Známa autozomálne recesívna forma syndróm viacnásobnej delécie mtDNA- takzvaná mitochondriálna neurogastrointestinálna encefalomyopatia (MNGIE). Ochorenie sa prejavuje v mladšom veku a prejavuje sa rovnakým súborom neurologických symptómov typických pre mitochondriálne ochorenia v kombinácii s ťažkou dysfunkciou gastrointestinálneho traktu (syndróm črevnej nseudoobštrukcie so záchvatmi opakovaného vracania, hnačky, chudnutie).

V chorých MNGIE odhalili výrazný pokles aktivity enzýmu tymidínfosforylázy, spôsobený mutáciami zodpovedajúceho génu na chromozóme 22ql3.32-qter. Choroba je teda založená na geneticky podmienenej patológii metabolizmu tymidínu, čo vedie k poruche replikácie a/alebo zachovania molekuly mtDNA.

Syndróm vyčerpania MtDNA je stav, kedy pacienti majú nie kvalitatívny, ale kvantitatívny defekt mtDNA – t.j. prudký pokles počtu kópií molekúl mtDNA (obr. 68 B). Je charakteristické, že deplécia mtDNA sa pozoruje iba v presne definovaných tkanivách (napríklad iba vo svaloch, iba v pečeni, vo svaloch a obličkách atď.).

Klinický obraz závisí od postihnutia špecifických tkanív a zvyčajne zahŕňa v rôznych kombináciách myopatiu (vrátane kongenitálnej), konvulzívny syndróm, zlyhanie pečene a obličiek, kardiomyopatiu. Charakterizovaná laktátovou acidózou, fenoménom „roztrhaných červených vlákien“, existuje kombinovaná nedostatočnosť komplexov dýchacieho reťazca obsahujúcich podjednotky kódované mtDNA (I, III-V).

Choroba je vrodená alebo sa prejavuje v 1. – 2. roku života a má väčšinou fatálny priebeh. Vo väčšine opísaných prípadov syndrómu deplécie mtDNA je registrovaný autozomálne recesívny spôsob dedičnosti. Genetický defekt nebol identifikovaný. Predpokladá sa, že ochorenie je spôsobené poškodením jadrového génu, ktorý riadi replikáciu mtDNA. Známa je aj relatívne benígna sekundárna forma tohto syndrómu, pri ktorej je úbytok mtDNA v bunkách spôsobený užívaním anti-HIV liečiva zidovudínu.

Typy patológie mitochondriálnej DNA. Prezentované je miesto zodpovedné za rozvoj myoklonovej epilepsie s roztrhanými červenými vláknami MERRF

Kvôli zvláštnostiam genetika mitochondriálne encefalomyopatie DYK-diagnostika týchto ochorení má množstvo zásadných rozdielov od tradičných prístupov aplikovateľných na mendelovské ochorenia. Zovšeobecnenie dlhoročných skúseností s vyšetrovaním pacientov s mitochondriálnou patológiou v popredných svetových výskumných centrách umožnilo vyvinúť jasný a konzistentný diagnostický algoritmus, ktorý poskytuje najvyššiu účinnosť diagnostického vyhľadávania [Krasnopolskaya KD, Zakharova ELO., 1998 ; Shoffner J., Wallace D. 1992; DiMauro S., 1993; Chinnery P. a kol., 1999 (a)]. Tento algoritmus zahŕňa niekoľko hlavných etáp.

V prvej fáze, podrobné klinické a genealogické a laboratórno-inštrumentálna analýza, ktorej účelom je zhromaždiť dôkazy v prospech kvalifikovaného odhadu o mitochondriálnej povahe skúmanej choroby. Najzrejmejší dôkaz mitochondriálnej choroby môže byť preukázaný:

a) materinský typ dedičnosti (berúc do úvahy všetky polymorfné a dokonca aj subklinické prejavy u súrodencov - detí chorej matky);
b) zvláštna povaha syndrómu (prítomnosť multisystémovej a multiorgánovej patológie s postihnutím orgánov, ktoré sa líšia embryonálnym pôvodom a funkciami);
c) progresívny priebeh, prítomnosť metabolických kríz (posledná je dôležitá najmä pre mitochondriálne syndrómy v ranom detstve);
d) zvýšenie hladiny laktátu v krvi a cerebrospinálnej tekutine (aj na pozadí jedla a fyzickej aktivity);
e) aminokyselinúria a organická acidúria.

Hľadajte multiorgánovú patológiu by sa mali vykonávať cielene, s použitím nevyhnutných paraklinických metód, s cieľom identifikovať zjavnú alebo latentnú kardiomyopatiu, renálnu tubulopatiu, hepatocelulárnu dysfunkciu, diabetes, deficit rastového hormónu, atrofiu črevných klkov, zmeny v krvnom nátere a bodkovanej kostnej dreni, myopatiu, periférnu, kochleárna a zraková neuropatia, patológia sietnice, petrifikácia a ložiskové zmeny v mozgovej hmote.

príspevok bol aktualizovaný 28.02.2019

Úvod(vlastnosti ľudských mitochondrií)... Znakom fungovania mitochondrií je prítomnosť vlastného mitochondriálneho genómu - kruhovej mitochondriálnej DNA (mtDNA), ktorá obsahuje 37 génov, ktorých produkty sa podieľajú na procese tvorby energie v dýchacom reťazci mitochondrií. mtDNA sa nachádza vo vnútornej membráne mitochondrií a pozostáva z piatich konjugovaných enzýmových komplexov, ktoré spolu tvoria 86 podjednotiek. Sú kódované najmä jadrovými génmi (nDNA), ale sedem podjednotiek prvého enzýmového komplexu (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6), jedna z tretej (cytochróm b), tri zo štvrtej (COI , COII, COIII) a dva až päť (ATPázy 6 a 8) sú kódované štrukturálnymi génmi mtDNA. Enzymatické komplexy (t. j. proteíny) kódované jadrovými (nDNA) aj mitochondriálnymi génmi (mtDNA) sa teda podieľajú na zabezpečovaní rôznorodých biochemických funkcií mitochondrií.

Poznámka! Hlavné biochemické procesy, ktoré súvisia s energetickým metabolizmom a vyskytujú sa v mitochondriách sú: cyklus trikarboxylových kyselín (Krebsov cyklus), beta-oxidácia mastných kyselín, karnitínový cyklus, transport elektrónov v dýchacom reťazci a oxidačná fosforylácia. Ktorýkoľvek z týchto procesov môže byť narušený a spôsobiť mitochondriálne zlyhanie.

Príčina mitochondriálnej choroby (ďalej len MB). Hlavnými vlastnosťami mitochondriálneho genómu je cytoplazmatická dedičnosť génov, absencia rekombinácií (t.j. reorganizácia genetického materiálu výmenou jednotlivých segmentov, oblastí, dvojitých závitníc DNA) a vysoká rýchlosť mutácií. Mitochondriálny genóm sa vyznačuje výraznou nestabilitou a vysokou mierou nukleotidových substitúcií, v priemere 10 - 17-krát vyššou ako rýchlosť mutácií jadrových génov a počas života jedinca sa v ňom často vyskytujú somatické mutácie. Bezprostredná príčina vzniku a rozvoja mitochondriálnej dysfunkcie spočíva v poruchách systému oxidačnej fosforylácie, nedokonalých opravných mechanizmoch, absencii histónov a prítomnosti voľných kyslíkových radikálov – vedľajších produktov aeróbneho dýchania.

Pre mutácie mitochondriálneho genómu platí fenomén [ !!! ] heteroplazmia, pri ktorej (kvôli špecifickosti mitochondriálnej dedičnosti) v dôsledku bunkového delenia dochádza k distribúcii (rozsahujúcej sa v širokom rozmedzí – od 1 do 99 %) mutantnej mtDNA medzi dcérskymi bunkami náhodne a nerovnomerne, ako výsledkom čoho sú kópie mtDNA nesúce normálnu a/alebo mutantnú alelu. V tomto prípade sa rôzne tkanivá tela alebo priľahlé oblasti toho istého tkaniva môžu líšiť v stupni heteroplazmy, t.j. podľa stupňa prítomnosti a pomeru mitochondrií v bunkách tela s mutantnou aj normálnou mtDNA (v ďalších generáciách môže mať časť buniek len normálnu mtDNA, druhá časť iba mutantnú a tretia časť s oboma typmi mtDNA). Obsah mitochondrií s mutantnou mtDNA sa postupne zvyšuje. Kvôli tomuto „lag period“ (z anglického „lag“ – oneskorenie) sa budúci pacienti často dostanú do puberty (a porodia potomkov, takmer vždy nesúcich tie isté mutácie v mtDNA). Keď počet mutantných kópií mtDNA dosiahne v bunke určitý koncentračný prah, energetický metabolizmus v bunkách je výrazne narušený a prejaví sa formou ochorenia (poznámka: znakom dedičných MB je často úplná absencia akýchkoľvek patologické príznaky na začiatku života pacienta).

Poznámka! Heteroplazma je charakterizovaná súčasnou existenciou mutantnej a normálnej mtDNA v jednej bunke, tkanive, orgáne, čo určuje závažnosť, povahu a vek prejavu MB. Množstvo zmenenej mtDNA sa môže pod vplyvom rôznych faktorov zvyšovať aj s vekom a postupne dosiahnuť úroveň, ktorá môže spôsobiť klinické prejavy ochorenia.

