Zināma autosomāla recesīvā forma mtDNS vairāku dzēšanas sindroms- tā sauktā mitohondriju neirogastrointestinālā encefalomiopātija (MNGIE). Slimība izpaužas jaunākā vecumā un izpaužas ar tādu pašu neiroloģisko simptomu kopumu, kas raksturīgs mitohondriju slimībām kombinācijā ar smagu kuņģa-zarnu trakta disfunkciju (zarnu nseidoobstrukcijas sindroms ar atkārtotas vemšanas lēkmēm, caureju, svara zudumu).

Slimībā MNGIE atklāja izteiktu timidīna enzīma fosforilāzes aktivitātes samazināšanos, ko izraisījušas atbilstošā gēna mutācijas hromosomā 22ql3.32-qter. Tādējādi slimības pamatā ir ģenētiski noteikta timidīna metabolisma patoloģija, kas izraisa mtDNS molekulas replikācijas un/vai uzturēšanas traucējumus.

MtDNS izsīkuma sindroms ir stāvoklis, kurā pacientiem ir nevis kvalitatīvs, bet gan kvantitatīvs mtDNS defekts – t.i. straujš mtDNS molekulu kopiju skaita samazinājums (68. att. B). Raksturīgi, ka mtDNS izsīkums tiek novērots tikai stingri noteiktos audos (piemēram, tikai muskuļos, tikai aknās, muskuļos un nierēs utt.).

Klīniskā aina ir atkarīgs no specifisku audu iesaistīšanās un parasti ietver dažādās kombinācijās miopātiju (arī iedzimtu), konvulsīvo sindromu, aknu un nieru mazspēju, kardiomiopātiju. Raksturīga laktacidoze, "sarkano šķiedru saplēstu parādība", ir apvienota elpošanas ķēdes kompleksu nepietiekamība, kas satur mtDNS kodētas apakšvienības (I, III-V).

Slimība ir iedzimta vai izpaužas 1.-2.dzīves gadā un parasti ar letālu gaitu. Lielākajā daļā aprakstīto mtDNS izsīkuma sindroma gadījumu tiek reģistrēts autosomāli recesīvs mantojuma veids. Ģenētiskais defekts nav identificēts. Tiek pieņemts, ka slimību izraisa kodolgēna bojājums, kas kontrolē mtDNS replikāciju. Ir zināma arī salīdzinoši labdabīga šī sindroma sekundārā forma, kurā mtDNS samazināšanos šūnās izraisa pretHIV zāļu zidovudīna lietošana.

Mitohondriju DNS patoloģijas veidi. Tiek parādīta vieta, kas ir atbildīga par mioklonusa epilepsijas attīstību ar saplēstām sarkanām šķiedrām MERRF

Īpatnību dēļ ģenētika mitohondriju encefalomiopātijas Šo slimību DYK diagnostikai ir vairākas būtiskas atšķirības no tradicionālajām pieejām, kas piemērojamas Mendeļa slimībām. Daudzu gadu pieredzes vispārināšana pacientu ar mitohondriju patoloģiju izmeklēšanā vadošajos pasaules pētniecības centros ļāva izstrādāt skaidru un konsekventu diagnostikas algoritmu, kas nodrošina vislielāko diagnostikas meklēšanas efektivitāti [Krasnopolskaya KD, Zakharova ELO., 1998 ; Shoffner J., Wallace D. 1992; DiMauro S., 1993; Chinnery P. et al., 1999 (a)]. Šis algoritms ietver vairākus galvenos posmus.

Pirmajā posmā, detalizēta klīniskā un ģenealoģiskā informācija un laboratoriski instrumentālā analīze, kuras mērķis ir uzkrāt pierādījumus par labu izglītotam minējumam par pētāmās slimības mitohondriju raksturu. Acīmredzamākos mitohondriju slimības pierādījumus var apliecināt:

a) mātes mantojuma veids (ņemot vērā visas polimorfās un pat subklīniskās izpausmes brāļiem un māsām - slimas mātes bērniem);
b) sindroma īpatnējais raksturs (multisistēmu un daudzu orgānu patoloģiju klātbūtne ar dažādu embrionālās izcelsmes un funkciju orgānu iesaistīšanos);
c) progresējoša gaita, vielmaiņas krīžu klātbūtne (pēdējā ir īpaši svarīga agrīnas bērnības mitohondriju sindromiem);
d) laktāta līmeņa paaugstināšanās asinīs un cerebrospinālajā šķidrumā (arī uz pārtikas un fizisko aktivitāšu fona);
e) aminoacidūrija un organiskā acidūrija.

Meklēt vairāku orgānu patoloģiju jāveic mērķtiecīgi, izmantojot nepieciešamās paraklīniskās metodes, lai identificētu atklātu vai latentu kardiomiopātiju, nieru tubulopātiju, hepatocelulāro disfunkciju, diabētu, augšanas hormona deficītu, zarnu bārkstiņu atrofiju, izmaiņas asins uztriepes un kaulu smadzeņu punktos, miopātiju, perifēro, kohleāra un redzes neiropātija, tīklenes patoloģija, pārakmeņošanās un fokālās izmaiņas smadzeņu vielā.

ziņa atjaunināta 28.02.2019

Ievads(cilvēka mitohondriju iezīmes)... Mitohondriju funkcionēšanas iezīme ir sava mitohondriju genoma klātbūtne - cirkulārā mitohondriju DNS (mtDNS), kas satur 37 gēnus, kuru produkti ir iesaistīti enerģijas ražošanas procesā mitohondriju elpošanas ķēdē. mtDNS atrodas mitohondriju iekšējā membrānā un sastāv no pieciem konjugētiem enzīmu kompleksiem, kuros kopumā ir 86 apakšvienības. Tos galvenokārt kodē kodolgēni (nDNS), bet pirmā enzīmu kompleksa septiņas apakšvienības (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6), viena trešā apakšvienība (citohroms b), ceturtā trīs apakšvienības. (COI, COII, COIII) un divas līdz piecas (ATPāzes 6 un 8) kodē strukturālie mtDNS gēni. Tādējādi mitohondriju daudzveidīgo bioķīmisko funkciju nodrošināšanā ir iesaistīti fermentatīvie kompleksi (t.i., proteīni), ko kodē gan kodola (nDNS), gan mitohondriju gēni (mtDNS).

Piezīme! Galvenie bioķīmiskie procesi, kas saistīti ar enerģijas metabolismu un notiek mitohondrijās, ir: trikarbonskābes cikls (Krebsa cikls), taukskābju beta oksidēšana, karnitīna cikls, elektronu transportēšana elpošanas ķēdē un oksidatīvā fosforilācija. Jebkurš no šiem procesiem var tikt traucēts un izraisīt mitohondriju mazspēju.

Mitohondriju slimības cēlonis (turpmāk MB). Galvenās mitohondriju genoma īpašības ir gēnu citoplazmas pārmantojamība, rekombināciju neesamība (t.i., ģenētiskā materiāla reorganizācija, apmainoties ar atsevišķiem segmentiem, reģioniem, DNS dubultspirāliem) un augsts mutāciju līmenis. Mitohondriju genomam ir raksturīga izteikta nestabilitāte un augsts nukleotīdu aizstāšanas ātrums, kas vidēji 10 - 17 reizes pārsniedz kodolgēnu mutācijas ātrumu, un indivīda dzīves laikā tajā bieži notiek somatiskas mutācijas. Tiešais mitohondriju disfunkcijas rašanās un attīstības cēlonis ir oksidatīvās fosforilēšanas sistēmas defekti, nepilnīgi labošanas mehānismi, histonu trūkums un brīvo skābekļa radikāļu klātbūtne - aerobās elpošanas blakusprodukti.

Mitohondriju genoma mutācijām parādība [ !!! ] heteroplazmija, kurā (sakarā ar mitohondriju mantojuma specifiku) šūnu dalīšanās rezultātā mutanta mtDNS izplatība (svārstās plašā diapazonā - no 1 līdz 99%) starp meitas šūnām notiek nejauši un nevienmērīgi, kā kura rezultāts ir mtDNS kopijas ar normālu un/vai mutantu alēli. Šajā gadījumā dažādi ķermeņa audi vai viena un tā paša audu blakus apgabali var atšķirties pēc heteroplazmas pakāpes, t.i. atbilstoši mitohondriju klātbūtnes pakāpei un attiecībai ķermeņa šūnās gan ar mutantu, gan normālu mtDNS (nākamajās paaudzēs daļai šūnu var būt tikai normāls mtDNS, citai daļai tikai mutants, bet trešajai daļai ar abiem veidiem mtDNS). Mitohondriju saturs ar mutantu mtDNS pakāpeniski palielinās. Sakarā ar šo "aizkavēšanās periodu" (no angļu valodas "lag" - kavēšanās) nākamie pacienti bieži sasniedz pubertāti (un dzemdē pēcnācējus, kuriem gandrīz vienmēr ir tādas pašas mutācijas mtDNS). Kad mtDNS mutantu kopiju skaits šūnā sasniedz noteiktu koncentrācijas slieksni, enerģijas vielmaiņa šūnās ir ievērojami traucēta un izpaužas slimības formā (piezīme: iedzimtu MB iezīme bieži ir pilnīga jebkādu šūnu neesamība. patoloģiskas pazīmes pacienta dzīves sākumā).

Piezīme! Heteroplazmijai ir raksturīga mutējoša un normāla mtDNS vienlaicīga eksistence vienā šūnā, audos, orgānā, kas nosaka MB izpausmes smagumu, raksturu un vecumu. Arī izmainītās mtDNS daudzums dažādu faktoru ietekmē var palielināties līdz ar vecumu un pamazām sasniegt līmeni, kas var izraisīt slimības klīniskās izpausmes.

Saskaņā ar iepriekšminētajām dubultā mitohondriju genoma iezīmēm MB mantojuma veids var būt atšķirīgs. Tā kā mtDNS organismā ir gandrīz tikai mātes izcelsmes, tad, kad mitohondriju mutācija tiek pārnesta uz pēcnācējiem ciltsrakstos, notiek mātes mantojuma veids - slimas mātes visi bērni ir slimi. Ja kodolgēnā (nDNS), kas kodē mitohondriju proteīnu sintēzi, notiek mutācija, slimība tiek pārnesta saskaņā ar klasiskajiem Mendeļa likumiem. Dažreiz mtDNS mutācija (parasti dzēšana) notiek de novo agrīnā ontoģenēzes stadijā, un tad slimība izpaužas kā sporādisks gadījums.

Piezīme! Šobrīd ir zināmas vairāk nekā 100 punktu mutācijas un vairāki simti mtDNS strukturālu pārkārtojumu, kas saistīti ar raksturīgiem neiromuskulāriem un citiem mitohondriju sindromiem – no letālām jaundzimušo dzīves periodā līdz slimībām ar vēlu sākumu.

Definīcija... MB var raksturot kā slimības, ko izraisa mitohondriju ģenētiski un strukturāli-bioķīmiski defekti un ko pavada traucēta audu elpošana un līdz ar to sistēmisks enerģijas metabolisma defekts, kā rezultātā no enerģijas visvairāk atkarīgie audi un mērķa orgāni ir skartas dažādās kombinācijās: smadzenes, skeleta muskuļi un miokards.(mitohondriju encefalomiopātijas), aizkuņģa dziedzeris, redzes orgāns, nieres, aknas. Klīniski traucējumi šajos orgānos var tikt realizēti jebkurā vecumā. Tajā pašā laikā simptomu neviendabīgums sarežģī šo slimību klīnisko diagnostiku. Nepieciešamība izslēgt MB rodas daudzsistēmu izpausmju klātbūtnē, kas neietilpst parastajā patoloģiskajā procesā. Elpošanas ķēdes disfunkcijas biežums tiek lēsts no 1 no 5-10 tūkstošiem līdz 4-5 uz 100 tūkstošiem jaundzimušo.

Semiotika... Neiromuskulāro patoloģiju MB parasti raksturo demence, krampji, ataksija, optiskā neiropātija, retinopātija, sensorineirāls kurlums, perifēra neiropātija, miopātija. Tomēr aptuveni 1/3 pacientu ar MB ir normāls intelekts, un viņiem nav neiromuskulāru izpausmju. MB jo īpaši ietver Kearns-Sayre encefalokardiomiopātija (pigmentozais retinīts, ārēja oftalmopleģija, pilnīga sirds blokāde); MERRF sindroms (mioklonuss-epilepsija, "saplēstas" sarkanās šķiedras); (mitohondriju encefalo-miopātija, laktacidoze, insultam līdzīgas epizodes); Pīrsona sindroms (encefalomiopātija, ataksija, demence, progresējoša ārējā oftalmopleģija); NAPR sindroms (neiropātija, ataksija, pigmentozais retinīts); un dažas oftalmopātijas miopātijas formas. Visas šīs formas apvieno miopātiskais sindroms, kas izteikts vienā vai otrā pakāpē.

Piezīme! Divas galvenās MB klīniskās pazīmes ir patoloģiskajā procesā iesaistīto orgānu un audu skaita pieaugums laika gaitā, kā arī gandrīz neizbēgami centrālās nervu sistēmas bojājumi. Klīnisko izpausmju polimorfisms, tostarp orgānu bojājumi, kas no pirmā acu uzmetiena nav fizioloģiski un morfoloģiski nesaistīti, kombinācijā ar dažādiem izpausmes periodiem un vienmērīgu slimības simptomu progresēšanu ar vecumu, ļauj aizdomām par [ģenētisku] mtDNS mutāciju.

Piezīme! Klīniskajā praksē liela nozīme ir spējai atšķirt MB klīnisko ainu no biežāk sastopamajiem somatiskajiem, autoimūnajiem, endokrīnajiem un citiem patoloģiskiem stāvokļiem, no kuriem lielākā daļa ir ārstējami. Pirms specifisku ģenētisko un bioķīmisko testu izrakstīšanas, kuru mērķis ir noteikt pacienta mitohondriju patoloģiju, ir rūpīgi jāizvērtē ģimenes anamnēze, dati no ikdienas klīniskās un laboratoriski instrumentālās izmeklēšanas metodēm.

Diagnostika ... Jebkuras MB diagnostikas algoritmā jāietver šādas darbības: [ 1 ] tipiska mitohondriju sindroma vai "neizskaidrojama" daudzsistēmu bojājuma klīniskā attēla un iedzimtas vēstures identifikācija, kas apstiprina mantojuma veidu no mātes; [ 2 ] turpmākai diagnostikas meklēšanai jābūt vērstai uz kopējo mitohondriju disfunkcijas marķieru noteikšanu: laktāta/piruvāta līmeņa paaugstināšanos serumā un cerebrospinālajā šķidrumā, traucētu ogļhidrātu, olbaltumvielu, aminoskābju metabolismu, kā arī klīnisko ainu, iesaistot vismaz trīs no šīm sistēmām patoloģiskajā procesā: Centrālā nervu sistēma, sirds un asinsvadu sistēma, muskuļu, endokrīnās sistēmas, nieru, redzes un dzirdes orgāni; [ 3 ] klīnisku un apstiprinātu mitohondriju patoloģijas laboratorisko un instrumentālo pazīmju gadījumā tiek veikta asins limfocītu PCR analīze mtDNS punktu mutāciju mērķtiecīgai meklēšanai; pētījums, kas tiek uzskatīts par MB [citopātiju] diagnostikas zelta standartu - skeleta muskuļu biopsija ar histoķīmisko, elektronmikroskopisko, imunoloģisko un molekulāri ģenētisko analīzi, kurā raksturīgas izmaiņas būs jebkurā MB (skatīt zemāk); [ 5 ] jutīgākie testi MB diagnostikai ir patoloģiskās mtDNS heteroplazmas līmeņa novērtēšanas metodes dažādos orgānos un audos: fluorescences PCR, klonēšana, denaturējošā augstas izšķirtspējas šķidruma hromatogrāfija, sekvencēšana, Southern blot hibridizācija u.c.

Pacientu muskuļu biopsiju histoķīmiskā izpēte, ieskaitot krāsošanu ar trihromu pēc Gomori metodes, parāda MB raksturīgas izmaiņas - miofibrilu saplēstas sarkanās šķiedras, kas satur lielu skaitu proliferējošu un bojātu mitohondriju, kas veido aglomerātus gar muskuļu šķiedras perifēriju. . Šajā gadījumā pārrautu sarkano šķiedru daudzumam biopsijā jābūt ≥ 2%. Enzīmu-histoķīmiskā analīze parāda citohroma-C-oksidāzes deficītu 2 un 5% miofibrilu (pacientiem, kas jaunāki par 50 gadiem un vecāki par 50 gadiem) no to kopējā skaita biopsijās. Sukcināta dehidrogenāzes (SDH) aktivitātes histoķīmiskā analīze liecina par SDH pozitīvu miofibrilu iekrāsošanos - nodriskātām zilām šķiedrām, kas kombinācijā ar SDH pozitīvu muskuļus apgādājošo artēriju sieniņu krāsojumu liecina par augstu mitohondriju bojājuma pakāpi. miocīti. Veicot muskuļu biopsiju elektronu mikroskopiju, tiek noteikti patoloģiski ieslēgumi, mitohondriju strukturālie pārkārtojumi, izmaiņas to formā, izmērā un skaitā.

