جایگزین در زمینه ما وجود دارد: فرض بر این است که این تمایل ممکن است به دلیل شرایط نابرابر بیماران از جنس های مختلف در جستجوی شریک زندگی باشد.
تأیید غیرمستقیم ارتباط بین میتوکندری و برخی از بیماری های روانی نیز تمایل به ماهیت چرخه ای تظاهرات بالینی آنها است. این دانش رایج برای بیماری هایی مانند اختلال دوقطبی است. با این حال، در حال حاضر، داده‌های مربوط به ریتم‌های فوق‌العاده، شبانه‌روزی و فصلی تظاهرات بالینی حالات دیس‌انرژیک شروع به جمع‌آوری در میتوکندریولوژی کرده‌اند. این ویژگی حتی نام یکی از سیتوپاتی های میتوکندری nosological آنها را تعیین کرد - "سندرم استفراغ حلقوی".
در نهایت، شباهت در نظر گرفته شده دو گروه بیماری در علائم جسمی همراه آنها ظاهر می شود. علائم روان تنی که برای روانپزشکان به خوبی شناخته شده است، مانند اختلال شنوایی، درد عضلانی، خستگی، میگرن، سندرم روده تحریک پذیر، به طور مداوم در مجموعه علائم بیماری های میتوکندری توصیف می شود. همانطور که A. Gardner و R. Boles می نویسند، "اگر اختلال عملکرد میتوکندری یکی از عوامل خطر برای ایجاد برخی بیماری های روانپزشکی باشد، این علائم جسمی همراه ممکن است به جای تظاهر "پریشانی ارتباطی" نتیجه اختلال عملکرد میتوکندری باشد. "الگوی هیپوکندری" یا "افزایش ثانویه". گاهی اوقات از چنین اصطلاحاتی برای اشاره به پدیده جسمانی سازی اختلالات روانی استفاده می شود.
در پایان، اجازه دهید به یک شباهت دیگر اشاره کنیم: افزایش چگالی ماده سفید تعیین شده توسط تصویربرداری رزونانس مغناطیسی نه تنها در اختلالات عاطفی دوقطبی و افسردگی اساسی با شروع دیررس، بلکه در موارد تغییرات ایسکمیک در انسفالوپاتی های میتوکندری نیز مشاهده می شود.
علائم اختلال عملکرد میتوکندری در بیماری های روانی
جنون جوانی
همانطور که در بالا ذکر شد، اشاره به علائم اسیدوز لاکتیک و برخی تغییرات بیوشیمیایی دیگر، که نشان دهنده نقض متابولیسم انرژی در اسکیزوفرنی است، در دهه 30 قرن بیستم ظاهر شد. اما فقط از دهه 90 تعداد آثار مرتبط به طور قابل توجهی رشد کرد و سطح روش شناختی تحقیقات آزمایشگاهی نیز افزایش یافت که در تعدادی از نشریات مروری منعکس شد.
بر اساس آثار منتشر شده D. Ben-Shachar و D. Laifenfeld تمام علائم اختلالات میتوکندری در اسکیزوفرنی را به سه گروه تقسیم کردند: 1) اختلالات مورفولوژیکی میتوکندری. 2) علائم نقض سیستم فسفوریلاسیون اکسیداتیو؛ 3) نقض بیان ژن های مسئول پروتئین های میتوکندری. این تقسیم بندی را می توان با نمونه هایی از آثار دیگر پشتیبانی کرد.
کالبد شکافی بافت مغز بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی L. Kung و R. Roberts کاهش تعداد میتوکندری ها را در قشر پیشانی، هسته دمی و پوسته نشان داد. در همان زمان، خاطرنشان شد که در بیمارانی که داروهای ضد روان پریشی دریافت می کنند، کمتر دیده می شود، در ارتباط با آن، نویسندگان ممکن است در مورد عادی سازی فرآیندهای میتوکندری در مغز تحت تأثیر درمان نورولپتیک صحبت کنند. این موضوع زمینه ای برای ذکر مقاله N.S. کولومتس و N.A. اورانیوم بر هیپرپلازی میتوکندری در پایانه های پیش سیناپسی آکسون ها در جسم سیاه در اسکیزوفرنی.
L. Cavelier و همکاران. بررسی مواد کالبد شکافی از مغز بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی کاهش فعالیت مجموعه IV زنجیره تنفسی در هسته دمی را نشان داد.