V súlade s vyššie uvedenými znakmi dvojitého mitochondriálneho genómu môže byť typ dedičnosti MB rôzny. Keďže mtDNA v tele je takmer výlučne materského pôvodu, pri prenose mitochondriálnej mutácie na potomstvo v rodokmeni dochádza k materskému typu dedičnosti – všetky deti chorej matky sú choré. Ak dôjde k mutácii v jadrovom géne (nDNA), ktorý kóduje mitochondriálnu syntézu proteínov, choroba sa prenáša podľa klasických Mendelových zákonov. Niekedy dôjde k mutácii mtDNA (zvyčajne delécii) de novo v ranom štádiu ontogenézy a potom sa ochorenie prejaví ako sporadický prípad.

Poznámka! V súčasnosti je známych viac ako 100 bodových mutácií a niekoľko stoviek štrukturálnych prestavieb mtDNA, spojených s charakteristickými neuromuskulárnymi a inými mitochondriálnymi syndrómami – od letálnych v novorodeneckom období života až po choroby s neskorým nástupom.

Definícia... MB možno charakterizovať ako ochorenia spôsobené genetickými a štrukturálno-biochemickými defektmi mitochondrií a sprevádzané poruchou tkanivového dýchania a v dôsledku toho systémovým defektom energetického metabolizmu, v dôsledku ktorého sú energeticky najviac závislé tkanivá a cieľové orgány. postihnuté v rôznych kombináciách: mozog, kostrové svaly a myokard (mitochondriálne encefalomyopatie), pankreas, orgán zraku, obličky, pečeň. Klinicky sa poruchy v týchto orgánoch môžu realizovať v akomkoľvek veku. Zároveň heterogenita symptómov sťažuje klinickú diagnostiku týchto ochorení. Potreba vylúčiť MB vzniká pri multisystémových prejavoch, ktoré nezapadajú do bežného patologického procesu. Frekvencia dysfunkcie dýchacieho reťazca sa odhaduje od 1 z 5-10 tisíc do 4-5 na 100 tisíc novorodencov.

semiotika... Neuromuskulárna patológia pri MB je zvyčajne reprezentovaná demenciou, záchvatmi, ataxiou, optickou neuropatiou, retinopatiou, senzorineurálnou hluchotou, periférnou neuropatiou, myopatiou. Avšak asi 1/3 pacientov s MB má normálnu inteligenciu a nemajú žiadne nervovosvalové prejavy. MB patrí najmä Kearns-Sayre encefalokardiomyopatia (retinitis pigmentosa, vonkajšia oftalmoplégia, kompletný srdcový blok); MERRF syndróm (myoklonus-epilepsia, "roztrhané" červené vlákna); (mitochondriálna encefalomyopatia, laktátová acidóza, epizódy podobné mŕtvici); Pearsonov syndróm (encefalomyopatia, ataxia, demencia, progresívna vonkajšia oftalmoplégia); syndróm NAPR (neuropatia, ataxia, retinitis pigmentosa); a niektoré formy oftalmopatickej myopatie. Všetky tieto formy spája myopatický syndróm, vyjadrený v tej či onej miere.

Poznámka! Dva hlavné klinické príznaky MB sú nárast počtu orgánov a tkanív zapojených do patologického procesu v priebehu času, ako aj takmer nevyhnutné poškodenie centrálneho nervového systému. Polymorfizmus klinických prejavov, vrátane poškodenia orgánov, ktoré na prvý pohľad fyziologicky a morfologicky nesúvisia, v kombinácii s rôznymi obdobiami prejavu a stabilnou progresiou symptómov ochorenia s vekom, umožňuje podozrenie na [genetickú] mutáciu mtDNA.

Poznámka! V klinickej praxi má veľký význam schopnosť odlíšiť klinický obraz MB od bežnejších somatických, autoimunitných, endokrinných a iných patologických stavov, z ktorých väčšina je liečiteľná. Pred predpísaním špecifických genetických a biochemických testov zameraných na zistenie mitochondriálnej patológie u pacienta je potrebné vykonať dôkladné posúdenie rodinnej anamnézy, údajov z bežných klinických a laboratórno-inštrumentálnych vyšetrovacích metód.

Diagnostika ... Diagnostický algoritmus pre každý MB by mal zahŕňať nasledujúce kroky: [ 1 ] identifikácia typického klinického obrazu mitochondriálneho syndrómu alebo „nevysvetliteľnej“ multisystémovej lézie a dedičná anamnéza potvrdzujúca materský typ dedičnosti; [ 2 ] ďalšie diagnostické pátranie by malo smerovať k odhaleniu bežných markerov mitochondriálnej dysfunkcie: zvýšenie hladiny laktátu/pyruvátu v sére a likvore, porucha metabolizmu sacharidov, bielkovín, aminokyselín, ako aj klinický obraz so zapojením najmenej tri z týchto systémov v patologickom procese: centrálny nervový systém, kardiovaskulárny systém, svalový, endokrinný, renálny, orgány zraku a sluchu; [ 3 ] v prípade klinických a potvrdených laboratórnych a inštrumentálnych príznakov mitochondriálnej patológie sa vykonáva PCR analýza krvných lymfocytov na cielené vyhľadávanie bodových mutácií mtDNA; štúdia, ktorá sa považuje za zlatý štandard v diagnostike MB [cytopatie] - biopsia kostrových svalov s histochemickými, elektrónmikroskopickými, imunologickými a molekulárno-genetickými analýzami, ktorých charakteristické zmeny budú v ktoromkoľvek MB (pozri nižšie); [ 5 ] najcitlivejšími testami na diagnostiku MB sú metódy na hodnotenie úrovne heteroplazmy patologickej mtDNA v rôznych orgánoch a tkanivách: fluorescenčná PCR, klonovanie, denaturačná kvapalinová chromatografia s vysokým rozlíšením, sekvenovanie, hybridizácia Southern blot atď.

Histochemická štúdia svalových biopsií pacientov, vrátane farbenia trichrómom podľa Gomoriho metódy, preukazuje zmeny charakteristické pre MB - roztrhané červené vlákna myofibríl, ktoré obsahujú veľké množstvo proliferujúcich a poškodených mitochondrií, ktoré tvoria aglomeráty pozdĺž periférie svalového vlákna . V tomto prípade by množstvo roztrhaných červených vlákien v biopsii malo byť ≥ 2 %. Enzýmovo-histochemická analýza ukazuje nedostatok cytochróm-C-oxidázy v 2 a 5 % myofibríl (u pacientov mladších ako 50 rokov a starších ako 50 rokov) z ich celkového počtu v biopsiách. Histochemická analýza aktivity sukcinátdehydrogenázy (SDH) demonštruje SDH-pozitívne farbenie myofibríl - roztrhané modré vlákna, čo v kombinácii s SDH-pozitívnym farbením stien tepien zásobujúcich svaly indikuje vysoký stupeň poškodenia mitochondrií myocyty. Pri vykonávaní elektrónovej mikroskopie svalových biopsií sa zisťujú patologické inklúzie, štrukturálne prestavby mitochondrií, zmeny ich tvaru, veľkosti a počtu.

Poznámka! Napriek výraznému pokroku dosiahnutému od objavu genetických mutácií v mtDNA má väčšina diagnostických metód používaných v klinickej praxi nízky stupeň špecificity pre jednotlivé MB. Preto diagnostické kritériá pre konkrétny MB pozostávajú predovšetkým z kombinácie špecifických klinických a morfologických obrazov.

Zásady liečby ... MB terapia (cytopatie) má výlučne symptomatickú povahu a je zameraná na zníženie rýchlosti progresie ochorenia, ako aj na zlepšenie kvality života pacientov. Na tento účel sa pacientom predpisuje štandardná kombinácia liekov vrátane koenzýmu Q10, idebenónu – syntetického analógu CoQ10, kreatínu, kyseliny listovej, vitamínov B2, B6, B12 a ďalších liekov, ktoré zlepšujú redoxné reakcie v bunkách (lieky prenášajúce elektróny v dýchacom reťazci a kofaktory enzymatických reakcií energetického metabolizmu). Tieto zlúčeniny stimulujú syntézu molekúl ATP a znižujú aktivitu procesov voľných radikálov v mitochondriách. Medzitým, podľa systematického prehľadu, väčšina liekov s antioxidačnými a metabolickými účinkami a používaných pri MB nebola hodnotená vo veľkých randomizovaných placebom kontrolovaných štúdiách. Preto je ťažké posúdiť závažnosť ich terapeutického účinku a prítomnosť významných vedľajších účinkov.