Piezīme! Neskatoties uz ievērojamo progresu, kas panākts kopš mtDNS ģenētisko mutāciju atklāšanas, lielākajai daļai klīniskajā praksē izmantoto diagnostikas metožu ir zema specifiskuma pakāpe attiecībā uz atsevišķiem MB. Tāpēc diagnostikas kritēriji konkrētai MB, pirmkārt, sastāv no specifisku klīnisku un morfoloģisko attēlu kombinācijas.

Ārstēšanas principi ... MB terapijai (citopātijām) ir tikai simptomātisks raksturs, un tās mērķis ir samazināt slimības progresēšanas ātrumu, kā arī uzlabot pacientu dzīves kvalitāti. Šim nolūkam pacientiem tiek nozīmēta standarta zāļu kombinācija, tostarp koenzīms Q10, idebenons - sintētisks CoQ10 analogs, kreatīns, folijskābe, vitamīni B2, B6, B12 un citas zāles, kas uzlabo redoksreakcijas šūnās (zāles, kas pārnēsā elektronus elpošanas ķēdē un enerģijas metabolisma fermentatīvo reakciju kofaktoros). Šie savienojumi stimulē ATP molekulu sintēzi un samazina brīvo radikāļu procesu aktivitāti mitohondrijās. Tikmēr saskaņā ar sistemātisku pārskatu lielākā daļa zāļu ar antioksidantu un vielmaiņas iedarbību un ko lieto MB, nav novērtētas liela mēroga randomizētos placebo kontrolētos pētījumos. Tāpēc ir grūti novērtēt to terapeitiskās iedarbības smagumu un nozīmīgu blakusparādību klātbūtni.

Vairāk par MB skatiet tālāk norādītajos avotos:

raksts "Neiromuskulārā patoloģija mitohondriju slimībās" L.А. Saykova, V.G. Pustozerovs; Sanktpēterburgas Rošdravas Medicīnas pēcdiploma izglītības akadēmija (žurnāls "Sanktpēterburgas Medicīnas pēcdiploma izglītības akadēmijas biļetens" 2009) [lasīt];

raksts "Neiekaisuma ģenēzes hroniskas slimības un cilvēka mitohondriju genoma mutācijas" K.Yu. Mitrofanovs, A.V. Džeļankins, M.A. Sazonova, I.A. Sobeņins, A. Ju. Postnovs; Skolkovas inovāciju centrs. Aterosklerozes pētniecības institūts, Maskava; GBOU Vispārējās patoloģijas un patofizioloģijas zinātniskās pētniecības institūts, Krievijas Medicīnas zinātņu akadēmija, Maskava; gadā nosaukts Klīniskās kardioloģijas institūts AL Myasnikova FGBU RKNPK Krievijas Federācijas Veselības un sociālās attīstības ministrija (žurnāls "Kardioloģiskais biļetens" Nr. 1, 2012) [lasīt];

NS raksts "Mitohondriju DNS un iedzimta cilvēka patoloģija". Prohorova, L.A. Demidenko; Medicīnas bioloģijas katedra, Valsts iestāde "Krimas Valsts medicīnas universitāte, kas nosaukta pēc S.I. Georgievsky ", Simferopole (žurnāls" Tavrichesky medicīnas un bioloģijas biļetens "Nr. 4, 2010) [lasīt];

raksts "Mitohondriju genoms un mitohondriju slimības cilvēkiem" I.O. Mazuņins, N.V. Volodko, E.B. Starikovskaja, R.I. Sukernik; Krievijas Zinātņu akadēmijas Sibīrijas filiāles Ķīmiskās bioloģijas un fundamentālās medicīnas institūts, Novosibirska (žurnāls "Molecular Biology" Nr. 5, 2010) [lasīt];

raksts "Mitohondriju medicīnas perspektīvas" D. B. Zorovs, N.K. Isajevs, E. Ju. Plotņikovs, D.N. Silačevs, L.D. Zorova, I.B. Pevzner, M.A. Morosanova, S.S. Jankausks, S.D. Zorovs, V.A. Babenko; Maskavas Valsts universitāte M.V. Lomonosova vārdā nosauktais Fizikālās un ķīmiskās bioloģijas institūts A.N. Belozerskis, Mitoinženierijas pētniecības institūts, Lāzerzinātniskais centrs, Bioinženierijas un bioinformātikas fakultāte; Krievijas Nacionālā pētniecības medicīnas universitāte. N.I. Pirogovs (žurnāls "Bioķīmija" Nr. 9, 2013) [lasīt];

raksts "Insults mitohondriju slimībās" N.V. Pizova; Jaroslavļas Valsts medicīnas akadēmijas Nervu slimību nodaļa ar neiroķirurģijas un medicīniskās ģenētikas kursiem (žurnāls "Neiroloģija, neiropsihiatrija, psihosomatika" Nr. 2, 2012) [lasīt];

raksts "Kodolkodētu mitohondriju slimību diagnostika un profilakse bērniem" E.A. Nikolajevs; Pētnieciskais klīniskais Pediatrijas institūts, Maskava (žurnāls "Krievijas Perinatoloģijas un pediatrijas biļetens" Nr. 2, 2014) [lasīt];

raksts "Epilepsija bērniem ar mitohondriju slimībām: diagnostikas un ārstēšanas iezīmes" Zavadenko NN, Kholin AA; GBOU VPO Krievijas Nacionālā pētniecības medicīnas universitāte. N.I. Pirogovs, Krievijas Veselības un sociālās attīstības ministrija, Maskava (žurnāls "Epilepsija un paroksismālie stāvokļi" Nr. 2, 2012) [lasīt];

raksts "Mitohondriju patoloģija un garīgo traucējumu patoģenēzes problēmas" V.S. Suhorukovs; Maskavas Rosmedtechnologies Pediatrijas un bērnu ķirurģijas pētniecības institūts (Journal of Neurology and Psychiatry, Nr. 6, 2008) [lasīt];

raksts "Mitohondriju encefalomiopātiju diagnostikas algoritms" S.N. Illarioshkin (žurnāls "Nervu slimības" Nr. 3, 2007) [lasīt];

raksts "Mitohondriju traucējumu ārstēšanas aktuālie jautājumi" V.S. Suhorukovs; Krievijas Veselības ministrijas FSBI "Maskavas Pediatrijas un bērnu ķirurģijas pētniecības institūts" (žurnāls "Efektīva farmakoterapija. Pediatrija" Nr. 4, 2012 [lasīt];

raksts "Leikoencefalopātija ar dominējošu smadzeņu stumbra, muguras smadzeņu bojājumu un palielinātu laktāta līmeni MR spektroskopijā (klīniskais novērojums)" V.I. Guzeva, E. A. Efets, O. M. Nikolajeva; Sanktpēterburgas Pediatrijas medicīnas universitāte, Sanktpēterburga, Krievija (žurnāls "Pediatric Neurosurgery and Neurology" Nr. 1, 2013) [lasīt];

mācību līdzeklis medicīnas augstskolu Medicīnas un diagnostikas fakultātes 3.kursa studentiem "Iedzimtas mitohondriju slimības" Ugoļņiks, I. V. Manaenkova; Izglītības iestāde "Gomeles Valsts medicīnas universitāte", Patoloģiskās fizioloģijas katedra, 2012 [lasīt];

ātri: Mitohondriju slimība(neirodeģenerācija) - uz vietni ar 17 saitēm uz avotiem (raksti, prezentācijas utt.).

© Laesus De Liro

Mitohondriju slimības ir daudzveidīga slimību grupa, ko izraisa dažu cilvēka šūnu struktūru bojājumi, kas ir būtiski pārtikas pārvēršanai enerģijā. Mitohondriju slimības izraisa samazinātu enerģijas ražošanu un saistītos simptomus.

Šūnas ir cilvēka ķermeņa celtniecības bloki, mikroskopiskas struktūras, kas ir saistītas ar membrānu un satur daudzas sastāvdaļas - organellas, kas ir atbildīgas par tādām funkcijām kā šūnu reprodukcija, materiālu transportēšana un olbaltumvielu sintēze. Šūnu elpošana, process, kurā pārtikas molekulas tiek pārveidotas par augstas enerģijas molekulām enerģijas iegūšanai, notiek struktūrās, ko sauc par mitohondrijiem. Mitohondriju enerģija ir būtiska visām šūnu funkcijām.

Līdz divdesmitā gadsimta vidum par mitohondriju slimībām nebija daudz zināms. Pirmā mitohondriju traucējumu diagnoze tika noteikta 1959. gadā, un mtDNS ģenētiskais materiāls tika atklāts 1963. gadā. Pagājušā gadsimta 70. un 80. gados par mitohondrijiem kļuva zināms daudz vairāk, un mitohondriju traucējumu grupa paplašinās līdz pat mūsdienām. Pētījumi pagājušā gadsimta 90. gados noveda pie mitohondriju slimību klasifikācijas.

Bieži sastopami mitohondriju traucējumi

Šobrīd ir vairāk nekā četrdesmit dažādu mitohondriju traucējumu. Daži no biežāk sastopamajiem traucējumiem ir:

Kernsa-Saira sindroms (KSS). KSS parasti rodas pirms 20 gadu vecuma. Simptomi ir pakāpeniskas acu kustības grūtības, plakstiņu nokarāšana, muskuļu vājums, īss augums, dzirdes zudums, koordinācijas zudums, sirds problēmas, kognitīvās funkcijas kavējumi un diabēts.

Mioklonusa epilepsija ar saplēstām sarkanām šķiedrām (MERRF). MERFF ir mitohondriju sindroms, kurā mikroskopiski tiek atklāts mitohondriju defekts, kā arī audu anomālija, ko sauc par "sarkanajām šķiedrām". Simptomi ir krampji, koordinācijas zudums, īss augums, pienskābes uzkrāšanās asinīs, apgrūtināta izruna, demence un muskuļu vājums.

Mitohondriju encefalomiopātija ar laktacidozi un insultu (MELAS). MELAS ir progresējoša slimība, mitohondriju sindroms ietekmē vairākas orgānu sistēmas, tostarp centrālo nervu sistēmu, sirds muskuli, skeleta muskuļus un kuņģa-zarnu traktu. Simptomi ir muskuļu vājums, insults, acu muskuļu paralīze un kognitīvie traucējumi.

Lēbera iedzimta optiskā neiropātija(LHON). LHON izraisa progresējošu redzes zudumu, kas izraisa dažādas pakāpes aklumu un galvenokārt skar vīriešus, kas vecāki par 20 gadiem. Var rasties arī sirdsdarbības traucējumi.

Lī sindroms.Šī deģeneratīvā smadzeņu slimība parasti tiek diagnosticēta jaunā vecumā. Pasliktināšanos bieži pavada tādi simptomi kā krampji, demence, grūtības barot un runāt, elpošanas disfunkcija, sirds problēmas un muskuļu vājums. Prognoze parasti ir slikta, un nāve notiek vairākus gadus.

Mitohondriju neirogastrointestinālā encefalomiopātija (MNGIE). Galvenās pazīmes ir simptomi, kas atdarina kuņģa-zarnu trakta obstrukciju un nervu sistēmas anomālijas. Citi simptomi var būt acu muskuļu paralīze, muskuļu vājums, koordinācijas zudums un smadzeņu anomālijas.

Pīrsona sindroms. Simptomi parasti parādās pirmie bērnībā, un šī retā sindroma īpašības izceļ aizkuņģa dziedzera disfunkcija un anēmija. Komplikācijas - aptaukošanās, caureja, palielinātas aknas un citas pazīmes.

Neiropatija, ataksija un pigmentozais retinīts (NARP). Šī traucējuma simptomi ir nervu sistēmas traucējumi, koordinācijas zudums un progresējošs redzes zudums. Tas var izraisīt arī attīstības aizkavēšanos, demenci un muskuļu vājumu. Parasti notiek bērnībā.

Mitohondriju traucējumu cēloņi

Lai gan mitohondriju slimības var izraisīt mitohondriju ģenētiskā materiāla bojājumi un tādējādi ietekmēt jebkuru no simtiem ķīmisko reakciju, kas nepieciešamas, lai skābekli un barības vielas pārvērstu enerģijā, tām visām ir viena kopīga iezīme: tiek traucēta mitohondriju spēja radīt enerģiju. Vairāku reakciju atkritumi var sākt uzkrāties šūnās un traucēt citām ķīmiskajām reakcijām, kā arī laika gaitā izraisīt turpmākus mitohondriju bojājumus.

Mitohondriju slimību pārmantošana

Daudzos gadījumos mitohondriju traucējumi tiek ģenētiski pārnesti no vecākiem uz bērnu. Tas bieži var būt noderīgi, lai noteiktu mantojuma veidu. Ģenētiskie defekti var tikt nodoti caur nDNS, ģenētisko materiālu, kas nosaka lielāko daļu iedzimto īpašību, vai caur mtDNS. Daži iedzimtu mitohondriju traucējumu veidi ir:

Autosomāli recesīvs mantojums. Katram cilvēkam ir divi gēnu komplekti, no kuriem katrs ir mantots no viena no vecākiem. Dažu ģenētisku slimību gadījumā cilvēkam ir jābūt divām bojātā gēna kopijām, lai parādītos slimības simptomi; un, ja tikai viens no diviem gēniem ir bojāts, tad persona tiek uzskatīta par nesēju. Autosomāli recesīvā mantojuma gadījumā indivīds no katra vecāka saņem bojātu gēnu.

Mātes mantojums. MtDNS tiek nodots tikai no mātes bērnam, jo ​​spermas mitohondriji atrodas spermas astē, kas nav iesaistīta ieņemšanā. Tāpēc dažus mitohondriju traucējumus var pārnest tikai no mātes bērnam.

X-hromosomu recesīvs mantojums. Bērna dzimumu nosaka, pārmantojot DNS virknes, ko sauc par hromosomām. Sievietes bērns manto divas X hromosomas, savukārt vīrietis bērns manto X hromosomu no viena vecāka un Y hromosomu no otra. Ja X hromosomā tiek atrasts bojāts gēns, kas kodē slimību, tad vīrieša bērnam nevar būt veselīga gēna kopija (jo viņam ir tikai viena X hromosoma); tādējādi viņam būs vilšanās. Meitenes ir mazāk pakļautas riskam, jo ​​viņām ir jābūt divām bojātā gēna kopijām (vienai katrā X hromosomā), lai slimība varētu attīstīties.

Autosomāli dominējošs mantojums. Atšķirībā no mantojuma autosomāli recesīvā veidā, lai traucējumi attīstītos, ir jāiemanto tikai viena bojāta gēna kopija, tāpēc bērnam ir 50 procentu iespēja saslimt ar šo traucējumu.

Dažos gadījumos cilvēki bez ģenētiska faktora cieš no mitohondriju sindroma. Šos gadījumus sauc par nejaušiem vai sporādiskiem, un tos var izraisīt dažādi iemesli, tostarp daži medikamenti (piemēram, tie, ko lieto HIV ārstēšanai), anoreksija, iedarbība uz noteiktiem toksīniem, ilgstoši skābekļa trūkuma periodi vai bērna vecums. vecākiem.

Mitohondriju sindroma simptomi

Tā kā vairāk nekā 90 procentus no cilvēka ķermenim nepieciešamās enerģijas ģenerē mitohondriji, mitohondriju traucējumu ietekme var būt tālejoša. Pētījumi liecina, ka lielas enerģijas prasības īpaši ietekmē smadzenes, nervus, skeleta muskuļus, aknas, sirdi, nieres, dzirdes aparātus, acis un aizkuņģa dziedzeri. Daži no biežāk sastopamajiem mitohondriju slimību simptomiem orgānu sistēmās ir šādi:

Citi simptomi ir attīstības traucējumi maziem bērniem, aizkavēta augšana, īss augums, nogurums, apgrūtināta elpošana, rīšanas problēmas un paaugstināts infekciju risks.

Mitohondriju slimību diagnostika

Simptomi, kas parādās bērniem, kuri cieš no mitohondriju traucējumiem, ir raksturīgi daudzām citām slimībām. Bieži vien mitohondriju traucējumu pazīme, kas to atšķir no citām slimībām ar līdzīgiem simptomiem, ir papildu simptomi, kas parasti neparādās ne-mitohondriju slimības gadījumā.