نتایج ارائه شده امکان پیشنهاد نقش اولیه یا ثانویه اختلال عملکرد میتوکندری را در پاتوژنز اسکیزوفرنی فراهم می کند. با این حال، مواد کالبد شکافی مورد بررسی متعلق به بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی بود و به طور طبیعی، اختلالات میتوکندریایی با قرار گرفتن در معرض دارو همراه بود. توجه داشته باشید که چنین فرضیاتی، اغلب بی‌اساس نیستند، کل تاریخچه تشخیص تغییرات میتوکندری در اندام‌ها و سیستم‌های مختلف در بیماری‌های روانی و سایر بیماری‌ها را همراهی می‌کنند. در مورد تأثیر احتمالی خود داروهای اعصاب، باید به خاطر داشت که تمایل به اسیدوز لاکتیک در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی در اوایل سال 1932، تقریباً 20 سال قبل از ظهور آنها، کشف شد.
کاهش فعالیت اجزای مختلف زنجیره تنفسی در قشر پیشانی و تمپورال و همچنین در گانگلیون های پایه مغز و سایر عناصر بافتی - پلاکت ها و لنفوسیت های بیماران اسکیزوفرنی مشاهده شد. این امر باعث شد که بتوان در مورد ماهیت چند سیستمی نارسایی میتوکندری صحبت کرد. اس واتلی و همکاران. به ویژه، آنها نشان دادند که در قشر فرونتال فعالیت کمپلکس IV کاهش می یابد، در قشر تمپورال - مجتمع های I، III و IV. در گانگلیون های پایه - مجتمع های I و III، هیچ تغییری در مخچه یافت نشد. لازم به ذکر است که در تمام مناطق مورد مطالعه، فعالیت آنزیم داخل میتوکندری، سیترات سنتاز، با مقادیر کنترل مطابقت دارد، که زمینه را برای صحبت از ویژگی نتایج به دست آمده برای اسکیزوفرنی فراهم می کند.
علاوه بر مطالعات در نظر گرفته شده، می توان به مطالعات انجام شده در سال های 1999-2000 اشاره کرد. جی پرینس و همکاران که فعالیت کمپلکس های تنفسی را در قسمت های مختلف مغز بیماران اسکیزوفرنی مورد مطالعه قرار دادند. این نویسندگان علائمی از تغییر در فعالیت کمپلکس I پیدا نکردند، با این حال، فعالیت کمپلکس IV در هسته دمی کاهش یافت. دومی، و همچنین فعالیت کمپلکس II، در پوسته و در هسته اکومبنس افزایش یافت. علاوه بر این، افزایش فعالیت کمپلکس IV در پوسته به طور قابل توجهی با شدت اختلال عملکرد عاطفی و شناختی ارتباط دارد، اما نه با درجه اختلالات حرکتی.
لازم به ذکر است که نویسندگان اکثر آثار فوق علائم اختلالات متابولیسم انرژی را با اثر داروهای اعصاب توضیح داده اند. در سال 2002 داده های بسیار جالبی در این زمینه توسط A. Gardner و همکاران منتشر شد. بر روی آنزیم های میتوکندری و تولید ATP در بیوپسی عضلانی از بیماران اسکیزوفرنی که با داروهای ضد روان پریشی درمان شده اند و با آنها درمان نشده اند. آنها دریافتند که کاهش در فعالیت آنزیم های میتوکندری و تولید ATP در 6 بیمار از 8 بیمار که داروهای ضد روان پریشی دریافت نکرده بودند، و افزایش تولید ATP در بیماران تحت درمان ضد روان پریشی مشاهده شد. این داده‌ها تا حدی نتیجه‌گیری‌هایی را که قبلاً در کار L. Kung و R. Roberts انجام شده بود، تأیید کرد.