Viac o MB v nasledujúcich zdrojoch:

článok "Neuromuskulárna patológia pri mitochondriálnych ochoreniach" L.А. Sayková, V.G. Pustozerov; Petrohradská lekárska akadémia postgraduálneho vzdelávania Roszdrav (časopis „Bulletin Petrohradskej lekárskej akadémie postgraduálneho vzdelávania“ 2009) [čítať];

článok "Chronické choroby nezápalovej genézy a mutácie ľudského mitochondriálneho genómu" K.Yu. Mitrofanov, A.V. Želankin, M.A. Sazonová, I.A. Sobenin, A. Yu. Postnov; Inovačné centrum Skolkovo. Výskumný ústav aterosklerózy, Moskva; GBOU Vedecký výskumný ústav všeobecnej patológie a patofyziológie, Ruská akadémia lekárskych vied, Moskva; Ústav klinickej kardiológie pomenovaný po AL Myasnikova FGBU RKNPK Ministerstvo zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruskej federácie (časopis „Kardiologický bulletin“ č. 1, 2012) [čítať];

článok "Mitochondriálna DNA a dedičná ľudská patológia" od NS Prokhorova, L.A. Demidenko; Katedra lekárskej biológie, Štátna inštitúcia „Krymská štátna lekárska univerzita pomenovaná po S.I. Georgievsky ", Simferopol (časopis" Tavrichesky lekársky a biologický bulletin "č. 4, 2010) [čítať];

článok „Mitochondriálny genóm a mitochondriálne choroby u ľudí“ I.O. Mazunin, N.V. Volodko, E.B. Starikovskaja, R.I. Sukerník; Ústav chemickej biológie a základnej medicíny Sibírskej pobočky Ruskej akadémie vied, Novosibirsk (časopis "Molecular Biology" č. 5, 2010) [čítať];

článok „Perspektívy mitochondriálnej medicíny“ od D. B. Zorov, N.K. Isaev, E.Yu. Plotnikov, D.N. Silachev, L. D. Zorová, I.B. Pevzner, M.A. Morosanová, S.S. Yankauskas, S.D. Zorov, V.A. Babenko; Moskovská štátna univerzita M.V. Lomonosov, Ústav fyzikálnej a chemickej biológie pomenovaný po A.N. Belozersky, Výskumný ústav mitoinžinierstva, Laserové vedecké centrum, Fakulta bioinžinierstva a bioinformatiky; Ruská národná výskumná lekárska univerzita. N.I. Pirogov (časopis "Biochémia" č. 9, 2013) [čítať];

článok "Mŕtvica pri mitochondriálnych ochoreniach" N.V. Pizová; Klinika nervových chorôb s kurzami neurochirurgie a lekárskej genetiky, Jaroslavľská štátna lekárska akadémia (časopis "Neurológia, neuropsychiatria, psychosomatika" č. 2, 2012) [čítať];

článok "Diagnostika a prevencia mitochondriálnych ochorení u detí s jadrovým kódovaním" E.A. Nikolajev; Výskumný klinický ústav pediatrie, Moskva (časopis „Ruský bulletin perinatológie a pediatrie“ č. 2, 2014) [čítať];

článok "Epilepsia u detí s mitochondriálnymi chorobami: znaky diagnostiky a liečby" Zavadenko NN, Kholin AA; GBOU VPO Ruská národná výskumná lekárska univerzita. N.I. Pirogov, Ministerstvo zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruska, Moskva (časopis "Epilepsia a paroxyzmálne stavy" č. 2, 2012) [čítať];

článok "Mitochondriálna patológia a problémy patogenézy duševných porúch" V.S. Suchorukov; Moskovský výskumný ústav pediatrie a detskej chirurgie Rosmedtechnologies (Journal of Neurology and Psychiatry, No. 6, 2008) [čítať];

článok "Algoritmus na diagnostiku mitochondriálnych encefalomyopatií" S.N. Illarioshkin (časopis "Nervové choroby" č. 3, 2007) [čítať];

článok „Aktuálne otázky liečby mitochondriálnych porúch“ V.S. Suchorukov; FSBI „Moskovský výskumný ústav pediatrie a detskej chirurgie“ Ministerstva zdravotníctva Ruska (časopis „Efektívna farmakoterapia. Pediatria“ č. 4, 2012 [čítať];

článok „Leukoencefalopatia s prevládajúcou léziou mozgového kmeňa, miechy a zvýšeným laktátom v MR spektroskopii (klinické pozorovanie)“ V.I. Guzeva, E. A. Efet, O. M. Nikolaeva; Pediatrická lekárska univerzita v Petrohrade, Petrohrad, Rusko (časopis „Pediatric Neurosurgery and Neurology“ č. 1, 2013) [čítať];

učebná pomôcka pre študentov 3. ročníka lekárskej a diagnostickej fakulty lekárskych univerzít "Dedičné mitochondriálne choroby" Ugolník, I. V. Manaenková; Vzdelávacia inštitúcia "Štátna zdravotnícka univerzita v Gomeli", Katedra patologickej fyziológie, 2012 [čítať];

rýchlo: Mitochondriálne ochorenie(neurodegenerácia) - na stránku so 17 odkazmi na zdroje (články, prezentácie atď.).

© Laesus De Liro

Mitochondriálne choroby predstavujú rôznorodú skupinu chorôb spôsobených poškodením určitých štruktúr v ľudských bunkách, ktoré sú nevyhnutné pri premene potravy na energiu. Mitochondriálne ochorenia spôsobujú zníženú produkciu energie a súvisiace symptómy.

Bunky sú stavebnými kameňmi ľudského tela, mikroskopickými štruktúrami, ktoré sú spojené s membránou a obsahujú početné zložky - organely, ktoré sú zodpovedné za funkcie, ako je reprodukcia buniek, transport materiálov a syntéza bielkovín. Bunkové dýchanie, proces, pri ktorom sa molekuly potravy premieňajú na vysokoenergetické molekuly na energiu, prebieha v štruktúrach nazývaných mitochondrie. Mitochondriálna energia je nevyhnutná pre všetky bunkové funkcie.

Až do polovice dvadsiateho storočia sa o mitochondriálnej chorobe veľa nevedelo. Prvá diagnóza mitochondriálnej poruchy bola vykonaná v roku 1959 a genetický materiál mtDNA bol objavený v roku 1963. V 70. a 80. rokoch minulého storočia sa o mitochondriách vedelo oveľa viac a skupina mitochondriálnych porúch sa rozširuje dodnes. Výskum v 90. rokoch minulého storočia viedol ku klasifikácii mitochondriálnych chorôb.

Časté mitochondriálne poruchy

K dnešnému dňu existuje viac ako štyridsať rôznych mitochondriálnych porúch. Niektoré z bežnejších porúch zahŕňajú:

Kearns-Sayreov syndróm (KSS). KSS sa zvyčajne vyskytuje pred 20. rokom života. Symptómy zahŕňajú postupné ťažkosti s pohybom očí, ovisnuté viečka, svalovú slabosť, nízky vzrast, stratu sluchu, stratu koordinácie, srdcové problémy, kognitívne oneskorenia a cukrovku.

Myoklonová epilepsia s roztrhanými červenými vláknami (MERRF). MERFF je mitochondriálny syndróm, pri ktorom sa mikroskopicky deteguje mitochondriálny defekt, ako aj tkanivová abnormalita nazývaná „prasknuté červené vlákna“. Symptómy zahŕňajú záchvaty, stratu koordinácie, nízky vzrast, hromadenie kyseliny mliečnej v krvi, ťažkosti s výslovnosťou, demenciu a svalovú slabosť.

Mitochondriálna encefalomyopatia s laktátovou acidózou a mozgovou príhodou (MELAS). MELAS je progresívne ochorenie, mitochondriálny syndróm postihuje niekoľko orgánových systémov, vrátane centrálneho nervového systému, srdcového svalu, kostrového svalstva a gastrointestinálneho traktu. Symptómy zahŕňajú svalovú slabosť, mŕtvicu, paralýzu očných svalov a kognitívne poruchy.

Leberova dedičná neuropatia zrakového nervu(LHON). LHON spôsobuje progresívnu stratu zraku, ktorá vedie k rôznym stupňom slepoty a postihuje predovšetkým mužov nad 20 rokov. Môžu sa vyskytnúť aj srdcové abnormality.

Leeho syndróm. Toto degeneratívne ochorenie mozgu je zvyčajne diagnostikované v mladom veku. Zhoršenie je často sprevádzané príznakmi, ako sú záchvaty, demencia, ťažkosti s kŕmením a rozprávaním, respiračná dysfunkcia, srdcové problémy a svalová slabosť. Prognóza je vo všeobecnosti zlá a smrť nastáva v priebehu niekoľkých rokov.

Mitochondriálna neurogastrointestinálna encefalomyopatia (MNGIE). Medzi hlavné príznaky patria príznaky, ktoré napodobňujú gastrointestinálnu obštrukciu a abnormality nervového systému. Ďalšie príznaky môžu zahŕňať paralýzu očných svalov, svalovú slabosť, stratu koordinácie a abnormality mozgu.

Pearsonov syndróm. Symptómy sa zvyčajne objavujú najskôr v detstve a charakteristiky tohto zriedkavého syndrómu sú zvýraznené dysfunkciou pankreasu a anémiou. Komplikácie - obezita, hnačka, zväčšená pečeň a iné znaky.

Neuropatia, ataxia a retinitis pigmentosa (NARP). Symptómy tejto poruchy zahŕňajú poruchy nervového systému, stratu koordinácie a progresívnu stratu zraku. Môže tiež viesť k oneskoreniu vývoja, demencii a svalovej slabosti. Zvyčajne sa vyskytuje v detstve.

Príčiny mitochondriálnych porúch

Hoci mitochondriálne choroby môžu byť spôsobené poškodením mitochondriálneho genetického materiálu, a teda ovplyvniť ktorúkoľvek zo stoviek chemických reakcií potrebných na premenu kyslíka a živín na energiu, všetky majú jedno spoločné: schopnosť mitochondrií vytvárať energiu je narušená. Odpad z viacerých reakcií sa môže začať hromadiť v bunkách a interferovať s inými chemickými reakciami a časom spôsobiť ďalšie poškodenie mitochondrií.

Dedičnosť mitochondriálnych chorôb

V mnohých prípadoch sa mitochondriálna porucha prenáša geneticky z rodiča na dieťa. To môže byť často užitočné pri určovaní typu dedičstva. Genetické defekty sa môžu preniesť cez nDNA, genetický materiál, ktorý určuje väčšinu zdedených vlastností, alebo cez mtDNA. Niektoré typy dedičných mitochondriálnych porúch zahŕňajú:

Autozomálne recesívna dedičnosť. Každý človek má dve sady génov, z ktorých každá je zdedená od jedného z rodičov. V prípade niektorých genetických chorôb musí mať človek dve kópie defektného génu, aby sa u neho prejavili príznaky choroby; a ak je chybný iba jeden z týchto dvoch génov, potom sa osoba považuje za nosiča. Pri autozomálne recesívnej dedičnosti jedinec dostane od každého rodiča defektný gén.