Mitohondriju traucējumu sarežģītā rakstura dēļ ārsti izmanto daudzpusīgas pieejas šo stāvokļu diagnosticēšanai. Process parasti sākas ar visaptverošu fizisku pārbaudi, pacienta medicīniskās un ģimenes vēstures izvērtēšanu. Bieži vien tiek veikta neiroloģiskā izmeklēšana, lai noteiktu, vai nav smadzeņu anomāliju. Var veikt plašākas pārbaudes, lai diagnosticētu mitohondriju sindromu un izslēgtu citas slimības. Dažas no šīm pārbaudes metodēm ir šādas:

Sākotnējais novērtējums. Pirmā testēšanas līnija parasti ietver vismazāk invazīvas metodes, piemēram, asins parauga ņemšanu novērtēšanai. Dažos gadījumos diagnozi var noteikt, pamatojoties uz asins analīzēm; citos gadījumos asins analīzes var norādīt, ka nepieciešama papildu pārbaude.

Sekundārais novērtējums.Šīs pārbaudes var būt intensīvākas, agresīvākas un/vai riskantākas. Piemēri ir jostas punkcija, urīna analīze, magnētiskās rezonanses attēlveidošana (MRI), papildu asins analīzes, elektrokardiogramma (EKG).

Terciārais novērtējums... Sarežģītas un/vai invazīvas procedūras, piemēram, ādas analīze vai muskuļu biopsija. Dažos gadījumos, lai noteiktu galīgo diagnozi, ir nepieciešami terciārie testi.

Dažās situācijās ārsts var nespēt diagnosticēt pacientam ar noteiktu mitohondriju traucējumu pat pēc rūpīgas novērtēšanas. Tāpēc jāpatur prātā, ka, neskatoties uz mitohondriju traucējumu pārbaudes sarežģītību, to diagnoze ne vienmēr ir iespējama.

Mitohondriju slimību ārstēšana

Nav īpašu zāļu mitohondriju traucējumu ārstēšanai. Ārstēšanas plāns galvenokārt ir vērsts uz slimības progresēšanas aizkavēšanu vai pacienta simptomu mazināšanu. Ārstēšanas metodes ir atkarīgas no daudziem faktoriem, tostarp slimības veida, cilvēka vecuma, skartajiem orgāniem un veselības stāvokļa. Ne visi pacienti gūst labumu no ārstēšanas.

Savukārt terapija var sastāvēt no vitamīnu kursiem, uztura bagātinātājiem, fizikālās vai ergoterapijas, tradicionālās medicīnas, piemēram:

• vitamīni, piemēram, B vitamīni (tiamīns, riboflavīns, niacīns, folijskābe, biotīns un pantotēnskābe), E vitamīns, C vitamīns,
• koenzīms Q10 (CoQ10), kas piedalās šūnu elpošanā normālos mitohondrijos,
• levokarnitīnu iekšķīgi vai intravenozi
• antioksidantu terapija,
• fizikālā vai darba terapija miopātijām.

Dažiem pacientiem fizioloģisko faktoru, piemēram, stipra aukstuma, augstas temperatūras, slikta uztura, badošanās un miega trūkuma samazināšana līdz minimumam var uzlabot viņu stāvokli. Alkohols, cigarešu dūmi un MSG var arī pasliktināt mitohondriju traucējumus.

Dažos gadījumos ir nepieciešama pareizi sastādīta diēta, lai izvairītos no simptomu pasliktināšanās. Bērna ar mitohondriju sindromu vecākiem ir jākonsultējas ar dietologu par individuālu diētu. Individuālais uztura plāns var ietvert biežas nelielas maltītes, patērēto tauku daudzuma palielināšanu vai samazināšanu un izvairīšanos no noteiktiem vitamīniem vai minerālvielām vai to papildināšanu.

Jauns pētījums

Zinātnieki meklē zāles mitohondriju slimību ārstēšanai. Problēmu sarežģī tas, ka šīs slimības ir ļoti reti sastopamas: piemēram, kopējais MELAS pacientu skaits pasaulē nepārsniedz 60 tūkstošus cilvēku, kas padara medikamentu izstrādi pret šādām slimībām neizdevīgi. Neskatoties uz to, ir parādījušās zāles, kas diezgan efektīvi apkaro mitohondriju patoloģijas izpausmes.

Tātad Frīdreiha ataksijas ārstēšanai tiek izmantots medikaments EPI-743, kura efektivitāte ir pierādīta vairākos pētījumos. Šis līdzeklis optimizē mitohondriju enerģijas ražošanu un samazina redoksu nelīdzsvarotību.

Encefalomielopātijas (MELAS) ārstēšanā L-arginīns uzrādīja noteiktu pozitīvu efektu, kura intravenoza un perorāla ievadīšana ļāva samazināt šīs slimības galveno simptomu smagumu: galvassāpes, slikta dūša ar vemšanu, redzes un samaņas traucējumi. To parādīja Japānas zinātnieku 9 gadus ilgs pētījums.

Mitohondriju traucējumu prognoze

Atsevišķas mitohondriju slimības prognoze ir atkarīga no daudziem faktoriem, tostarp konkrētajiem traucējumiem, mantojuma veida, pacienta vecuma un ietekmētajiem orgāniem. Piemēram, diviem bērniem, kas cieš no vienas un tās pašas mitohondriju slimības, var būt divi pilnīgi atšķirīgi terapijas kursi. Dažos gadījumos pacienti var lielā mērā kontrolēt simptomus, izmantojot dažādas procedūras, vai ja slimības progresēšana ir lēna. Citos gadījumos slimība strauji progresē un noved pie noteiktas nāves.

Ja bērnam ir mitohondriju traucējumu risks, vecāki var būt ieinteresēti ģenētiskajā konsultācijā. Tomēr ģenētiskā pārbaude nevar precīzi noteikt, kā un kad bērnam var attīstīties mitohondriju slimība vai cik smaga tā ir.

Atbildības noraidīšana:Šajā rakstā sniegtā informācija par mitohondriju slimībām ir paredzēta tikai lasītāja informēšanai. Tas nevar aizstāt veselības aprūpes speciālista padomu.

Mitohondriju slimības ir iedzimtu patoloģiju grupa, kas rodas šūnu enerģijas traucējumu rezultātā, kam raksturīgs klīnisko izpausmju polimorfisms, kas izpaužas kā dominējošais centrālās nervu sistēmas un muskuļu sistēmas, kā arī citu ķermeņa orgānu un sistēmu bojājums.

Alternatīvā mitohondriju patoloģijas definīcijā teikts, ka šī ir plaša patoloģisku stāvokļu grupa, ko izraisa mitohondriju ģenētiski, strukturāli un bioķīmiski defekti, traucēta audu elpošana un līdz ar to arī nepietiekama enerģijas vielmaiņa.

Kā norāda A. Munnihs, "mitohondriju slimības var izraisīt jebkuru simptomu, jebkurā audā, jebkurā vecumā, ar jebkāda veida iedzimtību."

Mitohondriju elpošanas ķēde ir galvenais aerobā metabolisma galapunkts. Tāpēc mitohondriju patoloģiju bieži sauc par “mitohondriju elpošanas ķēdes slimībām” (MCD); šī ir salīdzinoši jauna slimību klase.

Mitohondriju patoloģijas vēsturiskie aspekti

R. Lufts u.c. (1962) atklāja saistību starp muskuļu vājumu un oksidatīvās fosforilācijas traucējumiem muskuļu audos. S. Nass un M. Nass (1963) atklāja sava mitohondriju ģenētiskā aparāta esamību (tika atrastas vairākas gredzena hromosomas kopijas). 1960.-1970.gadā. parādījās mitohondriju slimību jēdziens, tas ir, patoloģija, ko etioloģiski izraisa mitohondriju disfunkcija. 80. gados. tika iegūti precīzi molekulāri ģenētiski pierādījumi par vairāku slimību (Lēbera slimība, Pīrsona sindroms) mitohondriālo raksturu.

Mitohondriju patoloģijas etiopatoģenētiskie aspekti

Atkarībā no galvenā vielmaiņas defekta klātbūtnes pieņemts uzskatīt četras galvenās mitohondriju slimību grupas: 1) piruvāta metabolisma traucējumi; 2) taukskābju metabolisma defekti; 3) Krebsa cikla pārkāpumi; 4) elektronu transportēšanas un oksidatīvās fosforilēšanas (OXPHOS) defekti.

Mitohondriju patoloģijas cēloņi ir mutācijas gēnos, kas kodē proteīnus, kas iesaistīti šūnu enerģijas apmaiņas procesos (ieskaitot piruvāta dehidrogenāzes kompleksa apakšvienības, Krebsa cikla fermentus, elektronu transportēšanas ķēdes sastāvdaļas, elektronu transportēšanas ķēdes strukturālos proteīnus) ETC), iekšējās membrānas mitohondriju transportētāji, mitohondriju nukleotīdu baseina regulatori, kā arī faktori, kas mijiedarbojas ar mitohondriju DNS (mtDNS).

Mitohondriju traucējumi ir saistīti ar lielu skaitu citu slimību, izņemot primārās mitohondriju citopātijas. Tomēr šajās slimībās mitohondriju disfunkcijas būtiski veicina slimību patoģenēzi un klīniskās izpausmes. Aprakstītās slimības var būt vielmaiņas, deģeneratīvas, iekaisīgas, iedzimtas/iegūtas malformācijas un jaunveidojumi.

Mitohondrijs ir organelle, kas atrodas gandrīz visās šūnās, izņemot nobriedušās sarkanās asins šūnas. Tāpēc mitohondriju slimības var ietekmēt jebkuru cilvēka ķermeņa sistēmu un orgānu. Šajā sakarā pareizāk šos apstākļus saukt par "mitohondriju citopātijām".

Galvenās mitohondriju citopātijas pazīmes ir izteikts klīnisko simptomu polimorfisms, bojājuma daudzsistēmiskais raksturs, gaitas mainīgums, progresēšana un nepietiekama reakcija uz pielietoto terapiju.

Elpošanas ķēde ir lokalizēta uz iekšējās mitohondriju membrānas un ietver piecus multienzīmu kompleksus, no kuriem katrs, savukārt, sastāv no vairākiem desmitiem apakšvienību. Mitohondriju DNS kodē tikai 13 no elpošanas ķēdes proteīna apakšvienībām, 2 mtRNS proteīna apakšvienībām un 22 mitohondriju transporta RNS (tRNS). Kodolgenoms kodē vairāk nekā 90% mitohondriju proteīnu.

Oksidatīvās fosforilācijas gala rezultāts, kas notiek 1-γ kompleksos, ir enerģijas ražošana (ATP). Adenozīna trifosfāts ir galvenais šūnu enerģijas avots.

Mitohondriju DNS cieši mijiedarbojas ar kodola DNS (nDNS). Katrā no 5 elpošanas kompleksiem lielāko daļu apakšvienību kodē nDNS, nevis mtDNS. Komplekss I sastāv no 41 apakšvienības, no kurām 7 kodē mtDNS, bet pārējās kodē nDNS. II kompleksam ir tikai 4 apakšvienības; lielāko daļu no tiem kodē nDNS. III kompleksu pārstāv desmit apakšvienības; mtDNS kodē - 1, nDNS - 9. Kompleksam IV ir 13 apakšvienības, no kurām 3 kodē mtDNS, bet 10 - nDNS. Komplekss V ietver 12 apakšvienības, mtDNS kodē - 2, nDNS - 10.

Šūnu enerģijas traucējumi izraisa polisistēmiskas slimības. Pirmkārt, tiek ietekmēti orgāni un audi, kas ir visvairāk atkarīgi no enerģijas: nervu sistēma (encefalopātija, polineiropātija), muskuļu sistēma (miopātija), sirds (kardiomiopātija), nieres, aknas, endokrīnā sistēma un citi orgāni un sistēmas. Vēl nesen visas šīs slimības tika definētas zem daudzām citu nosoloģisko patoloģijas formu maskām. Līdz šim ir identificētas vairāk nekā 200 slimības, kuru cēlonis ir mitohondriju DNS mutācijas.

Mitohondriju slimības var izraisīt gan mitohondriju, gan kodola genoma anomālijas. Kā norāda P. F. Činerijs u.c. (2004) un S. DiMauro (2004), mtDNS mutācijas konstatētas 1 gadījumā uz 8000 iedzīvotājiem, un mitohondriju slimību izplatība ir aptuveni 11,5 gadījumi uz 100 tūkstošiem iedzīvotāju.

Katra šūna satur no vairākiem simtiem līdz vairākiem tūkstošiem organellu - mitohondriju, kas satur no 2 līdz 10 cirkulārām mitohondriju DNS molekulām, kas spēj replikēties, transkripciju un translāciju neatkarīgi no kodola DNS.

Mitohondriju patoloģijas ģenētiskie aspekti

Mitohondriju ģenētika atšķiras no klasiskās Mendeļa ģenētikas trīs svarīgos aspektos: 1) mātes iedzimtība (visu citoplazmu kopā ar tajā esošajām organellām pēcnācēji saņem kopā ar olšūnu); 2) heteroplazmija - normāla (savvaļas) un mutantu DNS vienlaicīga eksistence šūnā; 3) mitotiskā segregācija (abi mtDNS veidi šūnu dalīšanās laikā var tikt nejauši sadalīti starp meitas šūnām).

Mitohondriju DNS mutācijas uzkrāj vairāk nekā 10 reizes ātrāk nekā kodolgenoms, jo tai trūkst aizsargājošu histonu un tās vide ir ārkārtīgi bagāta ar reaktīvām skābekļa sugām, kas ir vielmaiņas procesu blakusprodukts mitohondrijās. Mutācijas mtDNS daļai ir jāpārsniedz kritiskais sliekšņa līmenis, pirms šūnas sāk uzrādīt bioķīmiskas novirzes mitohondriju elpošanas ķēdēs (sliekšņa efekts). Mutācijas mtDNS procentuālais daudzums var atšķirties indivīdiem ģimenē, kā arī orgānos un audos. Tas ir viens no skaidrojumiem klīniskās ainas mainīgumam pacientiem ar mitohondriju disfunkcijām. Tās pašas mutācijas var izraisīt dažādus klīniskus sindromus (piemēram, A3243G mutācija - encefalopātija ar insultam līdzīgiem paroksismiem - MELAS sindroms, kā arī hroniska progresējoša ārēja oftalmopleģija, cukura diabēts). Dažādu gēnu mutācijas var izraisīt vienu un to pašu sindromu. Klasisks šīs situācijas piemērs ir MELAS sindroms.

Mitohondriju patoloģijas šķirnes

Ja mēs uzskaitām galvenās mitohondriju slimības, tad starp tām būs šādas: mitohondriju neirogastrointestinālā encefalopātija (MNGIE), mitohondriju DNS vairāku dzēšanu sindroms, lipīdu miopātija ar normālu karnitīna līmeni, karnitīna palmitoiltransferāzes deficīts, mitohondriju alperoksīda leikocītu sindroms (, LHON), Volframa sindroms, MEMSA sindroms, Pīrsona sindroms, SANDO sindroms, MIRAS sindroms, MELAS sindroms, MERRF sindroms, SCAE sindroms, NARP sindroms, Barta sindroms, CPEO sindroms, Lī sindroms utt.

Bērnībā visbiežāk sastopami šādi mitohondriju patoloģijas klīniskie sindromi: MELAS sindroms (mitohondriju encefalomiopātija, laktātacidoze un insultam līdzīgi paroksizmi), MERRF sindroms (mioklonusa epilepsija ar plēstām sarkanām šķiedrām), Kērnsa-Saira sindroms, pigmentēts retinīts, ataksija, traucējumi. sirds vadīšana), NARP sindroms (neiropātija, ataksija, pigmentozais retinīts), Lī sindroms (subakūta nekrotizējoša encefalomielopātija), Lēbera slimība (iedzimta optiskā neiropātija).

Ir liels slimību kopums, ko izraisa nevis mitohondriju DNS mutācijas, bet gan kodola DNS mutācijas, kas kodē mitohondriju darbu. Tie ietver šādus patoloģiju veidus: Barta slimība (miopātija, kardiomiopātija, pārejoša neitro- un trombocitopēnija), mitohondriju kuņģa-zarnu trakta encefalopātija (autosomāli recesīva daudzsistēmu slimība): ptoze, oftalmopleģija, perifēra neiropātija, kuņģa-zarnu trakta leikēmija, papildu leikēmija Pēdējās slimības sākuma vecums ir ļoti mainīgs - no jaundzimušā perioda līdz 43 gadiem.

Mitohondriju patoloģijas diagnostika

Klīniskie kritēriji mitohondriju slimību diagnostikai ir salīdzinoši daudzi: 1) miopātisko simptomu komplekss (slodzes nepanesamība, muskuļu vājums, pazemināts muskuļu tonuss); 2) krampji (miokloniski vai multifokāli); 3) smadzenīšu sindroms (ataksija, tīšs trīce); 4) acu motorisko nervu bojājumi (ptoze, ārējā oftalmopleģija); 5) polineiropātija; 6) insultam līdzīgi paroksizmi; 7) migrēnai līdzīgas galvassāpes; 8) galvaskausa un sejas dismorfija; 9) dismetaboliskas izpausmes (vemšana, letarģijas epizodes, koma); 10) elpošanas traucējumi (apnoja, hiperventilācija, tahipnoja); 11) sirds, aknu, nieru bojājumi; 12) slimības progresējošā gaita.