در سال 2002، نتایج یک اثر قابل توجه دیگر منتشر شد. این مطالعه فعالیت کمپلکس I زنجیره تنفسی را در پلاکت های 113 بیمار اسکیزوفرنی در مقایسه با 37 بیمار سالم مورد بررسی قرار داد. بیماران به سه گروه تقسیم شدند: 1 - با یک دوره حاد سایکوتیک، 2 - با فرم مزمن فعال، و 3 - با اسکیزوفرنی باقی مانده. نتایج نشان داد که فعالیت کمپلکس I در بیماران گروه 1 و 2 نسبت به گروه کنترل به طور معنی داری افزایش و در بیماران گروه 3 کاهش یافته است. همچنین بین پارامترهای بیوشیمیایی به دست آمده و شدت علائم بالینی ارتباط معنی داری مشاهده شد. از بیماری تغییرات مشابهی هنگام مطالعه RNA و پروتئین زیر واحدهای فلاوپروتئین کمپلکس I در همان ماده به دست آمد. بنابراین نتایج این مطالعه نه تنها احتمال بالای شکست میتوکندری پلی سیستمیک در اسکیزوفرنی را تایید کرد، بلکه به نویسندگان اجازه داد تا روش‌های آزمایشگاهی مناسب را برای نظارت بر بیماری توصیه کنند.
پس از 2 سال در سال 2004، D. Ben-Shachar و همکاران. اطلاعات جالبی در مورد تأثیر دوپامین بر زنجیره تنفسی میتوکندری منتشر کرد که نقش مهمی در پاتوژنز اسکیزوفرنی دارد. مشخص شد که دوپامین می تواند فعالیت کمپلکس I و تولید ATP را مهار کند. در این حالت، فعالیت کمپلکس های IV و V تغییر نمی کند. مشخص شد که برخلاف دوپامین، نوراپی نفرین و سروتونین بر تولید ATP تأثیری ندارند.
قابل توجه است که در مطالعات فوق بر اختلال عملکرد کمپلکس I زنجیره تنفسی میتوکندریایی تاکید شده است. این نوع تغییر ممکن است منعکس کننده اختلالات نسبتاً متوسطی در فعالیت میتوکندری باشد که از نقطه نظر تنظیم عملکردی تبادل انرژی نسبت به افت شدید (نزدیک به کشنده برای سلول) در فعالیت سیتوکروم اکسیداز مهم تر است.
اجازه دهید اکنون به طور خلاصه به جنبه ژنتیکی آسیب شناسی میتوکندری در اسکیزوفرنی بپردازیم.
در سال 1995-1997 L. Cavelier و همکاران. مشخص شد که سطح "حذف طبیعی" mitDNA (شایع ترین حذف 4977 جفت باز، که بر ژن های زیر واحدهای I، IV و V کمپلکس ها تأثیر می گذارد و زمینه ای چندین بیماری شدید میتوکندریایی، مانند سندرم کرنز-سایر)، و غیره) در مواد کالبد شکافی مغز بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی تغییر نمی کند، با افزایش سن جمع نمی شود و با تغییر فعالیت سیتوکروم اکسیداز ارتباطی ندارد. محققان این گروه با تعیین توالی ژنوم میتوکندری در بیماران اسکیزوفرنی، وجود پلی مورفیسم متفاوت از کنترل ژن سیتوکروم b را نشان دادند.
در این سالها مجموعه ای از آثار R. Marchbanks و همکاران نیز منتشر شد. که بیان RNA هسته ای و میتوکندریایی را در قشر فرونتال در موارد اسکیزوفرنی مطالعه کرد. آنها دریافتند که تمام توالی‌های افزایش کمی در مقایسه با شاهد به ژن‌های میتوکندری مربوط می‌شوند. به طور خاص، بیان ژن میتوکندریایی زیرواحد 2 سیتوکروم اکسیداز به طور قابل توجهی افزایش یافت. چهار ژن دیگر با RNA ریبوزومی میتوکندری مرتبط بودند.
محققان ژاپنی با بررسی 300 مورد اسکیزوفرنی، هیچ نشانه ای از جهش 3243AG (که باعث اختلال در کمپلکس I در سندرم MELAS می شود) پیدا نکردند. در کار K. Gentry و V. Nimgaonkar هیچ فرکانس جهشی افزایشی در ژن‌های میتوکندری زیرواحد 2 کمپلکس I، سیتوکروم b و ریبوزوم‌های میتوکندری در اسکیزوفرنی یافت نشد.
R. Marchbanks و همکاران. در سال 12027 یک جهش در جفت نوکلئوتید mitDNA (ژن زیرواحد 4 کمپلکس I) کشف کرد که در مردان مبتلا به اسکیزوفرنی وجود داشت و در زنان وجود نداشت.