Dedičstvo po matke. MtDNA sa prenáša iba z matky na dieťa, pretože mitochondrie spermií sú v chvoste spermií, ktoré sa nezúčastňujú na počatí. Niektoré mitochondriálne poruchy sa preto môžu prenášať iba z matky na dieťa.

X-chromozomálna recesívna dedičnosť. Pohlavie dieťaťa je určené dedením reťazcov DNA nazývaných chromozómy. Žena zdedí dva chromozómy X, zatiaľ čo mužské dieťa zdedí chromozóm X od jedného rodiča a chromozóm Y od druhého. Ak sa na chromozóme X nájde chybný gén kódujúci chorobu, potom dieťa mužského pohlavia nemôže mať zdravú kópiu génu (keďže má iba jeden chromozóm X); teda bude mať frustráciu. Dievčatá sú menej ohrozené, pretože na rozvoj ochorenia musia mať dve kópie defektného génu (jedna na každom chromozóme X).

Autozomálne dominantná dedičnosť. Na rozdiel od dedenia autozomálne recesívnym spôsobom, aby sa porucha rozvinula, musí sa zdediť iba jedna chybná kópia génu, takže u dieťaťa je 50-percentná šanca, že sa porucha rozvinie.

V niektorých prípadoch ľudia bez genetického faktora trpia mitochondriálnym syndrómom. Tieto prípady sa nazývajú náhodné alebo sporadické a môžu byť spôsobené rôznymi príčinami, vrátane určitých liekov (napríklad tých, ktoré sa používajú na liečbu HIV), anorexie, vystavenia určitým toxínom, predĺženého obdobia nedostatku kyslíka alebo veku dieťaťa. rodičov.

Príznaky mitochondriálneho syndrómu

Keďže viac ako 90 percent energie, ktorú ľudské telo potrebuje, generujú mitochondrie, účinky mitochondriálnych porúch môžu byť ďalekosiahle. Výskum ukazuje, že mozog, nervy, kostrové svalstvo, pečeň, srdce, obličky, načúvací prístroj, oči a pankreas sú obzvlášť ovplyvnené vysokými energetickými požiadavkami. Niektoré z bežnejších príznakov mitochondriálnej choroby v orgánových systémoch zahŕňajú nasledovné:

Medzi ďalšie príznaky patria vývojové poruchy u malých detí, spomalený rast, nízky vzrast, únava, problémy s dýchaním, problémy s prehĺtaním a zvýšené riziko infekcií.

Diagnostika mitochondriálnych chorôb

Množstvo symptómov, ktoré sa objavujú u detí trpiacich mitochondriálnymi poruchami, je spoločné pre mnohé iné choroby. Charakteristickým znakom mitochondriálnej poruchy, ktorý ju odlišuje od iných chorôb s podobnými príznakmi, sú často ďalšie príznaky, ktoré sa v prípade nemitochondriálnej choroby zvyčajne neobjavujú.

Kvôli komplexnej povahe mitochondriálnych porúch lekári využívajú mnohostranné prístupy k diagnostike týchto stavov. Proces zvyčajne začína komplexným fyzikálnym vyšetrením, posúdením zdravotnej a rodinnej anamnézy pacienta. Často sa robí neurologické vyšetrenie, aby sa zistilo, či existujú nejaké abnormality mozgu. Na diagnostiku mitochondriálneho syndrómu a vylúčenie iných chorôb sa môžu vykonať rozsiahlejšie testy. Niektoré z týchto testovacích metód sú nasledovné:

Počiatočné ohodnotenie. Prvá línia testovania zvyčajne zahŕňa najmenej invazívne metódy, ako je odber vzorky krvi na vyhodnotenie. V niektorých prípadoch môže byť diagnóza stanovená na základe krvných testov; u iných môžu krvné testy naznačovať, že je potrebné ďalšie testovanie.

Sekundárne hodnotenie. Tieto testy môžu byť intenzívnejšie, agresívnejšie a/alebo riskantnejšie. Príklady zahŕňajú lumbálnu punkciu, analýzu moču, zobrazovanie magnetickou rezonanciou (MRI), ďalšie krvné testy, elektrokardiogram (EKG).

Terciárne hodnotenie... Komplexné a/alebo invazívne postupy, ako je analýza kože alebo svalová biopsia. V niektorých prípadoch sú na stanovenie definitívnej diagnózy potrebné terciárne testy.

V určitých situáciách lekár nemusí byť schopný diagnostikovať pacienta s konkrétnou mitochondriálnou poruchou, a to ani po dôkladnom vyhodnotení. Preto si treba uvedomiť, že napriek zložitosti testovania mitochondriálnych porúch nie je ich diagnostika vždy možná.

Liečba mitochondriálnych ochorení

Neexistujú žiadne špecifické lieky na liečbu mitochondriálnych porúch. Liečebný plán sa zameriava predovšetkým na oddialenie progresie ochorenia alebo redukciu symptómov pacienta. Metódy liečby závisia od mnohých faktorov vrátane typu ochorenia, veku človeka, postihnutých orgánov a zdravotného stavu. Nie všetci pacienti profitujú z liečby.

Terapia medzitým môže pozostávať z kurzov vitamínov, výživových doplnkov, fyzickej alebo pracovnej terapie, tradičných liekov, napr.

• vitamíny ako vitamíny skupiny B (tiamín, riboflavín, niacín, kyselina listová, biotín a kyselina pantoténová), vitamín E, vitamín C,
• koenzým Q10 (CoQ10), ktorý sa podieľa na bunkovom dýchaní v normálnych mitochondriách,
• levokarnitín užívaný perorálne alebo intravenózne
• antioxidačná terapia,
• fyzikálna alebo pracovná terapia myopatií.

U niektorých pacientov môže zlepšiť ich stav minimalizácia fyziologických faktorov, ako je extrémny chlad, vysoké teploty, zlá výživa, hladovanie a nedostatok spánku. Alkohol, cigaretový dym a MSG môžu tiež zhoršiť mitochondriálne poruchy.

V niektorých prípadoch je potrebná správne zostavená strava, aby sa predišlo zhoršeniu príznakov. Rodičia dieťaťa s mitochondriálnym syndrómom by mali konzultovať individuálnu stravu s dietológom. Individuálny stravovací plán môže zahŕňať časté malé jedlá, zvýšenie alebo zníženie množstva spotrebovaného tuku a vyhýbanie sa alebo dopĺňanie určitých vitamínov alebo minerálov.

Nový výskum

Vedci hľadajú lieky na liečbu mitochondriálnych chorôb. Problém je komplikovaný skutočnosťou, že tieto ochorenia sú veľmi zriedkavé: napríklad celkový počet pacientov s MELAS nepresahuje 60 tisíc ľudí na celom svete, čo spôsobuje, že vývoj liekov na takéto ochorenia je nerentabilný. Napriek tomu sa objavili lieky, ktoré sú celkom účinné v boji proti prejavom mitochondriálnej patológie.

Takže na liečbu Friedreichovej ataxie sa používa liek EPI-743, ktorý sa ukázal ako účinný v niekoľkých štúdiách. Toto činidlo optimalizuje produkciu mitochondriálnej energie a znižuje redoxné nerovnováhy.

Pri liečbe encefalomyelopatie (MELAS) preukázal určitý pozitívny účinok L-arginín, ktorého intravenózne a perorálne podanie umožnilo znížiť závažnosť hlavných príznakov tohto ochorenia: bolesti hlavy, nevoľnosť s vracaním, poruchy zraku a vedomia. Ukázala to 9-ročná štúdia japonských vedcov.

Prognóza mitochondriálnych porúch

Prognóza individuálneho mitochondriálneho ochorenia závisí od mnohých faktorov, vrátane konkrétnej poruchy, spôsobu dedičnosti, veku pacienta a postihnutých orgánov. Napríklad dve deti trpiace rovnakým mitochondriálnym ochorením môžu mať dva úplne odlišné liečebné postupy. V niektorých prípadoch môžu byť pacienti schopní kontrolovať svoje symptómy do značnej miery rôznymi postupmi, alebo ak je progresia ochorenia pomalá. V iných prípadoch choroba postupuje rýchlo a vedie k istej smrti.

V prípade dieťaťa ohrozeného mitochondriálnymi poruchami môžu mať rodičia záujem o genetické poradenstvo. Genetické testovanie však nemôže presne určiť, ako a kedy sa u dieťaťa môže vyvinúť mitochondriálne ochorenie alebo aké závažné je.

Odmietnutie zodpovednosti: Informácie uvedené v tomto článku o mitochondriálnych ochoreniach sú určené len na informovanie čitateľa. Nemôže byť náhradou za radu zdravotníckeho pracovníka.

Mitochondriálne choroby sú skupinou dedičných patológií vyplývajúcich z porúch bunkovej energie, ktoré sa vyznačujú polymorfizmom klinických prejavov, ktoré sa prejavujú prevažne poškodením centrálneho nervového systému a svalového systému, ako aj iných orgánov a systémov tela.