Mitohondriju slimību diagnostikā tiek izmantoti šādi klīniskie kritēriji: 1) saistaudu bojājuma pazīmes (hipermobilitātes sindroms, ādas hiperelastība, stājas traucējumi u.c.); 2) neirodeģeneratīvas izpausmes, leikopātijas smadzeņu magnētiskās rezonanses (MRI) laikā; 3) atkārtotas apziņas traucējumu epizodes vai neizskaidrojamas vemšanas epizodes jaundzimušajiem; 4) neizskaidrojama ataksija; 5) garīga atpalicība bez īpaša iemesla; 6) apgrūtināta ģimenes vēsture; 7) pēkšņa bērna stāvokļa pasliktināšanās (krampji, vemšana, elpošanas distress, letarģija, nespēks, muskuļu tonusa traucējumi - biežāk muskuļu hipotensija, koma, letarģija; aknu un nieru bojājumi, kas nereaģē uz konvencionālo terapiju).

Laboratoriskie (bioķīmiskie) pētījumi galvenokārt ir vērsti uz laktacidozes un/vai piruvāta acidozes noteikšanu pacientiem. Jāatceras, ka normāls pienskābes līmenis neizslēdz mitohondriju slimības klātbūtni. Citi bioķīmiskie indikatori, kas pētīti saistībā ar aizdomām par mitohondriju patoloģiju, ietver ketonu ķermeņus asinīs un urīnā, plazmas acilkarnitīnus un organiskās skābes un aminoskābes asinīs un urīnā.

M. V. Miles et al. (2008) ierosināja novērtēt muskuļu koenzīma Q10 saturu bērniem ar mitohondriju elpošanas ķēdes enzīmu defektu.

Citomorfodensitometriskie pētījumi ļauj novērtēt limfocītu mitohondriju aktivitāti (skaita samazināšanās, apjoma palielināšanās, aktivitātes samazināšanās).

No instrumentālajiem pētījumiem (papildus neiroattēlveidošanas metodēm) tiek izmantota skeleta muskuļu biopsija ar specifiskām histoķīmiskām reakcijām, lai iegūtajā biopsijā identificētu "sarkano šķiedru" (RRF) fenomenu. Saplēstu sarkano šķiedru sindromi ir: MELAS, MERRF, KSS, PEO (progresējoša ārējā oftalmopleģija) un Pīrsona sindroms. Sindromi bez RRF: Leigh slimība, NARP, LHON (Lēbera iedzimta optiskā neiropātija).

Ģenētiskās izpētes metodes ir samazinātas līdz biežāko mutāciju noteikšanai un mitohondriju DNS sekvencēšanai.

Mitohondriju patoloģijas ārstēšana

Diemžēl mitohondriju slimību terapija nav izstrādāta. No uz pierādījumiem balstītas medicīnas viedokļa tiek uzskatīts, ka šai reprezentatīvajai slimību grupai nav efektīvas ārstēšanas. Neskatoties uz to, dažādās pasaules valstīs tiek izmantoti farmakoloģiskie līdzekļi un bioloģiski aktīvās vielas, kuru mērķis ir normalizēt vielmaiņu un nodrošināt pietiekamu enerģiju mitohondrijiem.

MELAS sindroma gadījumā ārstēšanai jābūt vērstai uz krampju, endokrīno traucējumu ārstēšanu un insulta seku likvidēšanu.

P. Kaufmans u.c. (2006) norāda, ka, tā kā laktāta līmenis bieži korelē ar neiroloģisko izpausmju smagumu, laktāta līmeņa samazināšanai ir ieteicams lietot dihloracetātu. Mūsu valstī līdzīgam mērķim tiek izmantots dimetiloksobutilfosfonildimetilāts (Dimephosphon).

Japāņu autoru pētījumos Y. Koga et al. (2002, 2005, 2006, 2007) ar labu efektu tika izmantota L-arginīna (NO prekursors) intravenoza ievadīšana, lai stimulētu vazodilatāciju akūtā insulta periodā, kā arī tā perorāla lietošana, lai samazinātu turpmāko epizožu smagumu.

Starp līdzekļiem, ko izmanto mitohondriju patoloģiju ārstēšanā, parādās: B 1 vitamīns (tiamīns) - 400 mg / dienā, B 2 vitamīns (riboflavīns) - 100 mg / dienā, C vitamīns (askorbīnskābe) - līdz 1 g / dienā, E vitamīns (tokoferols) - 400 SV / dienā, nikotīnamīds (niacīns) - līdz 500 mg / dienā, koenzīms Q 10 - no 90 līdz 200 mg / dienā, L-karnitīns - no 10 mg līdz 1-2 g / dienā, dzintarskābe - no 25 mg līdz 1,5 g / dienā, Dimephosphone 15% - 1,0 ml uz 5 kg ķermeņa svara. Izmanto arī citohromu C (intravenozi), Reamberin (intravenozi) un citoflavīnu (intravenozi un perorāli).

Citas farmakoterapijas zāles ir kortikosteroīdi, mineralokortikoīdi (ar virsnieru mazspējas attīstību), pretkrampju līdzekļi - krampjiem / epilepsijai (izņemot valproskābi un tās atvasinājumus, ierobežojot barbiturātu lietošanu). Mūsu novērojumos visefektīvākā pretkrampju terapija bija levetiracetāma (Keppra), topiramāta (Topamax) vai to kombināciju lietošana.

Neirodietoloģija mitohondriju patoloģijām

Galvenais uztura princips mitohondriju patoloģijā ir uzturvielu ierobežošana, kas negatīvi ietekmē vielmaiņas mehānismus - līdz vielmaiņas bloka izveidošanai (uzturs vienlaikus tiek bagātināts ar citiem komponentiem normālā vai paaugstinātā līmenī). Šo terapeitisko stratēģiju sauc par apbraukšanu blokā. Svarīgs izņēmums šajā sakarā ir mitohondriju traucējumu grupa, kas saistīta ar piruvāta metabolismu (piruvāta dehidrogenāzes kompleksa deficīts ar vienlaikus ogļhidrātu / glikogēna / aminoskābju traucējumiem). Tas nozīmē, ka ir ieteicama ketogēna diēta un cita veida diētas ar augstu tauku saturu.

Vielas, kas ir pārtikas kofaktori, tiek plaši izmantotas (koenzīms Q 10, L-karnitīns, acetil-L-karnitīns, B2 vitamīns, askorbīnskābe, E vitamīns, B 1 vitamīns, nikotīnamīds, B 6 vitamīns, B 12 vitamīns, biotīns, folijskābe , K vitamīns, α-liposkābe, dzintarskābe, Se). Ieteicams izvairīties no individuāliem uztura faktoriem, kas izraisa mitohondriju slimības saasināšanos (badošanās, tauku, olbaltumvielu, saharozes, cietes, alkohola, kofeīna, mononātrija glutamāta lietošana; kvantitatīvi ēšanas traucējumi un nepietiekama pārtikas enerģijas uzņemšana). Ja nepieciešams, tiek veikta klīniskā barošana (enterāla, parenterāla, gastrostomija).

Ļoti svarīga ir savlaicīga mitohondriju slimību diagnostika, šo slimību klīnisko un paraklīnisko kritēriju meklēšana sākotnējā, preģenētiskajā stadijā. Tas ir nepieciešams, lai izvēlētos adekvātu vielmaiņas terapiju un novērstu pasliktināšanos vai invaliditāti pacientiem ar šīm retajām slimībām.

C. S. Chi (2015) uzsver, ka mitohondriju patoloģijas apstiprināšana vai izslēgšana joprojām ir fundamentāla pediatrijas praksē, īpaši gadījumos, kad slimības klīniskās pazīmes nav specifiskas, kā rezultātā nepieciešama novērošanas pieeja simptomu un bioķīmisko parametru novērtēšanai.

Literatūra

1. Martikainens M. H., Chinnery P. F. Mitohondriju slimība: mīmikas un hameleoni // Prakse. Neirol. 2015. sēj. 15 (6): 424-435.
2. Sarnats H.B., Menkess J.H. Mitohondriju encefalomiopātijas. Ch. 2. In: Child Neuroloy (Menkes J. H., Sarnat H. B., Maria B. L., eds). 7. izd. Filadelfija-Baltimora. Lipinkots Viljamss un Vilkinss. 2006. 143-161.
3. Luft R., Ikkos D., Palmieri G., Ernster L., Afzelius B. Smagas nevairogdziedzera izcelsmes hipermetabolisma gadījums ar mitohondriju elpošanas kontroles uzturēšanas defektu: korelēts klīnisks, bioķīmisks un morfoloģiskais pētījums // J. Clin. Investēt. 1962. sēj. 41: 1776-1804.
4. Nass M. M., Nass S. Intramitohondriālās šķiedras ar DNS īpašībām. I. Fiksācijas un elektronu iekrāsošanās reakcijas // J. Cell. Biol. 1963. sēj. 19: 593-611.
5. Nass S., Nass M. M. Intramitohondriālās šķiedras ar DNS īpašībām. II. Fermentatīvās un citas hidrolītiskās apstrādes // J. Cell. Biol. 1963. sēj. 19: 613-629.
6. V.S. Suhorukovs Esejas par mitohondriju patoloģiju. M .: Medpraktika-M, 2011.288 lpp.
7. Chinnery PF, DiMauro S., Shanske S., Schon EA, Zeviani M., Mariotti C., Carrara F., Lombes A., Laforet P., Ogier H., Jaksch M., Lochmuller H., Horvath R., Dešauers M., Torburns DR, Bindoff LA, Poultons J., Teilors RW, Metjūss Dž. N., Turnbuls DM Mitohondriju DNS dzēšanas traucējumu attīstības risks // Lancet. 2004.364 (9434): 592-596.
8. DiMauro S. Mitohondriju slimības // Biochim. Biophys. Acta. 2004.1658 (1-2): 80-88.
9. Siciliano G., Volpi L., Piazza S., Ricci G., Mancuso M., Murri L. Funkcionālā diagnostika mitohondriju slimībās // Biosci. Rep. 2007. sēj. 27 (1-3): 53-67.
10. Mailss M.V., Mailss L., Tans P. H., Horns P. S., Stīls P. E., DeGravs A. J., Vongs B. L., Bovs K. E. Sistemātisks muskuļu koenzīma Q10 satura novērtējums bērniem ar mitohondriju elpošanas ķēdes enzīmu deficītu // Mitochondrion. 2008. sēj. 8 (2): 170-180.
11. Kaufmann P., Engelstad K., Wei Y., Jhung S., Sano MC, Shungu DC, Millar WS, Hong X., Gooch CL, Mao X., Pascual JM, Hirano M., Stacpoole PW, DiMauro S., De vivo dc Dihloracetāts izraisa toksisku neiropātiju MELAS: randomizēts, kontrolēts klīniskais pētījums // Neiroloģija. 2006. sēj. 66 (3): 324-330.
12. Federālās vadlīnijas par zāļu lietošanu (formulārā sistēma). Izdevums Xvi. Maskava: Echo, 2015.540.
13. Koga Y., Ishibashi M., Ueki I., Yatsuga S., Fukiyama R., Akita Y., Matsuishi T. L-arginīna ietekme uz insultu akūtu fāzi trim pacientiem ar MELAS // Neiroloģija. 2002. sēj. 58 (5): 827-828.
14. Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Tanabe Y., Fujimoto S., Matsuishi T. L-arginīns uzlabo insultu līdzīgu epizožu simptomus MELAS // Neiroloģija. 2005. sēj. 64 (4): 710-712.
15. Koga Y., Akita Y., Junko N., Yatsuga S., Povalko N., Fukiyama R., Ishii M., Matsuishi T. Endotēlija disfunkcija MELAS, ko uzlabo L-arginīna papildināšana // Neiroloģija. 2006. sēj. 66 (11): 1766-1769.
16. Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Katayama K., Matsuishi T. MELAS un L-arginīna terapija // Mitohondriji. 2007. sēj. 7 (1-2): 133-139.
17. Rajs P.K., Rasels O.M., Lightowlers R.N., Tērnbuls D.M. Potenciālie savienojumi mitohondriju slimību ārstēšanai // Br. Med. Bullis. 2015. Nov 20.pii: ldv046. ...
18. Finsterers J., Bindu P. S. Terapeitiskās stratēģijas mitohondriju traucējumiem // Pediatr. Neirol. 2015. sēj. 52 (3): 302-313.
19. Studenikins V.M., Gorjunova A.V., Gribakins S.G., Žurkova N.V., Zvonkova N.G., Ladodo K.S., Pak L.A., Roslavceva E.A., Stepakina E I., Studeņikina N.I., Tursunkhužajeva S.V., Š.I. Mitohondriju encefalopātija. 37. nodaļa Grāmatā: Bērnu neirodietoloģija (kolektīvā monogrāfija) / Red. Studenikina V.M.M.: Dinastija, 2012.S. 415-424.
20. Chi C. S. Diagnostikas pieeja zīdaiņiem un bērniem ar mitohondriju slimībām // Pediatr. Neonatols. 2015. sēj. 56 (1): 7-18.

V. M. Studenikins *, 1,Medicīnas zinātņu doktors, profesors, RAE akadēmiķis
O. V. Globa**,Medicīnas zinātņu kandidāts

* GOU VPO RNIMU viņiem. N.I. Pirogova, Krievijas Federācijas Veselības ministrija, Maskava
** GOU VPO PMGMU viņiem. I.M.Sečenovs, Krievijas Federācijas Veselības ministrija, Maskava

Mitohondriju patoloģija un garīgo traucējumu patoģenēzes problēmas

V.S. Suhorukovs

Mitohondriju patoloģija un garīgo traucējumu patofizioloģijas problēmas

V.S. Suhorukovs
Maskavas Rosmedtechnologies Pediatrijas un bērnu ķirurģijas pētniecības institūts

Pēdējo desmitgažu laikā medicīnā ir aktīvi attīstījies jauns virziens, kas saistīts ar šūnu enerģijas vielmaiņas traucējumu - procesu, kas ietekmē universālos šūnu organellus - mitohondrijus, lomu. Šajā sakarā parādījās jēdziens "mitohondriju slimības".

Mitohondriji veic daudzas funkcijas, taču to galvenais uzdevums ir ATP molekulu veidošanās šūnu elpošanas bioķīmiskajos ciklos. Galvenie procesi, kas notiek mitohondrijās, ir trikarbonskābes cikls, taukskābju oksidēšanās, karnitīna cikls, elektronu transportēšana elpošanas ķēdē (izmantojot I-IV enzīmu kompleksus) un oksidatīvā fosforilēšanās (V enzīmu komplekss). Mitohondriju disfunkcijas ir viena no svarīgākajām (bieži vien agrīnajām) šūnu bojājumu stadijām. Šie traucējumi noved pie nepietiekamas enerģijas piegādes šūnām, daudzu citu svarīgu vielmaiņas procesu traucējumu, šūnu bojājumu tālākas attīstības līdz pat šūnu nāvei. Klīnicistam mitohondriju disfunkcijas pakāpes novērtējums ir būtisks gan priekšstatu veidošanai par audu līmenī notiekošo procesu raksturu un apjomu, gan patoloģiskā stāvokļa terapeitiskās korekcijas plāna izstrādei.

Jēdziens "mitohondriju slimības" medicīnā veidojās 20. gadsimta beigās, pateicoties nesen atklātajām iedzimtajām slimībām, kuru galvenie etiopatoģenētiskie faktori ir par mitohondriju proteīnu sintēzi atbildīgo gēnu mutācijas. Pirmkārt, tika pētītas slimības, kas saistītas ar 60. gadu sākumā atklātām mitohondriju DNS mutācijām. Šī DNS, kurai ir salīdzinoši vienkārša struktūra un kas atgādina baktēriju gredzena hromosomu, ir detalizēti pētīta. Pilnīga cilvēka mitohondriju DNS (mitDNS) primārā struktūra tika publicēta 1981. gadā, un jau 80. gadu beigās tika pierādīta tās mutāciju vadošā loma vairāku iedzimtu slimību attīstībā. Pie pēdējiem pieder iedzimta Lēbera redzes nervu atrofija, NARP sindroms (neiropātija, ataksija, pigmentozais retinīts), MERRF sindroms (mioklonusa epilepsija ar "saplēstām" sarkanām šķiedrām skeleta muskuļos), MELAS sindroms (mitohondriju encefalomiopātija, lodaktāta-adenopātija) Kearns-Sa sindroms (pigmentozais retinīts, ārējā oftalmopleģija, sirds blokāde, ptoze, smadzenīšu sindroms), Pīrsona sindroms (kaulu smadzeņu bojājumi, aizkuņģa dziedzera un aknu disfunkcija) uc Šādu slimību aprakstu skaits ar katru gadu pieaug. Saskaņā ar jaunākajiem datiem, kumulatīvā saslimstība ar iedzimtām slimībām, kas saistītas ar mitDNS mutācijām, sasniedz 1: 5000 cilvēku kopējā populācijā.