ویژگی های سه ژن هسته ای کمپلکس I در قشر پیشانی و بینایی بیماران اسکیزوفرنی توسط R. Karry و همکاران مورد مطالعه قرار گرفت. ... آنها دریافتند که رونویسی و ترجمه برخی از زیر واحدها در قشر جلوی مغز کاهش یافته و در بصری افزایش یافته است (نویسندگان این داده ها را مطابق با مفهوم "هیپوفرونیتال" در اسکیزوفرنی تفسیر کردند). مطالعه ژن ها (از جمله ژن های پروتئین های میتوکندری) در بافت هیپوکامپ در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی مبتلا به اسکیزوفرنی هیچ تغییری را نشان نداد.
محققین ژاپنی K. Iwamoto و همکاران. مطالعه تغییرات در ژن‌های مسئول اطلاعات ارثی برای پروتئین‌های میتوکندری در قشر جلوی مغز در اسکیزوفرنی در ارتباط با درمان با داروهای ضد روان پریشی، شواهدی به نفع اثر دارو بر متابولیسم انرژی سلولی به دست آورد.
نتایج فوق را می توان با داده های حاصل از مطالعات درون حیاتی، که توسط W. Katon و همکاران بررسی شد، تکمیل کرد. : هنگام مطالعه توزیع ایزوتوپ فسفر 31P با استفاده از طیف‌سنجی رزونانس مغناطیسی، کاهش سطح سنتز ATP در گانگلیون‌های پایه و لوب تمپورال مغز بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی نشان داده شد.
افسردگی و اختلال دوقطبی
محققان ژاپنی تی کاتو و همکاران. طیف‌سنجی رزونانس مغناطیسی کاهش pH داخل سلولی و سطح فسفوکراتین در لوب فرونتال مغز را در بیماران مبتلا به اختلالات دوقطبی، از جمله افرادی که درمان دریافت نکرده‌اند، نشان داد. توسط همان نویسندگان، کاهش سطح فسفوکراتین در لوب تمپورال در بیماران مقاوم به درمان با لیتیوم مشاهده شد. سایر نویسندگان کاهش سطح ATP را در لوب فرونتال و گانگلیون های پایه بیماران مبتلا به افسردگی اساسی یافته اند. توجه داشته باشید که علائم مشابهی در بیماران مبتلا به برخی بیماری های میتوکندری مشاهده شد.
در مورد داده های ژنتیکی مولکولی، بلافاصله باید توجه داشت که نتایج تعدادی از مطالعات نشان می دهد که هیچ مدرکی دال بر دخالت حذف mitDNA در ایجاد اختلالات خلقی وجود ندارد.
تعدادی از مطالعات پلی‌مورفیسم mitDNA، علاوه بر تفاوت هاپلوتیپ‌های آن در بیماران مبتلا به اختلالات دوقطبی و افراد گروه کنترل، برخی جهش‌های مشخصه اولی، به ویژه، در موقعیت‌های 5178 و 10398 - هر دو موقعیت را نشان داد. در ناحیه ژن های کمپلکس I قرار دارند.
گزارش هایی از وجود جهش در ژن های کمپلکس I و نه تنها در میتوکندری، بلکه در هسته نیز وجود دارد. بنابراین، در کشت‌های سلول‌های لنفوبلاستوئید به‌دست‌آمده از بیماران مبتلا به اختلالات دوقطبی، جهشی در ژن NDUFV2 یافت شد که روی کروموزوم 18 (18p11) موضعی شده و یکی از زیر واحدهای کمپلکس I را کد می‌کند. تعیین توالی mitDNA در بیماران مبتلا به اختلالات دوقطبی، یک جهش مشخصه را در موقعیت 3644 ژن زیر واحد ND1 نشان داد که همچنین متعلق به کمپلکس I است. افزایش در سطح ترجمه (اما نه رونویسی) برای برخی از زیر واحدهای کمپلکس I در قشر بینایی بیماران مبتلا به اختلالات دوقطبی پیدا شد. در میان سایر مطالعات، ما دو اثر را ذکر می کنیم که در آنها ژن های زنجیره تنفسی بررسی شده و اختلالات ژنتیکی مولکولی آنها در قشر جلوی مغز و هیپوکامپ بیماران مبتلا به اختلالات دوقطبی پیدا شده است. در یکی از آثار A. Gardner et al. در بیماران مبتلا به افسردگی اساسی، تعدادی از اختلالات آنزیمی میتوکندری و کاهش سطح تولید ATP در بافت اسکلتی عضلانی آشکار شد، در حالی که ارتباط معنی داری بین میزان کاهش تولید ATP و تظاهرات بالینی اختلال روانی یافت شد.