Alternatívna definícia mitochondriálnej patológie uvádza, že ide o širokú skupinu patologických stavov spôsobených genetickými, štrukturálnymi a biochemickými defektmi mitochondrií, poruchou tkanivového dýchania a v dôsledku toho nedostatočným energetickým metabolizmom.

Ako uvádza A. Munnich, „mitochondriálne choroby môžu spôsobiť akýkoľvek príznak, v akomkoľvek tkanive, v akomkoľvek veku, s akýmkoľvek typom dedičnosti“.

Mitochondriálny dýchací reťazec je hlavným koncovým bodom aeróbneho metabolizmu. Preto sa mitochondriálna patológia často nazýva „ochorenia mitochondriálneho dýchacieho reťazca“ (MCD); ide o relatívne novú triedu chorôb.

Historické aspekty mitochondriálnej patológie

R. Luft a kol. (1962) našli vzťah medzi svalovou slabosťou a poruchou oxidačnej fosforylácie vo svalovom tkanive. S. Nass a M. Nass (1963) objavili existenciu vlastného genetického aparátu mitochondrií (našlo sa niekoľko kópií prstencového chromozómu). V rokoch 1960-1970. objavil sa koncept mitochondriálnych chorôb, teda patológia etiologicky sprostredkovaná mitochondriálnou dysfunkciou. V 80. rokoch 20. storočia. boli získané presné molekulárne genetické dôkazy o mitochondriálnej povahe mnohých chorôb (Leberova choroba, Pearsonov syndróm).

Etiopatogenetické aspekty mitochondriálnej patológie

V závislosti od prítomnosti hlavného metabolického defektu je zvykom uvažovať o štyroch hlavných skupinách mitochondriálnych ochorení: 1) poruchy metabolizmu pyruvátu; 2) poruchy metabolizmu mastných kyselín; 3) porušenie Krebsovho cyklu; 4) defekty v transporte elektrónov a oxidatívnej fosforylácii (OXPHOS).

Príčinou mitochondriálnej patológie sú mutácie v génoch kódujúcich proteíny zapojené do procesov výmeny energie v bunkách (vrátane podjednotiek komplexu pyruvátdehydrogenázy, enzýmov Krebsovho cyklu, komponentov elektrónového transportného reťazca, štruktúrnych proteínov elektrónového transportného reťazca ( ETC), mitochondriálne transportéry vnútornej membrány, regulátory mitochondriálneho nukleotidového poolu, ako aj faktory, ktoré interagujú s mitochondriálnou DNA (mtDNA).

Mitochondriálne poruchy sú spojené s veľkým počtom ochorení iných ako primárne mitochondriálne cytopatie. Napriek tomu pri týchto ochoreniach mitochondriálne dysfunkcie významne prispievajú k patogenéze a klinickým prejavom ochorení. Opísané ochorenia môžu byť metabolické, degeneratívne, zápalové, vrodené/získané malformácie a neoplazmy.

Mitochondrie je organela, ktorá je prítomná prakticky v každej bunke s výnimkou zrelých červených krviniek. Preto mitochondriálne ochorenia môžu postihnúť akýkoľvek systém a orgán ľudského tela. V tomto ohľade je správnejšie nazývať tieto stavy „mitochondriálne cytopatie“.

Medzi hlavné znaky mitochondriálnych cytopatií patrí výrazný polymorfizmus klinických symptómov, multisystémový charakter lézie, variabilita priebehu, progresia a neadekvátna odpoveď na aplikovanú terapiu.

Dýchací reťazec je lokalizovaný na vnútornej mitochondriálnej membráne a zahŕňa päť multienzýmových komplexov, z ktorých každý pozostáva z niekoľkých desiatok podjednotiek. Mitochondriálna DNA kóduje iba 13 proteínových podjednotiek dýchacieho reťazca, 2 proteínové podjednotky mtRNA a 22 mitochondriálnej transportnej RNA (tRNA). Jadrový genóm kóduje viac ako 90 % mitochondriálnych proteínov.

Konečným výsledkom oxidatívnej fosforylácie, ktorá sa vyskytuje v 1-γ komplexoch, je produkcia energie (ATP). Adenozíntrifosfát je hlavným zdrojom energie pre bunky.

Mitochondriálna DNA úzko interaguje s jadrovou DNA (nDNA). V každom z 5 respiračných komplexov je väčšina podjednotiek kódovaná nDNA, nie mtDNA. Komplex I pozostáva zo 41 podjednotiek, z ktorých 7 je kódovaných mtDNA a zvyšok je kódovaný nDNA. Komplex II má len 4 podjednotky; väčšina z nich je kódovaná nDNA. Komplex III je reprezentovaný desiatimi podjednotkami; kódovanie mtDNA - 1, nDNA - 9. Komplex IV má 13 podjednotiek, z ktorých 3 sú kódované mtDNA a 10 - nDNA. Komplex V obsahuje 12 podjednotiek, kódovanie mtDNA - 2, nDNA - 10.

Poruchy bunkovej energie vedú k polysystémovým ochoreniam. V prvom rade sú postihnuté orgány a tkanivá, ktoré sú najviac energeticky závislé: nervový systém (encefalopatia, polyneuropatia), svalový systém (myopatia), srdce (kardiomyopatia), obličky, pečeň, endokrinný systém a ďalšie orgány a systémy. Až donedávna boli všetky tieto choroby definované pod početnými maskami iných nosologických foriem patológie. Dodnes bolo identifikovaných viac ako 200 chorôb, ktorých príčinou sú mutácie mitochondriálnej DNA.

Mitochondriálne ochorenia môžu byť spôsobené abnormalitami v mitochondriálnom aj jadrovom genóme. Ako P. F. Chinnery a kol. (2004) a S. DiMauro (2004), mutácie mtDNA boli zistené v 1 prípade na 8000 obyvateľov a prevalencia mitochondriálnych ochorení je asi 11,5 prípadov na 100 tisíc obyvateľov.

Každá bunka obsahuje niekoľko stoviek až niekoľko tisíc organel - mitochondrií, obsahujúcich 2 až 10 kruhových mitochondriálnych molekúl DNA schopných replikácie, transkripcie a translácie bez ohľadu na jadrovú DNA.

Genetické aspekty mitochondriálnej patológie

Mitochondriálna genetika sa od klasickej mendelovskej genetiky líši v troch dôležitých aspektoch: 1) materská dedičnosť (celú cytoplazmu spolu s organelami v nej dostávajú potomkovia spolu s vajíčkom); 2) heteroplazmia - súčasná existencia normálneho (divokého) a mutantného typu DNA v bunke; 3) mitotická segregácia (oba typy mtDNA počas delenia buniek môžu byť distribuované náhodne medzi dcérske bunky).

Mitochondriálna DNA akumuluje mutácie viac ako 10-krát rýchlejšie ako jadrový genóm, pretože jej chýbajú ochranné históny a jej prostredie je mimoriadne bohaté na reaktívne formy kyslíka, ktoré sú vedľajším produktom metabolických procesov v mitochondriách. Podiel mutantnej mtDNA musí prekročiť kritickú prahovú úroveň predtým, ako bunky začnú vykazovať biochemické abnormality v mitochondriálnych respiračných reťazcoch (prahový efekt). Percento mutantnej mtDNA sa môže líšiť u jednotlivcov v rámci rodín, ako aj v orgánoch a tkanivách. Toto je jedno z vysvetlení variability klinického obrazu u pacientov s mitochondriálnymi dysfunkciami. Rovnaké mutácie môžu spôsobiť rôzne klinické syndrómy (napríklad mutácia A3243G - encefalopatia s záchvatmi podobnými mŕtvici - MELAS syndróm, ako aj chronická progresívna externá oftalmoplégia, diabetes mellitus). Mutácie v rôznych génoch môžu spôsobiť rovnaký syndróm. Klasickým príkladom tejto situácie je MELAS syndróm.

Odrody mitochondriálnej patológie

Ak vymenujeme hlavné mitochondriálne ochorenia, budú medzi nimi tieto: mitochondriálna neurogastrointestinálna encefalopatia (MNGIE), syndróm mnohopočetných delécií mitochondriálnej DNA, lipidová myopatia s normálnou hladinou karnitínu, deficit karnitín palmitoyltransferázy, mitochondriálny syndróm alperoxidu mellitu, Leberova choroba ( LHON), Wolframov syndróm, MEMSA syndróm, Pearsonov syndróm, SANDO syndróm, MIRAS syndróm, MELAS syndróm, MERRF syndróm, SCAE syndróm, NARP syndróm, Barthov syndróm, CPEO syndróm, Leeov syndróm atď.

Nasledujúce klinické syndrómy mitochondriálnej patológie sú najčastejšie v detskom veku: MELAS syndróm (mitochondriálna encefalomyopatia, laktátová acidóza a záchvaty podobné mŕtvici), MERRF syndróm (myoklonová epilepsia s roztrhnutými červenými vláknami), Kearns-Sayrov syndróm, pigmentová retinitída, ataxia, porucha srdcové vedenie), syndróm NARP (neuropatia, ataxia, retinitis pigmentosa), Leeov syndróm (subakútna nekrotizujúca encefalomyelopatia), Leberova choroba (hereditárna neuropatia zrakového nervu).

Existuje veľké množstvo chorôb, ktoré nie sú spôsobené mutáciami v mitochondriálnej DNA, ale mutáciami v jadrovej DNA, ktorá kóduje prácu mitochondrií. Patria sem nasledujúce typy patológií: Barthova choroba (myopatia, kardiomyopatia, prechodná neutro- a trombocytopénia), mitochondriálna gastrointestinálna encefalopatia (autozomálne recesívne multisystémové ochorenie): ptóza, oftalmoplégia, periférna neuropatia, gastrointestinálna kauzalita, aduktálna leukémia Vek nástupu posledne menovaného ochorenia je veľmi variabilný – od novorodeneckého obdobia až po 43 rokov.