Mazākā mērā ir pētīti iedzimti mitohondriju defekti, kas saistīti ar kodola genoma bojājumiem. Līdz šim ir zināmi salīdzinoši maz no tiem (dažādas zīdaiņu miopātiju formas, Alpers, Leigh, Barth, Menkes slimības, karnitīna deficīta sindromi, daži Krebsa cikla enzīmi un mitohondriju elpošanas ķēde). Var pieņemt, ka to skaitam vajadzētu būt daudz lielākam, jo ​​gēni, kas kodē informāciju 98% mitohondriju proteīnu, atrodas kodolā.

Kopumā mēs varam teikt, ka slimību izpēte, ko izraisa iedzimti mitohondriju funkciju traucējumi, ir radījusi sava veida revolūciju mūsdienu koncepcijās par cilvēka enerģijas metabolisma medicīniskajiem aspektiem. Papildus ieguldījumam teorētiskajā patoloģijā un medicīnas sistemātikā viens no galvenajiem medicīniskās "mitohondrioloģijas" sasniegumiem bija efektīvu diagnostikas instrumentu izveide (klīniskie, bioķīmiskie, morfoloģiskie un molekulāri ģenētiskie kritēriji polisistēmiskai mitohondriju mazspējai), kas ļāva veikt pētījumus. novērtēt šūnu enerģijas apmaiņas polisistēmiskus traucējumus.

Runājot par psihiatriju, jau divdesmitā gadsimta 30. gados tika iegūti dati, ka pacientiem ar šizofrēniju pēc fiziskas slodzes krasi paaugstinās pienskābes līmenis. Vēlāk formalizētas zinātniskas hipotēzes veidā parādījās postulāts, ka daži enerģijas apmaiņu regulējoši mehānismi ir atbildīgi par "psihiskās enerģijas" trūkumu šajā slimībā. Tomēr diezgan ilgu laiku šādi pieņēmumi tika uztverti kā, maigi izsakoties, "neperspektīvi no zinātniskā viedokļa". 1965. gadā S. Kety rakstīja: "Ir grūti iedomāties, ka vispārējs enerģijas metabolisma defekts - process, kas ir būtisks katrai ķermeņa šūnai - varētu būt atbildīgs par ļoti specializētām šizofrēnijas iezīmēm." Tomēr nākamo 40 gadu laikā situācija mainījās. "Mitohondriju medicīnas" panākumi bija tik pārliecinoši, ka sāka piesaistīt plašāka ārstu loka, tostarp psihiatru, uzmanību. Attiecīgo pētījumu skaita konsekventa pieauguma rezultāts tika apkopots A. Gārdnera un R. Boles darbā "Vai mitohondriju psihiatrijai ir nākotne?" ... Postulāta jautājošā forma nosaukumā saturēja pārspīlētas pieticības nokrāsu. Rakstā sniegtās informācijas apjoms bija tik liels, un autoru loģika tik nevainojama, ka vairs nebija pamata šaubīties par “mitohondriju psihiatrijas” solījumu.

Līdz šim ir vairākas pierādījumu grupas par enerģijas procesu traucējumu līdzdalību garīgo slimību patoģenēzē. Katra no pierādījumu grupām ir aplūkota turpmāk.

Psihiski traucējumi mitohondriju slimībās

Atšķirības audu sliekšņa jutībā pret ATP ražošanas deficītu atstāj būtisku iespaidu uz mitohondriju slimību klīnisko ainu. Šajā ziņā nervu audi pirmām kārtām interesē kā no enerģijas visvairāk atkarīgie audi. No 40 līdz 60% no ATP enerģijas neironos tiek tērēti, lai uzturētu jonu gradientu uz to ārējā apvalka un nodotu nervu impulsu. Tāpēc centrālās nervu sistēmas disfunkcijas klasiskajās "mitohondriju slimībās" ir ārkārtīgi svarīgas un dod pamatu galveno simptomu kompleksu saukt par "mitohondriju encefalomiopātijām". Klīniski galvenā uzmanība tika pievērsta tādiem smadzeņu darbības traucējumiem kā garīga atpalicība, krampji un insultam līdzīgas epizodes. Šo patoloģijas formu smagums kombinācijā ar smagiem somatiskiem traucējumiem var būt tik liels, ka citi, vieglāki traucējumi, kas saistīti, jo īpaši ar personiskām vai emocionālām izmaiņām, paliek ēnā.

Informācijas uzkrāšanās par garīgajiem traucējumiem mitohondriju slimībās, salīdzinot ar iepriekš minētajiem traucējumiem, sāka parādīties daudz vēlāk. Tomēr tagad ir pietiekami daudz pierādījumu par to esamību. Depresīvi un bipolāri afektīvi traucējumi, halucinācijas un personības izmaiņas ir aprakstītas Kearns-Sayre sindroma, MELAS sindroma, hroniskas progresējošas ārējās oftalmopleģijas un Lēbera iedzimtās optiskās neiropātijas gadījumā.

Diezgan bieži pirms klasisko mitohondriju slimības pazīmju attīstības notiek vidēji smagi garīgi traucējumi. Tāpēc sākotnēji pacientus var apmeklēt psihiatri. Šādos gadījumos citi mitohondriju slimības simptomi (fotofobija, vertigo, nogurums, muskuļu vājums utt.) dažkārt tiek uzskatīti par psihosomatiskiem traucējumiem. Slavenais mitohondriju patoloģijas pētnieks P. Činnerijs rakstā, kas tapis kopīgi ar D. Tērnbulu, norāda: “Psihiskas komplikācijas pastāvīgi ir saistītas ar mitohondriju slimību. Tie parasti izpaužas kā reaktīvā depresija... Mēs esam vairākkārt novērojuši smagas depresijas gadījumus un pašnāvības mēģinājumus arī iepriekš (raksta autoru slīpraksts), jo tika noteikta diagnoze.

Grūtības noteikt garīgo traucējumu patieso lomu apskatāmajās slimībās ir saistītas arī ar to, ka psihiskie simptomi un sindromi dažos gadījumos var tikt uzskatīti par reakciju uz sarežģītu situāciju, citos - kā organiska smadzeņu bojājuma sekas ( pēdējā gadījumā termins "psihiatrija" vispār netiek lietots).

Pamatojoties uz vairāku atsauksmju materiāliem, mēs piedāvājam garīgo traucējumu sarakstu, kas aprakstīti pacientiem ar pierādītām mitohondriju slimību formām 1. Šos pārkāpumus var iedalīt trīs grupās. I. Psihotiskie traucējumi - halucinācijas (dzirdes un redzes), šizofrēnijas un šizofrēnijas stāvokļu simptomi, delīrijs. Dažos gadījumos šie traucējumi rodas pēc progresējošiem kognitīviem traucējumiem. II. Afektīvie un trauksmes traucējumi - bipolāri un unipolāri depresīvi stāvokļi (tie tiek aprakstīti visbiežāk), panikas stāvokļi, fobijas. III. Kognitīvie traucējumi uzmanības deficīta hiperaktivitātes traucējumu veidā. Šis sindroms ir aprakstīts ne tikai pacientiem, kuriem diagnosticēta mitohondriju slimība, bet arī viņu radiniekiem. Jo īpaši ir aprakstīts gadījums, kad slimība, kuras pamatā bija viena mitDNS nukleotīdu pāra dzēšana transporta RNS gēna reģionā, pirmo reizi izpaudās zēnam skolas gados uzmanības deficīta un hiperaktivitātes traucējumu veidā. Mitohondriju encefalomiopātijas progresēšana izraisīja šī pacienta nāvi 23 gadu vecumā. IV. Personības traucējumi. Šādi traucējumi ir aprakstīti vairākos gadījumos ar diagnozi, kas apstiprināta ar molekulāri ģenētiskiem pētījumiem. Raksturīgi, ka personības traucējumi attīstās pēc kognitīviem traucējumiem. Aprakstīts autisma gadījums pacientam ar mitDNS punktveida mutāciju transporta RNS gēna reģionā.

Biežas mitohondriju un garīgo slimību pazīmes

Mēs runājam par dažu garīgo slimību un mitohondriju sindromu noteiktu klīnisku līdzību, kā arī to vispārējiem mantojuma veidiem.

Pirmkārt, uzmanība tiek vērsta uz datiem par noteiktu garīgo slimību, īpaši bipolāru traucējumu, mātes iedzimtības gadījumu izplatību. Šāda pārmantošana nav izskaidrojama no autosomālo mehānismu viedokļa, un vienāds vīriešu un sieviešu skaits pacientu ar bipolāriem traucējumiem padara maz ticamu, ka šajā gadījumā ir iespējama ar X saistīta pārmantošana. Vispiemērotākais skaidrojums tam varētu būt iedzimtas informācijas pārraides jēdziens, izmantojot mitDNA. Šizofrēnijas pacientiem ir arī tendence uz mātes iedzimtību. Tiesa, šajā ziņā mūsu kontekstā tiek izmantots alternatīvs skaidrojums: tiek pieņemts, ka šī tendence varētu būt saistīta ar dažādu dzimumu pacientu nevienlīdzīgiem apstākļiem partnera meklējumos.

Netiešs apstiprinājums saiknei starp mitohondriju un dažām garīgām slimībām ir arī tendence uz to klīnisko izpausmju cikliskumu. Tas ir vispārzināms par tādām slimībām kā bipolāri traucējumi. Tomēr šobrīd mitohondrioloģijā sāk uzkrāties dati par dienerģētisko stāvokļu klīnisko izpausmju ultra-, diennakts un sezonālajiem ritmiem. Šī iezīme pat noteica nosaukumu vienai no viņu nosoloģiskajām mitohondriju citopātijām - "cikliskā vemšanas sindroms".

Visbeidzot, abu slimību grupu apsvērtā līdzība parādās to pavadošajās somatiskajās pazīmēs. Psihiatriem labi zināmie psihosomatiskie simptomi, piemēram, dzirdes traucējumi, muskuļu sāpes, nogurums, migrēna, kairinātu zarnu sindroms, pastāvīgi tiek aprakstīti mitohondriju slimību simptomu kompleksā. Kā raksta A. Gārdners un R. Boless, “ja mitohondriju disfunkcija ir viens no riska faktoriem noteiktu psihisku slimību attīstībai, šie blakussomatiskie simptomi drīzāk var būt mitohondriju disfunkcijas sekas, nevis “komunikatīvās ciešanas” izpausme. ,“hipohondriālais modelis” vai “sekundārais pieaugums”. Dažreiz šādi termini tiek lietoti, lai apzīmētu garīgo traucējumu somatizācijas fenomenu.

Nobeigumā atzīmēsim vēl vienu līdzību: ar magnētiskās rezonanses attēlveidošanu noteikto baltās vielas blīvuma palielināšanos novēro ne tikai bipolāru afektīvu traucējumu un smagas depresijas gadījumā ar novēlotu sākumu, bet arī mitohondriju encefalopātiju išēmisku izmaiņu gadījumos.

Mitohondriju disfunkcijas pazīmes garīgās slimībās

Šizofrēnija

Kā minēts iepriekš, divdesmitā gadsimta 30. gados sāka parādīties laktacidozes pazīmju un dažu citu bioķīmisku izmaiņu pieminēšana, kas liecina par enerģijas metabolisma traucējumiem šizofrēnijas gadījumā. Taču tikai sākot ar 90. gadiem īpaši jūtami sāka pieaugt attiecīgo darbu skaits, kā arī paaugstinājās laboratorisko pētījumu metodiskais līmenis, kas atspoguļojās vairākās recenziju publikācijās.

Pamatojoties uz publicētajiem darbiem, D. Ben-Šahars un D. Laifenfelds visas šizofrēnijas mitohondriju traucējumu pazīmes sadalīja trīs grupās: 1) mitohondriju morfoloģiskie traucējumi; 2) oksidatīvās fosforilēšanas sistēmas pārkāpuma pazīmes; 3) par mitohondriju proteīniem atbildīgo gēnu ekspresijas pārkāpums. Šo iedalījumu var pamatot ar piemēriem no citiem darbiem.

Šizofrēnijas pacientu L. Kunga un R. Robertsa smadzeņu audu autopsija atklāja mitohondriju skaita samazināšanos frontālajā garozā, astes kodolā un apvalkā. Tajā pašā laikā tika atzīmēts, ka tas bija mazāk izteikts pacientiem, kuri saņēma antipsihotiskos līdzekļus, saistībā ar kuru autori uzskatīja par iespējamu runāt par mitohondriju procesu normalizāciju smadzenēs neiroleptiskās terapijas ietekmē. Tas dod pamatu pieminēt N.S. rakstu. Kolomets un N.A. Urāns uz mitohondriju hiperplāziju šizofrēnijas aksonu presinaptiskajos terminālos melnās melnās krāsās.

L. Cavelier et al. Pārbaudot autopsijas materiālu no šizofrēnijas pacientu smadzenēm, tika konstatēta elpošanas ķēdes IV kompleksa aktivitātes samazināšanās astes kodolā.

Iesniegtie rezultāti ļāva ierosināt mitohondriju disfunkcijas primāro vai sekundāro lomu šizofrēnijas patoģenēzē. Tomēr pārbaudītais autopsijas materiāls piederēja pacientiem, kuri tika ārstēti ar antipsihotiskiem līdzekļiem, un, protams, mitohondriju traucējumi bija saistīti ar zāļu iedarbību. Ņemiet vērā, ka šādi pieņēmumi, kas bieži vien nav nepamatoti, pavada visu vēsturi, atklājot mitohondriju izmaiņas dažādos orgānos un sistēmās garīgās un citās slimībās. Runājot par pašu neiroleptisko līdzekļu iespējamo ietekmi, jāatgādina, ka tendence uz laktacidozi šizofrēnijas slimniekiem tika atklāta jau 1932. gadā, gandrīz 20 gadus pirms to parādīšanās.

Dažādu elpošanas ķēdes komponentu aktivitātes samazināšanās konstatēta frontālajā un temporālajā garozā, kā arī smadzeņu bazālajos ganglijos un citos audu elementos - šizofrēnijas slimnieku trombocītos un limfocītos. Tas ļāva runāt par mitohondriju nepietiekamības polisistēmisko raksturu. S. Whatley et al. , jo īpaši viņi parādīja, ka frontālajā garozā IV kompleksa aktivitāte samazinās, temporālajā garozā - I, III un IV kompleksi; bazālajos ganglijos - I un III kompleksi, smadzenītēs izmaiņas netika konstatētas. Jāpiebilst, ka visās pētītajās jomās intramitohondriālā enzīma citrāta sintāzes aktivitāte atbilda kontroles vērtībām, kas deva pamatu runāt par šizofrēnijas iegūto rezultātu specifiku.

Papildus aplūkotajiem pētījumiem var minēt 1999.-2000.gadā veiktos. J. Prinss u.c. kas pētīja elpošanas kompleksu darbību dažādās šizofrēnijas pacientu smadzeņu daļās. Šie autori nekonstatēja I kompleksa aktivitātes izmaiņu pazīmes, tomēr kompleksa IV aktivitāte tika samazināta astes kodolā. Pēdējais, kā arī kompleksa II aktivitāte tika palielināta čaulā un kodolā. Turklāt kompleksa IV aktivitātes palielināšanās čaulā būtiski korelēja ar emocionālās un kognitīvās disfunkcijas smagumu, bet ne ar kustību traucējumu pakāpi.

Jāpiebilst, ka lielāko daļu augstāk minēto darbu autori enerģijas vielmaiņas traucējumu pazīmes skaidroja ar neiroleptisko līdzekļu iedarbību. 2002. gadā ļoti interesantus datus šajā sakarā publicēja A. Gārdners u.c. par mitohondriju enzīmiem un ATP veidošanos muskuļu biopsijās no šizofrēnijas pacientiem, kuri ārstēti ar antipsihotiskiem līdzekļiem un nav ar tiem ārstēti. Viņi atklāja, ka mitohondriju enzīmu aktivitātes un ATP ražošanas samazināšanās tika konstatēta 6 no 8 pacientiem, kuri nesaņēma antipsihotiskos līdzekļus, un ATP ražošanas palielināšanās tika konstatēta pacientiem, kuri saņēma antipsihotisko terapiju. Šie dati zināmā mērā apstiprināja iepriekš L. Kunga un R. Robertsa darbā izdarītos secinājumus.