سایر اختلالات روانی
تحقیقات کمی در مورد اختلال عملکرد میتوکندری در سایر اختلالات روانی وجود دارد. برخی از آنها در بخش های قبلی بررسی ذکر شد. در اینجا ما به طور خاص به کار P. Filipek و همکاران اشاره می کنیم. که در آن 2 کودک مبتلا به اوتیسم و جهش در کروموزوم 15 در ناحیه 15q11-q13 شرح داده شد. هر دو کودک تاخیر رشد حرکتی متوسط، بی حالی، افت فشار خون شدید، اسیدوز لاکتیک، کاهش فعالیت کمپلکس III و پرولیفراسیون میتوکندری در فیبرهای عضلانی را نشان دادند. این کار به دلیل این واقعیت قابل توجه است که اولین موردی بود که اختلالات میتوکندریایی را در مجموعه علائم یک بیماری که از نظر علت شناختی با ناحیه خاصی از ژنوم مرتبط است، توصیف کرد.
داده های تبارشناسی در مورد نقش احتمالی اختلالات میتوکندری در پاتوژنز بیماری روانی
در بالا، ما قبلاً به چنین ویژگی تعدادی از بیماری های روانی به عنوان افزایش فراوانی موارد وراثت مادر اشاره کردیم که ممکن است به طور غیرمستقیم نشان دهنده مشارکت آسیب شناسی میتوکندری در پاتوژنز آنها باشد. با این حال، شواهد قانع کننده تری نیز در مورد دومی در ادبیات وجود دارد.
در سال 2000، داده های به دست آمده توسط F. McMahon و همکاران منتشر شد. که کل ژنوم میتوکندری را در 9 بیمار نامرتبط تعیین توالی کردند که هر کدام از خانواده بزرگی بودند که اختلالات دوقطبی را از طریق مادر منتقل می کردند. تفاوت آشکاری در هاپلوتیپ ها در مقایسه با خانواده های شاهد وجود نداشت. با این حال، برای برخی از موقعیت های mitDNA (709، 1888، 10398، و 10463)، یک عدم تناسب بین بیمار و سالم پیدا شد. در همان زمان، می‌توانیم همزمانی داده‌های موقعیت 10398 را با داده‌های ذکر شده قبلاً نویسندگان ژاپنی، که پیشنهاد کردند پلی‌مورفیسم 10398A mitDNA یک عامل خطر برای ایجاد اختلالات دوقطبی است، یادداشت کنیم.
مهمترین شواهد تبارشناسی نقش اختلالات میتوکندریایی در ایجاد اختلالات روانی این واقعیت است که بیماران مبتلا به بیماری‌های کلاسیک میتوکندری دارای بستگان (اغلب در سمت مادر) با اختلالات روانی متوسط هستند. اضطراب و افسردگی اغلب در میان این اختلالات ذکر می شود. بنابراین، در کار J. Shoffner و همکاران. مشخص شد که شدت افسردگی در مادران بیماران "میتوکندری" 3 برابر بیشتر از گروه کنترل است.
قابل توجه کار B. Burnet و همکاران است. ، که به مدت 12 ماه نظرسنجی ناشناس از بیماران مبتلا به بیماری های میتوکندری و همچنین اعضای خانواده آنها انجام داد. از جمله سوالات مربوط به وضعیت سلامت والدین و بستگان نزدیک بیماران (از طرف پدری و مادری) بود. بنابراین، 55 خانواده (گروه 1) با یک مادر احتمالی و 111 خانواده (گروه 2) با حالت غیر مادری احتمالی توارث بیماری میتوکندری مورد مطالعه قرار گرفتند. در نتیجه، بستگان بیماران در سمت مادری، در مقایسه با سمت پدری، فراوانی بیشتری از چندین وضعیت پاتولوژیک داشتند. در این میان، همراه با میگرن و سندرم روده تحریک پذیر، افسردگی نیز وجود داشت. در گروه 1، اختلال عملکرد روده، میگرن و افسردگی در درصد بیشتری از مادران خانواده های مورد بررسی مشاهده شد - به ترتیب 60، 54 و 51٪. در گروه 2 - به ترتیب در 16، 26 و 12 درصد (ص<0,0001 для всех трех симптомов). У отцов из обеих групп это число составляло примерно 9-16%. Достоверное преобладание указанных признаков имело место и у других родственников по материнской линии. Этот факт является существенным подтверждением гипотезы о возможной связи депрессии с неменделевским наследованием, в частности с дисфункцией митохондрий.