Diagnóza mitochondriálnej patológie

Klinické kritériá na diagnostiku mitochondriálnych chorôb sú pomerne početné: 1) komplex myopatických symptómov (netolerancia námahy, svalová slabosť, znížený svalový tonus); 2) záchvaty (myoklonické alebo multifokálne); 3) cerebelárny syndróm (ataxia, úmyselný tremor); 4) poškodenie očných motorických nervov (ptóza, vonkajšia oftalmoplégia); 5) polyneuropatia; 6) záchvaty podobné mŕtvici; 7) bolesti hlavy podobné migréne; 8) kraniofaciálna dysmorfia; 9) dysmetabolické prejavy (vracanie, epizódy letargie, kóma); 10) poruchy dýchania (apnoe, hyperventilácia, tachypnoe); 11) poškodenie srdca, pečene, obličiek; 12) progresívny priebeh ochorenia.

Pri diagnostike mitochondriálnych chorôb sa používajú tieto klinické kritériá: 1) príznaky poškodenia spojivového tkaniva (syndróm hypermobility, hyperelasticita kože, poruchy držania tela atď.); 2) neurodegeneratívne prejavy, leukopatie počas zobrazovania magnetickou rezonanciou (MRI) mozgu; 3) opakované epizódy poruchy vedomia alebo nevysvetliteľné epizódy zvracania u novorodencov; 4) nevysvetliteľná ataxia; 5) mentálna retardácia bez špecifických dôvodov; 6) zaťažená rodinná anamnéza; 7) náhle zhoršenie stavu dieťaťa (kŕče, vracanie, dýchacie ťažkosti, letargia, slabosť, poruchy svalového tonusu - častejšie svalová hypotenzia, kóma, letargia; poškodenie pečene a obličiek nereagujúce na klasickú terapiu).

Laboratórne (biochemické) štúdie sú zamerané predovšetkým na detekciu laktátovej acidózy a/alebo pyruvátovej acidózy u pacientov. Malo by sa pamätať na to, že normálne hladiny kyseliny mliečnej nevylučujú prítomnosť mitochondriálneho ochorenia. Ďalšie biochemické ukazovatele skúmané pre podozrenie na mitochondriálnu patológiu zahŕňajú ketolátky v krvi a moči, plazmatické acylkarnitíny a organické kyseliny a aminokyseliny v krvi a moči.

M. V. Miles a kol. (2008) navrhli hodnotiť obsah svalového koenzýmu Q10 u detí s defektom enzýmov mitochondriálneho dýchacieho reťazca.

Cytomorfodenzitometrické štúdie umožňujú posúdiť aktivitu mitochondrií lymfocytov (zníženie počtu, zvýšenie objemu, zníženie aktivity).

Z inštrumentálnych štúdií (okrem neurozobrazovacích metód) sa biopsia kostrového svalstva so špecifickými histochemickými reakciami využíva na detekciu fenoménu „ragged červených vláken“ (RRF) v získanej biopsii. Syndrómy roztrhnutých červených vlákien sú: MELAS, MERRF, KSS, PEO (progresívna vonkajšia oftalmoplégia) a Pearsonov syndróm. Syndrómy bez RRF: Leighova choroba, NARP, LHON (Leber hereditary optic neuropathy).

Metódy genetického výskumu sa redukujú na určenie najčastejších mutácií a sekvenovanie mitochondriálnej DNA.

Liečba mitochondriálnej patológie

Bohužiaľ, liečba mitochondriálnych chorôb nebola vyvinutá. Z hľadiska medicíny založenej na dôkazoch sa predpokladá, že pre túto reprezentatívnu skupinu chorôb neexistuje účinná liečba. Napriek tomu sa v rôznych krajinách sveta používajú farmakologické činidlá a biologicky aktívne látky zamerané na normalizáciu metabolizmu a poskytovanie adekvátnej energie pre mitochondrie.

V prípade MELAS syndrómu by liečba mala byť zameraná na liečbu záchvatov, endokrinných porúch a elimináciu následkov mŕtvice.

P. Kaufmann a kol. (2006) uvádzajú, že keďže hladiny laktátu často korelujú so závažnosťou neurologických prejavov, je vhodné použiť dichlóracetát na zníženie hladín laktátu. U nás sa na podobný účel používa dimetyloxobutylfosfonyldimetylát (Dimephosphon).

V štúdiách japonských autorov Y. Koga et al. (2002, 2005, 2006, 2007) sa s dobrým efektom použilo intravenózne podanie L-arginínu (prekurzor NO) na stimuláciu vazodilatácie v akútnom období cievnej mozgovej príhody, ako aj jeho perorálne podanie na zníženie závažnosti následných epizód.

Medzi liečivami používanými pri liečbe mitochondriálnej patológie sa objavujú: vitamín B 1 (tiamín) - 400 mg / deň, vitamín B 2 (riboflavín) - 100 mg / deň, vitamín C (kyselina askorbová) - do 1 g /deň, vitamín E (tokoferol) - 400 IU / deň, nikotínamid (niacín) - do 500 mg / deň, koenzým Q 10 - od 90 do 200 mg / deň, L-karnitín - od 10 mg do 1-2 g / deň, kyselina jantárová - od 25 mg do 1,5 g / deň, Dimefosfón 15% - 1,0 ml na 5 kg telesnej hmotnosti. Používajú sa aj cytochróm C (intravenózne), Reamberin (intravenózne) a Cytoflavín (intravenózne a perorálne).

Ďalšími liekmi farmakoterapie sú kortikosteroidy, mineralokortikoidy (s rozvojom adrenálnej insuficiencie), antikonvulzíva - na kŕče / epilepsiu (okrem kyseliny valproovej a jej derivátov, obmedzujúce použitie barbiturátov). Podľa našich pozorovaní bolo najúčinnejšou antikonvulzívnou terapiou užívanie liekov levetiracetam (Keppra), topiramát (Topamax) alebo ich kombinácie.

Neurodietológia pre mitochondriálnu patológiu

Hlavným princípom diéty v mitochondriálnej patológii je obmedzenie živín, ktoré majú negatívny vplyv na metabolické mechanizmy – až do vytvorenia metabolického bloku (strava je súčasne obohatená o ďalšie zložky na normálnej alebo zvýšenej úrovni). Táto terapeutická stratégia sa nazýva obchádzanie bloku. Dôležitou výnimkou v tomto smere je skupina mitochondriálnych porúch spojených s metabolizmom pyruvátu (nedostatočnosť komplexu pyruvátdehydrogenázy so sprievodnými poruchami sacharidov / glykogénu / aminokyselín). Ako už bolo povedané, odporúča sa ketogénna diéta a iné typy diét s vysokým obsahom tukov.

Široko používané sú látky, ktoré sú potravinovými kofaktormi (koenzým Q 10, L-karnitín, acetyl-L-karnitín, vitamín B2, kyselina askorbová, vitamín E, vitamín B1, nikotínamid, vitamín B6, vitamín B12, biotín, kyselina listová , vitamín K, kyselina α-lipoová, kyselina jantárová, Se). Odporúča sa vyhýbať sa individuálnym nutričným faktorom, ktoré vyvolávajú exacerbáciu mitochondriálneho ochorenia (pôst, konzumácia tukov, bielkovín, sacharózy, škrobu, alkoholu, kofeínu, glutamanu sodného; kvantitatívne poruchy príjmu potravy a nedostatočný príjem energie z potravy). V prípade potreby sa vykonáva klinická výživa (enterálna, parenterálna, gastrostómia).

Mimoriadne dôležitá je včasná diagnostika mitochondriálnych ochorení, hľadanie klinických a paraklinických kritérií pre tieto ochorenia v predbežnom, pregenetickom štádiu. Je to nevyhnutné pre výber adekvátnej metabolickej terapie a prevenciu zhoršenia alebo invalidity u pacientov s týmito zriedkavými ochoreniami.

C. S. Chi (2015) zdôrazňuje, že potvrdenie alebo vylúčenie mitochondriálnej patológie zostáva v pediatrickej praxi zásadné, najmä keď klinické príznaky ochorenia nie sú špecifické, v dôsledku čoho je potrebný následný prístup k hodnoteniu symptómov a biochemických parametrov.