2002. gadā tika publicēti vēl viena ievērojama darba rezultāti. Tā pētīja elpošanas ķēdes I kompleksa aktivitāti trombocītos 113 šizofrēnijas pacientiem, salīdzinot ar 37 veseliem. Pacienti tika iedalīti trīs grupās: 1. - ar akūtu psihotisku epizodi, 2. - ar hronisku aktīvo formu un 3. - ar atlikušo šizofrēniju. Rezultāti parādīja, ka I kompleksa aktivitāte ir būtiski paaugstināta salīdzinājumā ar kontroli 1. un 2. grupas pacientiem un pazemināta 3. grupas pacientiem. Turklāt tika konstatēta būtiska korelācija starp iegūtajiem bioķīmiskajiem parametriem un klīnisko simptomu smagumu. no slimības. Līdzīgas izmaiņas tika iegūtas, pētot kompleksa I flavoproteīna apakšvienību RNS un proteīnu tajā pašā materiālā. Tādējādi šī pētījuma rezultāti ne tikai apstiprināja lielo polisistēmiskas mitohondriju mazspējas iespējamību šizofrēnijas gadījumā, bet arī ļāva autoriem ieteikt atbilstošas ​​​​laboratorijas metodes slimības uzraudzībai.

Pēc 2 gadiem 2004. gadā D. Ben-Shachar et al. publicēja interesantus datus par dopamīna ietekmi uz mitohondriju elpošanas ķēdi, kam ir piešķirta nozīmīga loma šizofrēnijas patoģenēzē. Tika konstatēts, ka dopamīns var kavēt kompleksa I un ATP ražošanas aktivitāti. Šajā gadījumā IV un V kompleksu aktivitāte nemainās. Izrādījās, ka atšķirībā no dopamīna norepinefrīns un serotonīns neietekmē ATP veidošanos.

Ievērojams ir iepriekš minētajos pētījumos liktais uzsvars uz mitohondriju elpošanas ķēdes I kompleksa disfunkciju. Šāda veida izmaiņas var atspoguļot salīdzinoši mērenus mitohondriju aktivitātes traucējumus, kas no enerģijas apmaiņas funkcionālās regulēšanas viedokļa ir nozīmīgāki nekā bruto (šūnai tuvu letālam) citohromoksidāzes aktivitātes kritumam.

Tagad īsi pakavēsimies pie mitohondriju patoloģijas ģenētiskā aspekta šizofrēnijas gadījumā.

1995.-1997.gadā L. Cavelier et al. tika konstatēts, ka mitDNS "normālas dzēšanas" līmenis (visbiežākā 4977 bāzes pāru dzēšana, kas ietekmē kompleksu I, IV un V apakšvienības gēnus un ir pamatā vairākām smagām mitohondriju slimībām, piemēram, Kērnsa-Saira sindromam, u.c.) nemainās šizofrēnijas pacientu smadzeņu autopsijas materiālā, neuzkrājas ar vecumu un nekorelē ar izmainītu citohromoksidāzes aktivitāti. Sekvenējot mitohondriju genomu šizofrēnijas pacientiem, šīs grupas pētnieki parādīja citohroma b gēna polimorfismu, kas atšķiras no kontroles polimorfisma.

Šajos gados tika izdota arī R. Mārčbenka u.c. darbu sērija. kuri pētīja gan kodolenerģijas, gan mitohondriju RNS ekspresiju frontālajā garozā šizofrēnijas gadījumos. Viņi atklāja, ka visas kvantitatīvi palielinātās sekvences salīdzinājumā ar kontroli bija saistītas ar mitohondriju gēniem. Jo īpaši tika ievērojami palielināta citohroma oksidāzes 2. apakšvienības mitohondriju gēna ekspresija. Četri citi gēni bija saistīti ar mitohondriju ribosomu RNS.

Japānas pētnieki, pārbaudot 300 šizofrēnijas gadījumus, neatrada 3243AG mutācijas pazīmes (izraisot traucējumus I kompleksā MELAS sindroma gadījumā). K. Gentry un V. Nimgaonkar darbā netika konstatēts palielināts mutāciju biežums kompleksa I 2. apakšvienības mitohondriju gēnos, citohromā b un mitohondriju ribosomās šizofrēnijas gadījumā.

R. Marčbenks u.c. 12027. gadā atklāja mitDNS nukleotīdu pāra (I kompleksa 4. apakšvienības gēna) mutāciju, kas bija vīriešiem ar šizofrēniju un kas nebija sievietēm.

Trīs I kompleksa kodolgēnu īpašības šizofrēnijas pacientu prefrontālajā un redzes garozā pētīja R. Karry et al. ... Viņi atklāja, ka dažu apakšvienību transkripcija un tulkošana ir samazināta prefrontālajā garozā un palielināta vizuālajā (autori interpretēja šos datus saskaņā ar šizofrēnijas "hipofrontalitātes" jēdzienu). Gēnu (tostarp mitohondriju proteīnu gēnu) pētījumos hipokampu audos pacientiem, kuri ārstēti ar šizofrēnijas antipsihotiskiem līdzekļiem, nekādas izmaiņas netika atklātas.

Japānas pētnieki K. Iwamoto et al. Pētot izmaiņas gēnos, kas ir atbildīgi par iedzimtu informāciju par mitohondriju proteīniem prefrontālajā garozā šizofrēnijas gadījumā saistībā ar ārstēšanu ar antipsihotiskiem līdzekļiem, tika iegūti pierādījumi par labu zāļu iedarbībai uz šūnu enerģijas metabolismu.

Iepriekš minētos rezultātus var papildināt ar datiem no intravitālajiem pētījumiem, kurus pārskatīja W. Katon et al. : pētot fosfora izotopa 31P izplatību, izmantojot magnētiskās rezonanses spektroskopiju, tika atklāts ATP sintēzes līmeņa pazemināšanās šizofrēnijas pacientu smadzeņu bazālajā ganglionā un temporālajā daivā.

Depresija un bipolāri traucējumi

Japānas pētnieki T. Kato et al. Magnētiskās rezonanses spektroskopija parādīja intracelulārā pH un fosfokreatīna līmeņa pazemināšanos smadzeņu priekšējā daivā pacientiem ar bipolāriem traucējumiem, tostarp tiem, kuri nesaņēma ārstēšanu. Tie paši autori konstatēja fosfokreatīna līmeņa pazemināšanos temporālajā daivā pacientiem, kuri bija rezistenti pret litija terapiju. Citi autori ir konstatējuši ATP līmeņa pazemināšanos pacientiem ar smagu depresiju frontālajā daivā un bazālajos ganglijos. Ņemiet vērā, ka līdzīgi simptomi tika novēroti pacientiem ar dažām mitohondriju slimībām.

Runājot par molekulāri ģenētiskajiem datiem, uzreiz jāatzīmē, ka vairāku pētījumu rezultāti liecina, ka nav pierādījumu par mitDNS dzēšanu līdzdalību garastāvokļa traucējumu attīstībā.

Vairāki mitDNS polimorfisma pētījumi, papildus pašam tā haplotipu atšķirības faktam pacientiem ar bipolāriem traucējumiem un subjektiem no kontroles grupas, atklāja dažas mutācijas, kas raksturīgas pirmajam, jo ​​īpaši pozīcijās 5178 un 10398 - abās pozīcijās. atrodas I kompleksa gēnu zonā.

Ir ziņojumi par mutāciju klātbūtni kompleksa I gēnos un ne tikai mitohondriālos, bet arī kodolos. Tādējādi limfoblastoīdu šūnu kultūrās, kas iegūtas no pacientiem ar bipolāriem traucējumiem, tika konstatēta mutācija NDUFV2 gēnā, kas lokalizēts 18. hromosomā (18p11) un kodē vienu no I kompleksa apakšvienībām. MitDNS sekvencēšana pacientiem ar bipolāriem traucējumiem atklāja raksturīgu mutāciju ND1 apakšvienības gēna 3644. pozīcijā, kas arī pieder kompleksam I. Tulkošanas (bet ne transkripcijas) līmeņa paaugstināšanās tika konstatēta dažām I kompleksa apakšvienībām redzes garozā pacientiem ar bipolāriem traucējumiem. Starp citiem pētījumiem mēs citējam divus darbus, kuros tika pētīti elpošanas ķēdes gēni un konstatēti to molekulārie ģenētiskie traucējumi pacientu ar bipolāriem traucējumiem prefrontālajā garozā un hipokampā. Vienā no A. Gārdnera u.c. pacientiem ar smagu depresiju tika atklāti vairāki mitohondriju enzīmu traucējumi un ATP ražošanas līmeņa pazemināšanās muskuļu un skeleta audos, savukārt tika konstatēta būtiska korelācija starp ATP ražošanas samazināšanās pakāpi un garīgo traucējumu klīniskajām izpausmēm.

Citi garīgi traucējumi

Ir maz pētījumu par mitohondriju disfunkciju citu garīgo traucējumu gadījumā. Daži no tiem tika minēti iepriekšējās apskata sadaļās. Šeit īpaši pieminam P. Filipeka u.c. , kurā tika aprakstīti 2 bērni ar autismu un mutāciju 15. hromosomā 15q11-q13 reģionā. Abiem bērniem bija mērena motora attīstības kavēšanās, letarģija, smaga hipotensija, laktacidoze, III kompleksa aktivitātes samazināšanās un mitohondriju hiperproliferācija muskuļu šķiedrās. Šis darbs ir ievērojams ar to, ka tas bija pirmais, kas aprakstīja mitohondriju traucējumus tādas slimības simptomu kompleksā, kas etioloģiski saistīta ar konkrētu genoma reģionu.

Ģenealoģiskie dati par mitohondriju traucējumu iespējamo lomu garīgo slimību patoģenēzē

Iepriekš mēs jau minējām tādu vairāku garīgo slimību iezīmi kā palielināts mātes iedzimtības gadījumu biežums, kas var netieši norādīt uz mitohondriju patoloģijas līdzdalību to patoģenēzē. Tomēr par pēdējo literatūrā ir arī pārliecinošāki pierādījumi.

2000. gadā tika publicēti F. Makmahona u.c. iegūtie dati. kurš sekvencēja visu mitohondriju genomu 9 nesaistītos probandos, no kuriem katrs nāca no lielas ģimenes ar bipolāru traucējumu pārnešanu no mātes. Haplotipos nebija acīmredzamu atšķirību salīdzinājumā ar kontroles ģimenēm. Tomēr dažām mitDNS pozīcijām (709, 1888, 10398 un 10463) tika konstatēta nesamērība starp slimiem un veseliem. Vienlaikus var atzīmēt 10398. pozīcijas datu sakritību ar jau minētajiem japāņu autoru datiem, kuri ierosināja, ka mitDNS 10398A polimorfisms ir riska faktors bipolāru traucējumu attīstībai.

Nozīmīgākie ģenealoģiskie pierādījumi par mitohondriju disfunkciju lomu garīgo traucējumu attīstībā ir fakts, ka pacientiem ar klasiskām mitohondriju slimībām ir radinieki (biežāk no mātes puses) ar vidēji smagiem garīgiem traucējumiem. Starp šiem traucējumiem bieži tiek minēta trauksme un depresija. Tātad J. Šofnera u.c. darbā. tika konstatēts, ka depresijas smagums "mitohondriju" pacientu mātēm ir 3 reizes augstāks nekā kontroles grupā.

Ievērības cienīgs ir B. Bērneta u.c. darbs. , kas 12 mēnešus veica anonīmu pacientu ar mitohondriju slimībām, kā arī viņu ģimenes locekļu aptauju. Starp jautājumiem bija tie, kas saistīti ar pacientu vecāku un tuvu radinieku veselības stāvokli (no tēva un mātes puses). Tādējādi tika pētītas 55 ģimenes (1. grupa) ar iespējamu mātes un 111 ģimenes (2. grupa) ar iespējamu mitohondriju slimības mantojuma veidu, kas nav mātes. Rezultātā pacientu radiniekiem no mātes puses, salīdzinot ar tēva pusi, tika konstatēts vairāku patoloģisku stāvokļu biežums. Starp tiem kopā ar migrēnu un kairinātu zarnu sindromu bija arī depresija. 1. grupā zarnu darbības traucējumi, migrēna un depresija tika novērota lielākam procentam aptaujāto ģimeņu māmiņu - attiecīgi 60, 54 un 51%; 2. grupā - attiecīgi 16, 26 un 12% (lpp<0,0001 для всех трех симптомов). У отцов из обеих групп это число составляло примерно 9-16%. Достоверное преобладание указанных признаков имело место и у других родственников по материнской линии. Этот факт является существенным подтверждением гипотезы о возможной связи депрессии с неменделевским наследованием, в частности с дисфункцией митохондрий.

Mitohondriju patoloģijas farmakoloģiskie aspekti garīgās slimībās

Psihiatrijā lietoto zāļu ietekme uz mitohondriju darbību

Iepriekšējās apskata sadaļās mēs jau esam īsi pieskārušies terapijas jautājumiem. Jo īpaši tika apspriests jautājums par antipsihotisko līdzekļu iespējamo ietekmi uz mitohondriju funkcijām. Tika konstatēts, ka hlorpromazīns un citi fenotiazīna atvasinājumi, kā arī tricikliskie antidepresanti var ietekmēt enerģijas vielmaiņu smadzeņu audos: var samazināt oksidatīvās fosforilācijas līmeni noteiktās smadzeņu daļās, spēj atsaistīt oksidāciju un fosforilēšanos, samazināt kompleksa I un ATPāzes aktivitāti un samazina ATP izmantošanas līmeni. Tomēr faktu interpretācija šajā jomā prasa lielu rūpību. Tādējādi oksidācijas un fosforilēšanās atsaiste neiroleptisko līdzekļu ietekmē nekādā ziņā netika novērota visās smadzeņu zonās (tas nav noteikts garozā, talāmā un astes kodolā). Turklāt ir eksperimentāli dati par mitohondriju elpošanas stimulāciju ar antipsihotiskiem līdzekļiem. Pārskata iepriekšējās sadaļās mēs arī citējam darbus, kas parāda antipsihotisko līdzekļu pozitīvo ietekmi uz mitohondriju darbību.

Karbamazepīns un valproāts ir pazīstami ar spēju nomākt mitohondriju darbību. Karbamazepīns izraisa laktāta līmeņa paaugstināšanos smadzenēs, un valproāts spēj kavēt oksidatīvās fosforilācijas procesus. Tāda pati iedarbība (kaut arī tikai lielās devās) tika atklāta eksperimentālā pētījumā par serotonīna atpakaļsaistes inhibitoriem.

Šķiet, ka litijam, ko plaši izmanto bipolāru traucējumu ārstēšanā, ir arī pozitīva ietekme uz šūnu enerģijas metabolismu. Tas konkurē ar nātrija joniem, piedaloties kalcija sūkņu regulēšanā mitohondrijās. A. Gārdners un R. Boles savā pārskatā citē T. Gintera, plaši pazīstamā kalcija metabolisma speciālista mitohondrijās, teikto, kurš uzskata, ka litijs "var ietekmēt ātrumu, kādā šī sistēma pielāgojas dažādiem apstākļiem un dažādiem vajadzības pēc ATP." Turklāt tiek uzskatīts, ka litijs samazina apoptotiskās kaskādes aktivāciju.

A. Gārdners un R. Boless minētajā apskatā min daudzus netiešus klīniskus pierādījumus par psihotropo zāļu pozitīvo ietekmi uz simptomiem, kas, iespējams, ir atkarīgi no dienerģētiskiem procesiem. Tādējādi hlorpromazīna un citu antipsihotisko līdzekļu intravenoza ievadīšana mazina migrēnas galvassāpes. Triciklisko antidepresantu efektivitāte migrēnas, cikliskas vemšanas sindroma un kairinātu zarnu sindroma ārstēšanā ir labi zināma. Karbamazepīnu un valproātu lieto neiralģiju un citu sāpju sindromu, tostarp migrēnas, ārstēšanai. Litija un serotonīna atpakaļsaistes inhibitori ir arī efektīvi migrēnas ārstēšanā.

Analizējot iepriekš minēto diezgan pretrunīgo informāciju, varam secināt, ka psihotropās zāles neapšaubāmi spēj ietekmēt enerģijas apmaiņas procesus smadzenēs un mitohondriju darbību. Turklāt šī ietekme nav viennozīmīgi stimulējoša vai kavējoša, bet drīzāk “regulējoša”. Tajā pašā laikā tas var būt atšķirīgs dažādu smadzeņu daļu neironos.

Iepriekšminētais liecina, ka enerģijas trūkums smadzenēs, iespējams, galvenokārt attiecas uz zonām, kuras īpaši skārusi patoloģiskais process.

Energotropo zāļu efektivitāte garīgo traucējumu gadījumā

Aplūkojamās problēmas aspektā ir svarīgi iegūt pierādījumus par mitohondriju sindromu psihopatoloģisko komponentu samazināšanos vai izzušanu.