جنبه های فارماکولوژیک آسیب شناسی میتوکندری در بیماری های روانی
تأثیر داروهای مورد استفاده در روانپزشکی بر عملکرد میتوکندری
در بخش‌های قبلی مرور، قبلاً به طور خلاصه به مسائل درمان پرداختیم. به طور خاص، مسئله تأثیر احتمالی داروهای ضد روان پریشی بر عملکرد میتوکندری مورد بحث قرار گرفت. مشخص شد که کلرپرومازین و سایر مشتقات فنوتیازین و همچنین داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای می‌توانند بر متابولیسم انرژی در بافت مغز تأثیر بگذارند: آنها می‌توانند سطح فسفوریلاسیون اکسیداتیو را در بخش‌های خاصی از مغز کاهش دهند، می‌توانند اکسیداسیون و فسفوریلاسیون را از هم جدا کنند و باعث کاهش فعالیت کمپلکس I و ATPase و کاهش سطح استفاده از ATP. با این حال، تفسیر حقایق در این زمینه نیاز به دقت زیادی دارد. بنابراین، جداسازی اکسیداسیون و فسفوریلاسیون تحت تأثیر داروهای اعصاب به هیچ وجه در تمام مناطق مغز مشاهده نشد (در قشر، تالاموس و هسته دمی مشخص نشده است). علاوه بر این، داده های تجربی در مورد تحریک تنفس میتوکندری توسط داروهای ضد روان پریشی وجود دارد. در بخش‌های قبلی مرور، ما همچنین به آثاری اشاره می‌کنیم که تأثیر مثبت داروهای ضد روان پریشی را بر عملکرد میتوکندری نشان می‌دهند.
کاربامازپین و والپروات به دلیل توانایی خود در سرکوب عملکرد میتوکندری شناخته شده اند. کاربامازپین منجر به افزایش سطح لاکتات در مغز می شود و والپروات می تواند فرآیندهای فسفوریلاسیون اکسیداتیو را مهار کند. همین نوع اثرات (البته فقط در دوزهای بالا) در یک مطالعه تجربی بر مهارکننده‌های بازجذب سروتونین آشکار شد.
به نظر می رسد لیتیوم که به طور گسترده در درمان اختلالات دوقطبی استفاده می شود، تأثیر مثبتی بر متابولیسم انرژی سلولی دارد. با مشارکت در تنظیم پمپ های کلسیم در میتوکندری با یون های سدیم رقابت می کند. A. Gardner و R. Boles در بررسی خود به سخنان T. Gunter، متخصص مشهور متابولیسم کلسیم در میتوکندری استناد می کنند که معتقد است لیتیوم «می تواند بر سرعت انطباق این سیستم با شرایط مختلف و متفاوت تأثیر بگذارد. به ATP نیاز دارد." علاوه بر این، اعتقاد بر این است که لیتیوم باعث کاهش فعال شدن آبشار آپوپتوز می شود.
A. Gardner و R. Boles در بررسی ذکر شده به شواهد بالینی غیرمستقیم زیادی مبنی بر تأثیر مثبت داروهای روانگردان بر علائم، که احتمالاً وابسته به فرآیندهای دیس انرژیک هستند، اشاره می کنند. بنابراین، تجویز داخل وریدی کلرپرومازین و سایر داروهای ضد روان پریشی سردردهای میگرنی را کاهش می دهد. اثربخشی داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای در درمان میگرن، سندرم استفراغ حلقوی و سندرم روده تحریک پذیر به خوبی شناخته شده است. کاربامازپین و والپروات در درمان نورالژی و سایر سندرم های درد از جمله میگرن استفاده می شود. مهارکننده های بازجذب لیتیوم و سروتونین نیز در درمان میگرن موثر هستند.
با تجزیه و تحلیل اطلاعات نسبتاً متناقض فوق، می‌توان نتیجه گرفت که داروهای روانگردان بدون شک می‌توانند بر فرآیندهای تبادل انرژی در مغز و فعالیت میتوکندری تأثیر بگذارند. علاوه بر این، این تأثیر بدون ابهام تحریک کننده یا بازدارنده نیست، بلکه "تنظیم کننده" است. در عین حال، می تواند در نورون های قسمت های مختلف مغز متفاوت باشد.