Literatúra

1. Martikainen M. H., Chinnery P. F. Mitochondriálne ochorenie: mimikry a chameleóny // Prax. Neurol. 2015. Zv. 15 (6): 424-435.
2. Sarnat H.B., Menkes J.H. Mitochondriálne encefalomyopatie. Ch. 2. In: Child Neuroloy (Menkes J. H., Sarnat H. B., Maria B. L., eds.). 7. vyd. Philadelphia-Baltimore. Lippincott Williams & Wilkins. 2006.143-161.
3. Luft R., Ikkos D., Palmieri G., Ernster L., Afzelius B. Prípad ťažkého hypermetabolizmu netyroidného pôvodu s defektom v udržiavaní mitochondriálnej respiračnej kontroly: korelovaná klinická, biochemická a morfologická štúdia // J. Clin. investovať. 1962. Zv. 41: 1776-1804.
4. Nass M. M., Nass S. Intramitochondriálne vlákna s charakteristikami DNA. I. Reakcie fixácie a farbenia elektrónov // J. Cell. Biol. 1963. Zv. 19: 593-611.
5. Nass S., Nass M.M. Intramitochondriálne vlákna s charakteristikami DNA. II. Enzymatické a iné hydrolytické úpravy // J. Cell. Biol. 1963. Zv. 19: 613-629.
6. V.S. Suchorukov Eseje o mitochondriálnej patológii. M .: Medpraktika-M, 2011,288 s.
7. Chinnery PF, DiMauro S., Shanske S., Schon EA, Zeviani M., Mariotti C., Carrara F., Lombes A., Laforet P., Ogier H., Jaksch M., Lochmuller H., Horvath R., Deschauer M., Thorburn DR, Bindoff LA, Poulton J., Taylor RW, Matthews JN, Turnbull DM Riziko vzniku poruchy delécie mitochondriálnej DNA // Lancet. 2004,364 (9434): 592-596.
8. DiMauro S. Mitochondriálne choroby // Biochim. Biophys. Acta. 2004,1658 (1-2): 80-88.
9. Siciliano G., Volpi L., Piazza S., Ricci G., Mancuso M., Murri L. Funkčná diagnostika pri mitochondriálnych ochoreniach // Biosci. Rep. 2007. Zv. 27 (1-3): 53-67.
10. Miles M. V., Miles L., Tang P. H., Horn P. S., Steele P. E., DeGrauw A. J., Wong B. L., Bove K. E. Systematické hodnotenie obsahu svalového koenzýmu Q10 u detí s deficitom enzýmov mitochondriálneho dýchacieho reťazca // Mitochondrie. 2008. Zv. 8 (2): 170-180.
11. Kaufmann P., Engelstad K., Wei Y., Jhung S., Sano MC, Shungu DC, Millar WS, Hong X., Gooch CL, Mao X., Pascual JM, Hirano M., Stacpoole PW, DiMauro S., De vivo dc Dichlóracetát spôsobuje toxickú neuropatiu v MELAS: randomizovaná, kontrolovaná klinická štúdia // Neurológia. 2006. Zv. 66 (3): 324-330.
12. Federálne smernice pre používanie liekov (formulárny systém). Problém Xvi. Moskva: Echo, 2015.540.
13. Koga Y., Ishibashi M., Ueki I., Yatsuga S., Fukiyama R., Akita Y., Matsuishi T.Účinky L-arginínu na akútnu fázu mŕtvice u troch pacientov s MELAS // Neurológia. 2002. Vol. 58 (5): 827-828.
14. Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Tanabe Y., Fujimoto S., Matsuishi T. L-arginín zlepšuje symptómy epizód podobných mŕtvici v MELAS // Neurológia. 2005. Zv. 64 (4): 710-712.
15. Koga Y., Akita Y., Junko N., Yatsuga S., Povalko N., Fukiyama R., Ishii M., Matsuishi T. Endoteliálna dysfunkcia v MELAS zlepšená suplementáciou L-arginínu // Neurológia. 2006. Zv. 66 (11): 1766-1769.
16. Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Katayama K., Matsuishi T. MELAS a terapia L-arginínom // Mitochondrie. 2007. Zv. 7 (1-2): 133-139.
17. Rai P. K., Russell O. M., Lightowlers R. N., Turnbull D. M. Potenciálne zlúčeniny na liečbu mitochondriálnej choroby // Br. Med. Bull. 2015. 20. novembra: ldv046. ...
18. Finsterer J., Bindu P.S. Terapeutické stratégie pre mitochondriálne poruchy // Pediatr. Neurol. 2015. Zv. 52 (3): 302-313.
19. Studenikin V.M., Goryunova A.V., Gribakin S.G., Zhurkova N.V., Zvonkova N.G., Ladodo K.S., Pak L.A., Roslavtseva E.A., Stepakina E.I., Studenikina N.I., Tursunkhuzhaeva S. Sh., Shelkovsky Mitochondriálna encefalopatia. Kapitola 37. V knihe: Detská neurodietológia (kolektívna monografia) / Ed. Studenikina V.M.M.: Dynastia, 2012. S. 415-424.
20. Chi C. S. Diagnostický prístup u dojčiat a detí s mitochondriálnymi ochoreniami // Pediatr. Neonatol. 2015. Zv. 56 (1): 7-18.

V. M. Studenikin *, 1,Doktor lekárskych vied, profesor, akademik RAE
O. V. Globa **,Kandidát lekárskych vied

* GOU VPO RNIMU im. N.I. Pirogova, Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie, Moskva
** GOU VPO PMGMU ich. I.M. Sechenov, Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie, Moskva

Mitochondriálna patológia a problémy patogenézy duševných porúch

V.S. Suchorukov

Mitochondriálna patológia a problémy patofyziológie duševných porúch

V.S. Suchorukov
Moskovský výskumný ústav pediatrie a detskej chirurgie Rosmedtechnologies

V posledných desaťročiach sa v medicíne aktívne rozvíja nový smer spojený so štúdiom úlohy porúch bunkového energetického metabolizmu - procesov ovplyvňujúcich univerzálne bunkové organely - mitochondrie. V tomto ohľade sa objavil koncept "mitochondriálnych chorôb".

Mitochondrie plnia mnoho funkcií, ale ich hlavnou úlohou je tvorba molekúl ATP v biochemických cykloch bunkového dýchania. Hlavnými procesmi vyskytujúcimi sa v mitochondriách sú cyklus trikarboxylových kyselín, oxidácia mastných kyselín, karnitínový cyklus, transport elektrónov v dýchacom reťazci (pomocou I-IV enzýmových komplexov) a oxidačná fosforylácia (V enzýmový komplex). Mitochondriálne dysfunkcie patria medzi najdôležitejšie (často skoré) štádiá poškodenia buniek. Tieto poruchy vedú k nedostatočnému zásobovaniu buniek energiou, k narušeniu mnohých ďalších dôležitých metabolických procesov, k ďalšiemu rozvoju bunkového poškodenia až k bunkovej smrti. Pre lekára je posúdenie stupňa mitochondriálnej dysfunkcie nevyhnutné tak na vytvorenie predstáv o povahe a rozsahu procesov prebiehajúcich na úrovni tkaniva, ako aj na vypracovanie plánu terapeutickej korekcie patologického stavu.

Pojem „mitochondriálne choroby“ vznikol v medicíne koncom 20. storočia v dôsledku nedávno objavených dedičných chorôb, ktorých hlavnými etiopatogenetickými faktormi sú mutácie génov zodpovedných za syntézu mitochondriálnych proteínov. V prvom rade boli študované choroby spojené s mutáciami mitochondriálnej DNA objavenými na začiatku 60. rokov. Táto DNA, ktorá má relatívne jednoduchú štruktúru a pripomína kruhový chromozóm baktérií, bola podrobne študovaná. Kompletná primárna štruktúra ľudskej mitochondriálnej DNA (mitDNA) bola publikovaná v roku 1981 a už koncom 80. rokov bola dokázaná vedúca úloha jej mutácií pri vzniku množstva dedičných chorôb. Medzi posledné patria dedičná atrofia Leberových optických nervov, syndróm NARP (neuropatia, ataxia, retinitis pigmentosa), syndróm MERRF (myoklonová epilepsia s „roztrhanými“ červenými vláknami v kostrových svaloch), syndróm MELAS (mitochondriálna encefalomyopatia, lodaktátová adenopatia) Kearns-Sayre syndróm (retinitis pigmentosa, externá oftalmoplégia, srdcová blokáda, ptóza, cerebelárny syndróm), Pearsonov syndróm (poškodenie kostnej drene, dysfunkcia pankreasu a pečene) atď. Počet popisov takýchto ochorení sa každým rokom zvyšuje. Podľa najnovších údajov dosahuje kumulatívna incidencia dedičných ochorení spojených s mutáciami mitDNA 1: 5000 ľudí v bežnej populácii.

V menšej miere sa študovali dedičné mitochondriálne defekty spojené s poškodením jadrového genómu. Dodnes je ich známych pomerne málo (rôzne formy detských myopatií, choroby Alpers, Leigh, Barth, Menkes, syndrómy nedostatku karnitínu, niektoré enzýmy Krebsovho cyklu a mitochondriálneho dýchacieho reťazca). Dá sa predpokladať, že ich počet by mal byť oveľa väčší, keďže gény kódujúce informáciu v 98 % mitochondriálnych proteínov sa nachádzajú v jadre.

Vo všeobecnosti možno povedať, že štúdium chorôb spôsobených dedičnými poruchami mitochondriálnych funkcií urobilo akúsi revolúciu v moderných koncepciách medicínskych aspektov energetického metabolizmu človeka. Okrem prínosu k teoretickej patológii a medicínskej systematike bolo jedným z hlavných úspechov lekárskej „mitochondriológie“ vytvorenie efektívnych diagnostických nástrojov (klinické, biochemické, morfologické a molekulárne genetické kritériá pre polysystémovú mitochondriálnu insuficienciu), ktoré umožnili posúdiť polysystémové poruchy bunkovej výmeny energie.