Šajā aspektā T. Suzuki et al. par pacientu ar šizofrēnijai līdzīgiem traucējumiem uz MELAS sindroma fona. Pēc koenzīma Q10 un nikotīnskābes lietošanas pacienta mutisms pazuda vairākas dienas. Ir arī pētījums, kas sniedz pierādījumus par veiksmīgu dihloracetāta lietošanu (bieži lieto "mitohondriju medicīnā", lai pazeminātu laktāta līmeni) 19 gadus vecam vīrietim ar MELAS, jo tas ietekmē delīriju ar dzirdes un redzes halucinācijām.

Literatūrā ir arī aprakstīts pacienta ar MELAS sindromu ar mitDNS punktveida mutāciju 3243 anamnēzes apraksts. Šim pacientam attīstījās psihoze ar dzirdes halucinācijām un vajāšanas maldiem, kas tika kontrolēta nedēļas laikā ar mazām haloperidola devām. Tomēr vēlāk viņam attīstījās mutisms un afektīvs trulums, kas nereaģēja uz ārstēšanu ar haloperidolu, bet pazuda pēc mēneša ārstēšanas ar idebenonu (koenzīma Q10 sintētisku analogu) devā 160 mg dienā. Citam pacientam ar MELAS sindromu koenzīms Q10 devā 70 mg dienā palīdzēja tikt galā ar vajāšanas māniju un agresīvu uzvedību. Darbā tika konstatēts arī koenzīma Q10 izmantošanas panākums MELAS sindroma ārstēšanā: runa ir par pacientu, kurš ne tikai novērsa insultam līdzīgas epizodes, bet arī mazināja galvassāpes, troksni ausīs un psihotiskās epizodes.

Ir arī ziņojumi par energotropās terapijas efektivitāti pacientiem ar garīgām slimībām. Tādējādi tika aprakstīts 23 gadus vecs pacients ar terapeitiski rezistentu depresiju, kuras smagums būtiski samazinājās pēc 2 mēnešu koenzīma Q10 lietošanas devā 90 mg dienā. Darbā ir aprakstīts līdzīgs gadījums. Ir pierādīts, ka karnitīna lietošana kombinācijā ar enerģijas metabolisma kofaktoriem ir efektīva autisma ārstēšanā.

Tādējādi mūsdienu literatūrā ir daži pierādījumi par mitohondriju traucējumu nozīmīgu lomu garīgo traucējumu patoģenēzē. Ņemiet vērā, ka šajā pārskatā mēs nekavējāmies pie vecāka gadagājuma cilvēku neirodeģeneratīvām slimībām, no kurām lielākajai daļai mitohondriju traucējumu nozīme jau ir pierādīta, un to izskatīšanai ir nepieciešama atsevišķa publikācija.

Pamatojoties uz iesniegtajiem datiem, var apgalvot, ka ir jāapvieno psihiatru un speciālistu, kas nodarbojas ar mitohondriju slimībām, centieni, kas vērsti gan uz augstākas nervu darbības traucējumu dienerģētisko pamatu izpēti, gan ar to saistīto slimību psihopatoloģisko izpausmju analīzi. šūnu enerģijas apmaiņas traucējumi. Šajā aspektā uzmanība jāpievērš gan jaunām diagnostikas (klīniskajām un laboratoriskajām) pieejām, gan jaunu ārstēšanas metožu izstrādei.

1 Jāatzīmē, ka starp attiecīgajiem aprakstiem lielu vietu ieņem gadījumi ar identificētu mitDNS mutāciju 3243AG, kas ir vispāratzīts MELAS sindroma attīstības cēlonis.