موارد فوق نشان می دهد که کمبود انرژی در مغز، احتمالاً در درجه اول مربوط به مناطقی است که به ویژه تحت تأثیر فرآیند پاتولوژیک قرار گرفته اند.
اثربخشی داروهای انرژی زا برای اختلالات روانی
از جنبه مشکل مورد بررسی، به دست آوردن شواهدی مبنی بر کاهش یا ناپدید شدن اجزای روانی آسیب شناختی سندرم های میتوکندری مهم است.
در این جنبه، گزارش تی سوزوکی و همکاران. درباره یک بیمار مبتلا به اختلالات شبه اسکیزوفرنی در زمینه سندرم MELAS. پس از استفاده از کوآنزیم Q10 و اسید نیکوتینیک، لالی بیمار برای چند روز ناپدید شد. همچنین مطالعه‌ای وجود دارد که شواهدی مبنی بر استفاده موفقیت‌آمیز از دی کلرواستات (که اغلب در "پزشکی میتوکندری" برای کاهش سطح لاکتات استفاده می‌شود) در یک مرد 19 ساله مبتلا به MELAS برای اثرات آن بر هذیان همراه با توهمات شنوایی و بینایی ارائه می‌دهد.
ادبیات همچنین شامل شرحی از تاریخچه یک بیمار مبتلا به سندرم MELAS با جهش نقطه ای 3243 در mitDNA است. این بیمار دچار روان پریشی همراه با توهمات شنیداری و هذیان های آزاردهنده شد که طی یک هفته با دوزهای پایین هالوپریدول کنترل شد. با این حال، بعداً او دچار لالی و کسلی عاطفی شد که به درمان با هالوپریدول پاسخ نداد، اما پس از درمان یک ماهه با ایدبنون (آنالوگ مصنوعی کوآنزیم Q10) با دوز 160 میلی گرم در روز ناپدید شد. در بیمار دیگر مبتلا به سندرم MELAS، کوآنزیم Q10 با دوز 70 میلی گرم در روز به مقابله با شیدایی آزار و اذیت و رفتار پرخاشگرانه کمک کرد. موفقیت استفاده از کوآنزیم Q10 در درمان سندرم MELAS نیز در این اثر بیان شد: ما در مورد بیماری صحبت می کنیم که نه تنها از بروز حملات مشابه سکته مغزی جلوگیری کرد، بلکه سردرد، وزوز گوش و دوره های روان پریشی را نیز تسکین داد.
همچنین گزارش هایی در مورد اثربخشی درمان انرژی زا در بیماران مبتلا به بیماری روانی وجود دارد. بنابراین، یک بیمار 23 ساله با افسردگی مقاوم به درمان توصیف شد که شدت آن پس از مصرف 2 ماهه کوآنزیم Q10 با دوز 90 میلی گرم در روز به طور قابل توجهی کاهش یافت. مورد مشابهی در کار شرح داده شده است. استفاده از کارنیتین در ترکیب با کوفاکتورهای متابولیسم انرژی در درمان اوتیسم موثر است.
بنابراین، در ادبیات مدرن شواهدی از نقش مهم اختلالات میتوکندری در پاتوژنز اختلالات روانی وجود دارد. توجه داشته باشید که در این بررسی ما در مورد بیماری‌های عصبی سالمندان که برای اکثر آنها اهمیت اختلالات میتوکندریایی ثابت شده است، صحبت نکردیم و بررسی آنها نیاز به انتشار جداگانه دارد.
بر اساس داده های ارائه شده، می توان استدلال کرد که نیاز به متحد کردن تلاش های روانپزشکان و متخصصان مربوط به بیماری های میتوکندری وجود دارد که هم با هدف مطالعه پایه های دیس انرژیک اختلالات فعالیت عصبی بالاتر و هم تجزیه و تحلیل تظاهرات روانی آسیب شناختی بیماری های مرتبط با اختلالات تبادل انرژی سلولی در این جنبه، هم رویکردهای جدید تشخیصی (بالینی و آزمایشگاهی) و هم توسعه روش‌های نوین درمانی نیازمند توجه است.
1 لازم به ذکر است که در میان توصیفات مربوطه، موارد با جهش mitDNA شناسایی شده 3243AG، یک علت عمومی شناخته شده برای ایجاد سندرم MELAS، جایگاه زیادی را به خود اختصاص داده است.
ادبیات