Literatūra

1. Knorre DG, Myzina S.D. Bioloģiskā ķīmija. M: Zinātne 2002. gads.
2. Lehningers A. Bioķīmijas pamati. Ed. V.A. Engelhards. M: Pasaule 1985. gads.
3. Lukjanova L.D. Mitohondriju disfunkcija ir tipisks patoloģisks process, hipoksijas molekulārais mehānisms. Grāmatā: Hipoksijas problēmas: molekulārie, fizioloģiskie un medicīniskie aspekti. Ed. L. D. Lukjanova, I.B. Ušakovs. M - Voroņeža: Izcelsme 2004; 8-50.
4. Severins E.S., Aleinikova T.L., Osipovs E.V. Bioķīmija. M: Medicīna 2000.
5. Sukhorukovs V.S. Iedzimtas mitohondriju enzīmu disfunkcijas un to nozīme audu hipoksijas un ar to saistīto patoloģisko stāvokļu veidošanā. Grāmatā: Hipoksijas problēmas: molekulārie, fizioloģiskie un medicīniskie aspekti. Ed. L. D. Lukjanova, I.B.Ušakova. M: Origins 2004; 439-455.
6. Sukhorukovs V.S. Ceļā uz energotropās terapijas racionālu pamatu attīstību. Rational Pharmacoter 2007; 2: 40-47.
7. Altschule M.D. Ogļhidrātu metabolisms garīgās slimībās: saistītās izmaiņas fosfātu metabolismā. In: H.E. Himvičs (red.). Bioķīmija, šizofrēnijas un afektīvas slimības. Baltimora 1979; 338-360.
8. Altshuler L. L., Curran J. G., Hauser P. u.c. T2 hiperintensitāte bipolāru traucējumu gadījumā; magnētiskās rezonanses attēlveidošanas salīdzinājums un literatūras metaanalīze. Am J Psychiat 1995; 152: 1139-1144.
9. Andersens J.M., Sugermans K.S., Lokhārts J.R., Veinbergs V.A. Efektīva cikliskās vemšanas sindroma profilaktiskā terapija bērniem, izmantojot amitri ptilīnu vai ciproheptadīnu. Pediatrija 1997; 100: 977-81.
10. Baldassano C.F., Ballas C.A., O'Reardon J.P. Bipolārās depresijas ārstēšanas paradigmas pārdomāšana: ilgtermiņa pārvaldības nozīme. CNS Spectr 2004; 9: Suppl 9: 11-18.
11. Barkovičs A.J., Good W.V., Kohs T.K., Berg B.O. Mitohondriju traucējumi: to klīnisko un attēlveidošanas īpašību analīze. AJNR Am J Neuroradiol 1998; 14: 1119-1137.
12. Ben-Shachar D. Mitohondriju disfunkcija šizofrēnijas gadījumā: iespējamā saistība ar dopamīnu. J Neurochem 2002; 83: 1241-1251.
13. Ben-Shachar D., Laifenfeld D. Mitohondriji, sinaptiskā plastiskums un šizofrēnija. Int Rev Neurobiol 2004; 59: 273-296.
14. Ben-Shachar D., Zuk R., Gazawi H., Ljubuncic P. Dopamīna toksicitāte ietver mitohondriju kompleksa I inhibīciju: ietekme uz ar dopamīnu saistītiem neiropsihiskiem traucējumiem. Biochem Pharmacol 2004; 67: 1965-1974.
15. Berio A., Piazzi A. Kearns-Sayre sindroma gadījums ar autoimūnu tiroidītu un iespējamu Hašimoto encefalopātiju. Panminerva Med 2002; 44: 265-269.
16. Boles R.G., Adams K., Ito M., Li B.U. Mātes iedzimtība cikliskās vemšanas sindroma gadījumā ar neiromuskulāru slimību. Am J Med Genet A 2003; 120: 474-482.
17. Boles R. G., Burnett B. B., Gleditsch K. u.c. Augsta nosliece uz depresiju un trauksmi mātēm un citiem bērnu radiniekiem, kuriem ir iespējami mātes iedzimti mitohondriju traucējumi. Am J Med Genet Neuropsychiatr Genet 2005; 137: 20-24.
18. Brauns F.W., Goldings J.M., Smits G.R. jaunākais. Psihiskā komorbiditāte primārās aprūpes somatizācijas traucējumos. Psychosom Med 1990; 52: 445-451.
19. Burnets B.B., Gārdners A., ​​Boles R.G. Mitohondriju mantojums depresijā, dismotilitāte un migrēna? J Affect Disord 2005; 88: 109-116.
20. Cavelier L., Jazin E. E., Eriksson I. u.c. Samazināta citohroma-c oksidāzes aktivitāte un ar vecumu saistītas mitohondriju DNS delēciju uzkrāšanās trūkums šizofrēnijas smadzenēs. Genomika 1995; 29: 217-224.
21. Chang T.S., Johns D.R., Walker D. u.c. Acu klīniskais pētījums par mitohondriju encefalomiopātijas pārklāšanās sindromiem. Arch Ophthalmol 1993; 111: 1254-1262.
22. Chinnery P.F., Turnbull D.M. Mitohondriju medicīna. Q J Med 1997; 90: 657-667.
23. Citrome L. Šizofrēnija un valproāts. Psychopharmacol Bull 2003, 7: Suppl 2: 74-88.
24. Corruble E., Guelfi J.D. Sūdzības par sāpēm depresijas slimniekiem. Psihopatoloģija 2000; 33: 307-309.
25. Coulehan J.L., Schulberg H.C., Block M.R., Zettler-Segal M. Depresijas simptomu modeļi ambulatorās medicīnas un psihiatriskajiem pacientiem. J Nerv Ment Dis 1988; 176: 284-288.
26. Krovels M.D., Džounss M.P., Hariss L.A. un citi. Antidepresanti kairinātu zarnu sindroma un viscerālo sāpju sindromu ārstēšanā. Curr Opin Investig Drugs 2004; 5: 736-742.
27. Kērti C., Mingatto F.E., Polizello A.C. un citi. Fluoksetīns mijiedarbojas ar lipīdu divslāņu iekšējās membrānas izolētās žurku smadzeņu mitohondrijās, kavējot elektronu transportu un F1F0-ATPāzes aktivitāti. Mol Cell Biochem 1999; 199: 103-109.
28. Decsi L. Uz centrālo nervu sistēmu iedarbojošo zāļu bioķīmiskā iedarbība. Hlorpromazīns. In: E. Jucker (red.). Progress narkotiku izpētē. Bāzele un Štutgarte: Birkhauser Verlag 1965; 139-145.
29. Domino E.F., Hudson R.D., Zografi G. Aizstātie fenotiazīni: farmakoloģija un ķīmiskā struktūra. In: A. Burger (red.). Zāles, kas ietekmē centrālo nervu sistēmu. Londona: Edvards Arnolds 1968; 327-397.
30. Dror N., Klein E., Karry R. et al. No stāvokļa atkarīgas izmaiņas mitohondriju kompleksa I aktivitātē trombocītos: potenciāls perifēriskais šizofrēnijas marķieris. Mol Psychiat 2002; 7: 995-1001.
31. Easterday O.D., Featherstone R.M., Gottlieb J.S. un citi. Glutationa, pienskābes un pirovīnskābes attiecības asinīs šizofrēnijas gadījumā. AMA Arch Neurol Psychiat 1952; 68: 48-57.
32. Fabre V., Hamon M. Antidepresantu darbības mehānismi: jauni dati no Escitalopram. Encephale 2003; 29: 259-265.
33. Fadic R., Johns D.R. Mitohondriju slimību klīniskais spektrs. Semin Neirol 1996; 16: 11-20.
34. Fattal O., Budur K., Vaughan A.J., Franco K. Pārskats par literatūru par galvenajiem garīgajiem traucējumiem pieaugušiem pacientiem ar mitohondriju slimībām. Psihosomatika 2006; 47: 1-7.
35. Filipeks P. A., Juraneks J., Smits M. u.c. Mitohondriju disfunkcija autisma pacientiem ar 15q apgrieztu dublēšanos. Ann Neirol 2003; 53: 801-804.
36. Fišers H. Jauna pieeja migrēnas galvassāpju neatliekamās palīdzības nodaļai ar intravenozu haloperidolu: gadījumu sērija. J Emerg Med 1995; 13: 119-122.
37. Fukss K., Rivera A., Džeikobsens K.X. un citi. Skaļuma pārraides dinamika smadzenēs. Koncentrēšanās uz kateholamīnu un opioīdu peptīdu komunikāciju un proteīna atdalīšanas lomu 2. J Neural Transm 2005; 112: 65-76.
38. Gardner A., ​​​​Wibom R., Nennesmo I. et al. Mitohondriju funkcija bez neiroleptiskiem līdzekļiem un ārstnieciskas šizofrēnijas gadījumā. Eur Psihiats 2002; 17: Suppl 1: 183s.
39. Gārdners A., Johansons A., Viboms R. u.c. Mitohondriju funkcijas izmaiņas un korelācijas ar personības iezīmēm atsevišķiem pacientiem ar depresijas traucējumiem. J Affect Disord 2003; 76: 55-68.
40. Gārdners A., Pagani M., Viboms R. u.c. Rcbf un mitohondriju disfunkcijas izmaiņas smagas depresijas traucējumos: gadījuma ziņojums. Acta Psychiat Scand 2003; 107: 233-239.
41. Gārdners A. Mitohondriju disfunkcija un smadzeņu HMPAO SPECT izmaiņas depresīvā traucējuma gadījumā – perspektīvas par “somatizācijas” izcelsmi. Karolinska Institutet, Neurotec Institution, Division of Psychiatry, Stokholma, 2004. http: // diss.kib.ki.se/2004/91-7349-903-X/thesis.pdf 42. Gardner A., ​​​​Boles R. G. Vai nākotnē ir “mitohondriju psihiatrija”? Recenzija. Pašreizējais Psychiat Rev 2005; 1: 255-271.
42. Džentrijs K.M., Nimgaonkars V.L. Mitohondriju DNS varianti šizofrēnijā: asociācijas pētījumi. Psychiat Genet 2000; 10: 27-31.
43. Ghribi O., Herman M.M., Spaulding N.K., Savory J. Lithium inhibē alumīnija izraisītu apoptozi trušu hipokampā, novēršot citohroma c translokāciju, Bcl-2 samazināšanos, Baksa paaugstināšanos un kaspāzes3 aktivāciju. J Neurochem 2002; 82: 137-145.
44. Goldsteins J.M., Faraone S.V., Čens V.D. un citi. Dzimuma atšķirības šizofrēnijas pārnēsāšanā ģimenē. Br J Psychiat 1990; 156: 819-826.
45. Grafs W.D., Marin-Garcia J., Gao H.G. un citi. Autisms, kas saistīts ar mitohondriju DNS G8363A pārneses RNS (Lys) mutāciju. J Child Neirol 2000; 15: 357-361.
46. Hardeland R., Coto-Montes A., Poeggeler B. Diennakts ritmi, oksidatīvais stress un antioksidatīvie aizsardzības mehānismi. Chronobiol Int 2003; 20: 921-962.
47. Holts I.J., Hārdings A.E., Morgans-Hjūzs J.A. Muskuļu mitohondriju DNS dzēšana pacientiem ar mitohondriju miopātijām. Daba 1988; 331: 717-719.
48. Inagaki T., Išino H., Seno H. u.c. Psihiskie simptomi pacientam ar cukura diabētu, kas saistīti ar punktveida mutāciju mitohondriju DNS. Biol Psychiat 1997; 42: 1067-1069.
49. Iwamoto K., Bundo M., Kato T. Izmainīta mitohondrijiem saistītu gēnu ekspresija pēcnāves smadzenēs pacientiem ar bipolāriem traucējumiem vai šizofrēniju, kā atklājās liela mēroga DNS mikromasīvu analīzē. Hum Mol Genet 2005; 14: 241-253.
50. Karry R., Klein E., Ben Shachar D. Mitohondriju kompleksa I apakšvienību ekspresija ir mainīta šizofrēnijā: pēcnāves pētījums. Biol Psychiat 2004; 55: 676-684.
51. Kato T., Takahashi S., Shioiri T., Inubushi T. Izmaiņas smadzeņu fosfora metabolismā bipolāros traucējumos, kas konstatētas ar in vivo 31P un 7Li magnētiskās rezonanses spektroskopiju. J Affect Disord 1993; 27: 53-60.
52. Kato T., Takahashi S., Shioiri T. u.c. Smadzeņu fosfokreatīna samazināšana bipolāros II traucējumos, kas atklāti ar fosfora-31 magnētiskās rezonanses spektroskopiju. J Affect Disord 1994; 31: 125-133.
53. Kato T., Takahashi Y. Leukocītu mitohondriju DNS dzēšana bipolāros traucējumos. J Affect Disord 1996; 37: 67-73.
54. Kato T., Stine O.C., McMahon F.J., Crowe R.R. Paaugstināts mitohondriju DNS dzēšanas līmenis smadzenēs pacientiem ar bipolāriem traucējumiem. Biol Psychiat 1997a; 42: 871-875.
55. Kato T., Vinokurs G., Makmahons F. Dž. un citi. Leikocītu mitohondriju DNS dzēšanas kvantitatīvā analīze afektīvos traucējumos. Biol Psychiat 1997; 42: 311-316.
56. Kato T., Kato N. Mitohondriju disfunkcija bipolāru traucējumu gadījumā. Bipolāri traucējumi 2000; 2: 180-190.
57. Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Bipolāru traucējumu asociācija ar 5178 polimorfismu mitohondriju DNS. Am J Med Genet 2000; 96: 182-186.
58. Kato T. Otrs, aizmirstais genoms: mitohondriju DNS un garīgie traucējumi. Mol Psychiat 2001; 6: 625-633.
59. Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Mitohondriju DNS polimorfismi bipolāros traucējumos. J Affect Disord 2001; 52: 151-164.
60. Katon W., Kleinman A., Rosen G. Depresija un somatizācija: pārskats. Am J Med 1982; 72: 127-135.
61. Kegeles L.S., Humaran T.J., Mann J.J. Smadzeņu in vivo neiroķīmija šizofrēnijas gadījumā, ko atklāj magnētiskās rezonanses spektroskopija. Biol Psychiat 1998; 44: 382-398.
62. Kety S.S. Šizofrēnijas bioķīmiskās teorijas. Int J Psychiat 1965; 51: 409-446.
63. Kiejna A., DiMauro S., Adamowski T. et al. Psihiskie simptomi pacientam ar MELAS klīniskajām pazīmēm. Med Sci Monit 2002; 8: CS66-CS72.
64. Kirk R., Furlong RA., Amos W. et al. Mitohondriju ģenētiskās analīzes liecina par atlasi pret mātes līnijām bipolāru afektīvu traucējumu gadījumā. Am J Hum Genet 1999; 65: 508-518.
65. Koller H., Kornischka J., Neuen-Jacob E. et al. Pastāvīgas organiskas personības izmaiņas kā reta MELAS sindroma psihiska izpausme. J Neirol 2003; 250: 1501-1502.
66. Kolomeets N.S., Uranova N.A. Sinaptiskie kontakti šizofrēnijas gadījumā: pētījumi, izmantojot dopamīnerģisko neironu imūncitoķīmisko identifikāciju. Neurosci Behav Physiol 1999; 29: 217-221.
67. Konradi C., Eaton M., MacDonald M.L. un citi. Molekulārie pierādījumi par mitohondriju disfunkciju bipolāru traucējumu gadījumā. Arch Gen Psychiat 2004; 61: 300-308.
68. Kungs L., Roberts R.C. Mitohondriju patoloģija cilvēka šizofrēnijas striatumā: pēcnāves ultrastrukturāls pētījums. Synapse 1999; 31: 67-75.
69. Lenaerts M.E. Klasteru galvassāpes un klasteru varianti. Curr Treat Options Neurol 2003; 5: 455-466.
70. Lestienne P., Ponsot G. Kearns-Sayre sindroms ar muskuļu mitohondriju DNS dzēšanu. Lancets 1988; 1: 885.
71. Lindholms E., Kaveljē L., Havels V.M. un citi. Mitohondriju secības varianti pacientiem ar šizofrēniju. Eur J Hum Genet 1997; 5: 406-412.
72. Loids D., Rosi E.L. Bioloģiskie ritmi kā organizācija un informācija. Biol Rev Camb Philos Soc 1993; 68: 563-577.
73. Lufts R. Mitohondriju medicīnas attīstība. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 8731-8738.
74. Luhrs W., Bacigalupo G., Kadenbach B., Heise E. Der einfluss von chlorpromazin auf die oxydative phosphoryliering von tumormitochondrien. Pieredze 1959; 15: 376-377.
75. Marchbanks R.M., Mulcrone J., Whatley S.A. Oksidatīvā metabolisma aspekti šizofrēnijas gadījumā. Br J Psychiat 1995; 167: 293-298.
76. Marchbanks R.M., Ryan M., Day I.N. un citi. Mitohondriju DNS sekvences variants, kas saistīts ar šizofrēniju un oksidatīvo stresu. Schizophr Res 2003; 65: 33-38.
77. Matsumoto J., Ogawa H., Maeyama R. et al. Veiksmīga ārstēšana ar tiešu hemoperfūziju komā, ko, iespējams, izraisījusi mitohondriju disfunkcija akūtas valproāta intoksikācijas gadījumā. Epilepsija 1997; 38: 950-953.
78. Maurer I., Zierz S., Moller H. Pierādījumi par mitohondriju oksidatīvās fosforilācijas defektu smadzenēs no šizofrēnijas pacientiem. Schizophr Res 2001; 48: 125-136.
79. McMahon F. J., Chen Y.S., Patel S. u.c. Mitohondriju DNS sekvences daudzveidība bipolāros afektīvos traucējumos. Am J Psychiat 2000; 157: 1058-1064.
80. Miyaoka H., Suzuki Y., Taniyama M. et al. Psihiski traucējumi diabēta pacientiem ar mitohondriju pārneses RNS (Leu) (UUR) mutāciju 3243. pozīcijā. Biol Psychiat 1997; 42: 524-526.
81. Moldin S.O., Scheftner W.A., Rice J.P. un citi. Saikne starp smagu depresiju un fizisko slimību. Psychol Med 1993; 23: 755-761.
82. Molnar G., Fava G. A., Zielezny M. et al. Subklīnisko izmaiņu mērīšana litija profilakses laikā: garengriezuma pētījums. Psihopatoloģija 1987; 20: 155-161.
83. Moore C. M., Christensen J. D., Lafer B. u.c. Zemāks nukleozīdu trifosfāta līmenis depresijas subjektu bazālajos ganglijos: fosfora-31 magnētiskās rezonanses spektroskopijas pētījums. Am J Psychiat 1997; 154: 116-118.
84. Mulcrone J., Whatley S., Ferrier I., Marchbanks R.M. Pētījums par izmainītu gēnu ekspresiju frontālajā garozā no šizofrēnijas pacientiem, izmantojot diferenciālo skrīningu. Schizophr Res 1995; 14: 203-213.
85. Munakata K., Tanaka M., Mori K. u.c. Mitohondriju DNS 3644T> C mutācija, kas saistīta ar bipolāriem traucējumiem. Genomika 2004; 84: 1041-1050.
86. Murashita J., Kato T., Shioiri T. et al. Mainīts smadzeņu enerģijas metabolisms pret litiju izturīgu bipolāru traucējumu, kas atklāts ar fotostimulētu 31P-MR spektroskopiju. Psychol Med 2000; 30: 107-115.
87. Newman-Toker D.E., Horton J.C., Lessell S. Atkārtots redzes zudums Lēbera iedzimtas optiskās neiropātijas gadījumā. Arch Ophthalmol 2003; 121: 288-291.
88. Norbijs S., Lestjēns P., Nelsons I. u.c. Nepilngadīgais Kernsa-Saira sindroms sākotnēji tika nepareizi diagnosticēts kā psihosomatisks traucējums. J Med Genet 1994; 31: 45-50.
89. Odawara M., Arinami T., Tachi Y. et al. Asociācijas trūkums starp mitohondriju DNS mutāciju nukleotīda pozīcijā 3243 un šizofrēniju japāņu valodā. Hum Genet 1998; 102: 708-709.
90. Odawara M. Mitohondriju gēnu anomālijas kā psihisku slimību cēlonis. Nucleic Acids Res 2002; Suppl 2: 253-254.
91. Oexle K., Zwirner A. Uzlabota telomēra saīsināšana elpošanas ķēdes traucējumos. Hum Mol Genet 1997; 6: 905-908.
92. Onishi H., Kawanishi C., Iwasawa T. et al. Depresīvi traucējumi mitohondriju pārneses RNALeu (UUR) mutācijas dēļ. Biol Psychiat 1997; 41: 1137-1139.
93. Orsulaks P.J., Waller D. Antidepresanti: papildu klīniskie lietojumi. J Fam Pract 1989; 28: 209-216.
94. Prayson R.A., Wang N. Mitohondriju miopātija, encefalopātija, laktacidoze un insulta epizožu (MELAS) sindroms: autopsijas ziņojums. Arch Pathol Lab Med 1998; 122: 978-981.
95. Princis J.A., Blenovs K., Gotfrīzs K.G. un citi. Hronisku šizofrēnijas slimnieku bazālajos ganglijos mitohondriju funkcija ir atšķirīgi mainīta. Neiropsihofarmakoloģija 1999; 21: 372-379.
96. Princis J. A., Harro J., Blenovs K. u.c. Putamen mitohondriju enerģijas metabolisms ir ļoti saistīts ar emocionāliem un intelektuāliem traucējumiem šizofrēnijas slimniekiem. Neiropsihofarmakoloģija 2000; 22: 284-292.
97. Rajala U., Keinanen-Kiukaanniemi S., Uusimaki A., Kivela S.L. Skeleta-muskuļu sāpes un depresija pusmūža Somijas iedzīvotājiem. Sāpes 1995; 61: 451-457.
98. Rango M., Bozzali M., Prelle A. u.c. Smadzeņu aktivācija normāliem subjektiem un pacientiem, kurus skārusi mitohondriju slimība bez klīniskas centrālās nervu sistēmas iesaistes: fosfora magnētiskās rezonanses spektroskopijas pētījums. J Cereb Blood Flow Metab 2001; 21: 85-91.
99. Rathman S.C., Blanchard R.K., Badinga L. u.c. Karbamazepīna lietošana uzturā samazina aknu piruvāta karboksilāzes aktivitāti un biotinilāciju, samazinot olbaltumvielu un mRNS ekspresiju žurkām. J Nutr 2003; 133: 2119-2124.
100. Ritsner M. Somatizācijas attiecināšana uz šizofrēnijas pacientiem: naturālistisks pēcpārbaudes pētījums. J Clin Psychiat 2003; 64: 1370-1378.
101. Rumbach L., Mutet C., Cremel G. et al. Nātrija valproāta ietekme uz mitohondriju membrānām: elektronu paramagnētiskās rezonanses un transmembrānu proteīnu kustības pētījumi. Mol Pharmacol 1986; 30: 270-273.
102. Saijo T., Naito E., Ito M. u.c. Nātrija dihloracetāta terapeitiskā iedarbība uz redzes un dzirdes halucinācijām pacientam ar MELAS. Neiropēdija 1991; 22: 166-167.
103. Scheffler L.E. Mitohondriju pētījumu gadsimts: sasniegumi un perspektīvas. Mitohondrijs 2001; 1: 1: 3-31.
104. Seeman P. Tardīvā diskinēzija, dopamīna receptori un šūnu membrānu neiroleptiskie bojājumi. J Clin Psychopharmacol 1988; 8: 4 Piegāde: 3S-9S.
105. Shanske A. L., Shanske S., Silvestri G. et al. MELAS punktu mutācija ar neparastu klīnisku priekšstatu. Neiromuskulārais traucējums 1993; 3: 191-193.
106. Šapira A.H.V. Mitohondriju traucējumi. Biochim Biophys Acta 1999; 1410: 2: 99-102.
107. Shimizu A., Kurachi M., Yamaguchi N. et al. Šizofrēnijas saslimstības risks šizofrēnijas pacientu vecākiem un brāļiem un māsām. Jpn J Psychiat Neurol 1987; 41: 65-70.
108. Shinkai T., Nakashima M., Ohmori O. et al. Koenzīms Q10 uzlabo psihiskos simptomus pieaugušajiem sākušās mitohondriju miopātijas, encefalopātijas, laktacidozes un insultam līdzīgu epizožu gadījumā: gadījuma pārskats. Aust N Z J Psychiat 2000; 34: 1034-1035.
109. Šofners J.M., Biālers M.G., Pavlakis S.G. un citi. Mitohondriju encefalomiopātija, kas saistīta ar viena nukleotīdu pāra dzēšanu mitohondriju tRNALeu (UUR) gēnā. Neiroloģija 1995; 45: 286-292.
110. Šofners J.M., Volless D.C. Oksidatīvās fosforilēšanās slimības. In: C.R. Skrīvers, A.L. Bodē, W.S. Slijs, D. Valle (red.). Iedzimtu slimību vielmaiņas un molekulārās bāzes. 7. izdevums, McGraw-Hill, Ņujorka, 1995. gads; 1535-1629.
111. Sillanpaa M. Karbamazepīns, farmakoloģiskā un klīniskā izmantošana. Acta Neurol Scand 1981; 64: Suppl 88: 11-13.
112. Souza M.E., Polizello A.C., Uyemura S.A. un citi. Fluoksetīna ietekme uz žurku aknu mitohondrijiem. Biochem Pharmacol 1994; 48: 535-541.
113. Spellberg B., Carroll RM., Robinson E., Brass E. mtDNS slimība primārās aprūpes vidē. Arch Intern Med 2001; 161: 2497-2500.
114. Spina E., Perugi G. Pretepilepsijas līdzekļi: indikācijas, kas nav epilepsija. Epilepsijas traucējumi 2004; 6: 57-75.
115. Spinazzola A., Carrara F., Mora M., Zeviani M. Mitohondriju miopātija un oftalmopleģija sporādiskā pacientā ar 5698G> A mitohondriju DNS mutāciju. Neiromuskulārais traucējums 2004; 14: 815-817.
116. Starkovs A.A., Simonjans R.A., Deduhova V.I. un citi. Enerģijas savienojuma regulēšana mitohondrijās ar dažiem steroīdu un vairogdziedzera hormoniem. Biochim Biophys Acta 1997; 1318: 173-183.
117. Stine O.C., Luu S.U., Zito M. Iespējamā saistība starp afektīviem traucējumiem un daļēji izdzēstu mitohondriju DNS. Biol Psychiat 1993; 33: 141-142.
118. Stone K.J., Viera A.J., Parman C.L. Lietojumprogrammas, kas nav paredzētas SSAI lietošanai. Am Fam Physician 2003; 68: 498-504.
119. Sugimoto T., Nishida N., Yasuhara A. et al. Reye līdzīgs sindroms, kas saistīts ar valproiskābi. Brain Dev 1983; 5: 334-347.
120. Suzuki T., Koizumi J., Shiraishi H. u.c. Mitohondriju encefalomiopātija (MELAS) ar garīgiem traucējumiem. CT, MRI un SPECT atradumi. Neiroradioloģija 1990; 32: 1: 74-76.
121. Suzuki Y., Taniyama M., Muramatsu T. u.c. Cukura diabēts, kas saistīts ar 3243 mitohondriju tRNS (Leu (UUR)) mutāciju: klīniskās pazīmes un ārstēšana ar koenzīmu Q10. Mol Aspects Med 1997; 18. pielikums: S181-188.
122. Sverdlovs R.H., Binders D., Pārkers V.D. Šizofrēnijas riska faktori. N Engl J Med 1999; 341: 371-372.
123. Thomeer E.C., Verhoeven W.M., van de Vlasakker C.J., Klompenhouwer J.L. Psihiskie simptomi MELAS; lietas ziņojums. J Neurol Neurosurg Psychiat 1998; 64: 692-693.
124. Volcs H. P., Rzanny R., Riehemann S. u.c. 31P magnētiskās rezonanses spektroskopija smagas depresijas pacientu frontālajā daivā. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 1998; 248: 289-295.
125. Wallace D.C., Singh G., Lott M.T. un citi. Mitohondriju DNS mutācija, kas saistīta ar Lēbera iedzimto optisko neiropātiju. Zinātne 1988; 242: 1427-1430.
126. Vangs K., Ito M., Adamss K. u.c. Mitohondriju DNS kontroles reģiona secības variācijas migrēnas galvassāpēs un cikliskās vemšanas sindromā. Am J Med Genet 2004; 131A: 50-58.
127. Washizuka S., Kakiuchi C., Mori K. et al. Mitohondriju kompleksa I apakšvienības gēna NDUFV2 asociācija pie 18p11 ar bipolāriem traucējumiem. Am J Med Genet 2003; 120B: 72-78.
128. Whatley S.A., Curti D., Marchbanks R.M. Mitohondriju iesaistīšanās šizofrēnijā un citās funkcionālās psihozēs. Neurochem Res 1996; 21: 995-1004.
129. Whatley S. A., Curti D., Das Gupta F. et al. Superoksīds, neiroleptiskie līdzekļi un ubihinona un citohroma b5 reduktāzes smadzenēs un limfocītos no normāliem un šizofrēnijas pacientiem. Mol Psychiat 1998; 3: 227-237.
130. Wolyniec P.S., Pulver A.E., McGrath J.A., Tam D. Šizofrēnijas dzimums un ģimenes risks. J Psychiat Res 1992; 26: 17-27.
131. Yovel Y., Sakeim H.A., Epstein D.G. un citi. Dzirdes zudums un asimetrija smagas depresijas gadījumā. J Neuropsychiat 1995; 7: 82-89.
132. Zeviani M., Moraes C. T., DiMauro S. et al. Mitohondriju DNS dzēšana Kearns-Seyre sindromā. Neiroloģija 1988; 38: 1339-1346.