Čo sa týka psychiatrie, už v 30. rokoch dvadsiateho storočia boli získané údaje, že u pacientov so schizofréniou po fyzickej námahe prudko stúpa hladina kyseliny mliečnej. Neskôr sa vo forme formalizovanej vedeckej hypotézy objavil postulát, že za absenciu „psychickej energie“ pri tejto chorobe sú zodpovedné niektoré mechanizmy regulujúce výmenu energie. Takéto predpoklady však boli pomerne dlho vnímané ako, mierne povedané, „z vedeckého hľadiska neperspektívne“. V roku 1965 S. Kety napísal: "Je ťažké si predstaviť, že všeobecný defekt energetického metabolizmu - proces, ktorý je základný pre každú bunku v tele - by mohol byť zodpovedný za vysoko špecializované znaky schizofrénie." Situácia sa však v priebehu nasledujúcich 40 rokov zmenila. Úspechy „mitochondriálnej medicíny“ boli natoľko presvedčivé, že začali priťahovať pozornosť širšieho okruhu lekárov, vrátane psychiatrov. Výsledok neustáleho zvyšovania počtu relevantných štúdií zhrnula práca A. Gardnera a R. Bolesa „Má mitochondriálna psychiatria „Má budúcnosť?“. ... Opytovacia forma postulátu v názve niesla nádych prehnanej skromnosti. Množstvo informácií uvedených v článku bolo také veľké a logika autorov bola taká bezchybná, že už nebol dôvod pochybovať o prísľube „mitochondriálnej psychiatrie“.

K dnešnému dňu existuje niekoľko skupín dôkazov o účasti porúch v energetických procesoch v patogenéze duševných chorôb. Každá zo skupín dôkazov je diskutovaná nižšie.

Duševné poruchy pri mitochondriálnych chorobách

Rozdiely v prahovej citlivosti tkaniva na nedostatok produkcie ATP zanechávajú významný odtlačok na klinickom obraze mitochondriálnych ochorení. Z tohto hľadiska je nervové tkanivo primárne zaujímavé ako energeticky najviac závislé. 40 až 60 % energie ATP v neurónoch sa vynakladá na udržiavanie iónového gradientu na ich vonkajšom obale a prenos nervového impulzu. Preto majú dysfunkcie centrálneho nervového systému pri klasických „mitochondriálnych ochoreniach“ prvoradý význam a dávajú dôvod nazývať komplex hlavných symptómov „mitochondriálne encefalomyopatie“. Klinicky sa pozornosť sústredila na také poruchy mozgu, ako je mentálna retardácia, záchvaty a epizódy podobné mŕtvici. Závažnosť týchto foriem patológie v kombinácii so závažnými somatickými poruchami môže byť taká veľká, že iné, miernejšie poruchy spojené najmä s osobnými alebo emocionálnymi zmenami, zostávajú v tieni.

Ku akumulácii informácií o duševných poruchách pri mitochondriálnych ochoreniach začalo dochádzať v porovnaní s vyššie uvedenými poruchami oveľa neskôr. Napriek tomu v súčasnosti existuje dostatok dôkazov o ich existencii. Depresívne a bipolárne afektívne poruchy, halucinácie a zmeny osobnosti boli opísané pri syndróme Kearns-Sayre, syndróme MELAS, chronickej progresívnej externej oftalmoplegii a Leberovej dedičnej neuropatii zrakového nervu.

Pomerne často rozvoju klasických príznakov mitochondriálnej choroby predchádzajú stredne ťažké duševné poruchy. Preto môžu pacientov spočiatku vidieť psychiatri. V týchto prípadoch sa za psychosomatické poruchy niekedy považujú aj iné príznaky mitochondriálnej choroby (fotofóbia, vertigo, únava, svalová slabosť atď.). Renomovaný výskumník mitochondriálnej patológie P. Chinnery v článku napísanom spoločne s D. Turnbullom uvádza: „Psychiatrické komplikácie sú neustále spojené s mitochondriálnymi chorobami. Väčšinou majú formu reaktívnej depresie... Prípady ťažkej depresie a pokusov o samovraždu sme opakovane pozorovali aj predtým (kurzívou autorov článku), ako bola stanovená diagnóza.“

Ťažkosti pri určovaní skutočnej úlohy duševných porúch pri posudzovaných ochoreniach sú spojené aj so skutočnosťou, že psychiatrické symptómy a syndrómy možno v niektorých prípadoch považovať za reakciu na ťažkú ​​situáciu, v iných za dôsledok organického poškodenia mozgu ( v druhom prípade sa pojem „psychiatria“ vo všeobecnosti nepoužíva).

Na základe materiálov z množstva recenzií uvádzame zoznam duševných porúch popísaných u pacientov s preukázanými formami mitochondriálnych ochorení 1. Tieto porušenia možno rozdeliť do troch skupín. I. Psychotické poruchy - halucinácie (sluchové a zrakové), príznaky schizofrénie a schizofrenických stavov, delírium. V niektorých prípadoch tieto poruchy nasledujú po progresívnej kognitívnej poruche. II. Afektívne a úzkostné poruchy – bipolárne a unipolárne depresívne stavy (tie sú popisované najčastejšie), panické stavy, fóbie. III. Kognitívna porucha vo forme poruchy pozornosti s hyperaktivitou. Tento syndróm bol popísaný nielen u pacientov s diagnostikovaným mitochondriálnym ochorením, ale aj u ich príbuzných. Predovšetkým je popísaný prípad, keď sa ochorenie, ktoré bolo založené na delécii jedného nukleotidového páru mitDNA v oblasti transportného RNA génu, prvýkrát prejavilo u chlapca v školských rokoch v podobe poruchy pozornosti s hyperaktivitou. Progresia mitochondriálnej encefalomyopatie viedla k úmrtiu tohto pacienta vo veku 23 rokov. IV. Poruchy osobnosti. Takéto poruchy boli opísané v mnohých prípadoch s diagnózou potvrdenou molekulárno-genetickými štúdiami. Poruchy osobnosti sa zvyčajne vyvinú po kognitívnom zhoršení. Je popísaný prípad autizmu u pacienta s bodovou mutáciou mitDNA v oblasti transportného RNA génu.

Bežné príznaky mitochondriálnych a duševných chorôb

Hovoríme o určitej klinickej podobnosti niektorých duševných chorôb a mitochondriálnych syndrómov, ako aj o všeobecných typoch ich dedičnosti.

V prvom rade je potrebné upozorniť na údaje o prevalencii prípadov dedičnosti niektorých duševných chorôb, najmä bipolárnych porúch, po matke. Takáto dedičnosť sa nedá vysvetliť z hľadiska autozomálnych mechanizmov a rovnaký počet mužov a žien medzi pacientmi s bipolárnymi poruchami spôsobuje, že je nepravdepodobné, že by v tomto prípade bola X-viazaná dedičnosť možná. Najvhodnejším vysvetlením môže byť koncept prenosu dedičnej informácie prostredníctvom mitDNA. U schizofrenických pacientov existuje aj tendencia k dedičnosti po matke. Pravda, v tomto smere je v našom kontexte použité alternatívne vysvetlenie: predpokladá sa, že táto tendencia môže byť spôsobená nerovnakými podmienkami pacientov rôzneho pohlavia pri hľadaní partnera.

Nepriamym potvrdením súvislosti mitochondriálnych a niektorých duševných chorôb je aj tendencia k cyklickosti ich klinických prejavov. Toto je všeobecne známe pre choroby, ako je bipolárna porucha. V súčasnosti sa však v mitochondriológii začínajú hromadiť údaje o ultra-, cirkadiánnych a sezónnych rytmoch klinických prejavov dysenergetických stavov. Táto vlastnosť dokonca určila názov jednej z ich nozologických mitochondriálnych cytopatií – „syndróm cyklického zvracania“.

Napokon, uvažovaná podobnosť týchto dvoch skupín chorôb sa objavuje v ich sprievodných somatických znakoch. Psychosomatické symptómy, ktoré sú psychiatrom dobre známe, ako sú poruchy sluchu, bolesti svalov, únava, migrény, syndróm dráždivého čreva, sú neustále popisované v komplexe symptómov mitochondriálnych ochorení. Ako píšu A. Gardner a R. Boles, „ak je mitochondriálna dysfunkcia jedným z rizikových faktorov pre rozvoj určitých psychiatrických ochorení, tieto komorbidné somatické symptómy môžu byť skôr dôsledkom mitochondriálnej dysfunkcie, než prejavom „komunikatívneho distresu“ „hypochondriálny vzor“ alebo „sekundárny zisk“. Niekedy sa takéto pojmy používajú na označenie fenoménu somatizácie duševných porúch.

Na záver poukážeme ešte na jednu podobnosť: zvýšenie hustoty bielej hmoty určenej magnetickou rezonanciou zaznamenávame nielen pri bipolárnych afektívnych poruchách a veľkej depresii s neskorým nástupom, ale aj v prípadoch ischemických zmien pri mitochondriálnych encefalopatiách.

Príznaky mitochondriálnej dysfunkcie pri duševných chorobách

Schizofrénia

Ako bolo uvedené vyššie, zmienky o príznakoch laktátovej acidózy a niektorých ďalších biochemických zmenách, ktoré naznačujú porušenie energetického metabolizmu pri schizofrénii, sa začali objavovať v 30. rokoch dvadsiateho storočia. Ale až od 90. rokov sa začal výrazne zvyšovať počet relevantných prác a zvyšovala sa aj metodologická úroveň laboratórneho výskumu, čo sa prejavilo v množstve prehľadových publikácií.

Na základe publikovaných prác D. Ben-Shachar a D. Laifenfeld rozdelili všetky príznaky mitochondriálnych porúch pri schizofrénii do troch skupín: 1) morfologické poruchy mitochondrií; 2) príznaky narušenia systému oxidačnej fosforylácie; 3) porušenie expresie génov zodpovedných za mitochondriálne proteíny. Toto rozdelenie možno podporiť príkladmi z iných prác.

Pitva mozgového tkaniva pacientov so schizofréniou L. Kunga a R. Robertsa odhalila pokles počtu mitochondrií vo frontálnom kortexe, caudate nucleus a shell. Zároveň sa zistilo, že u pacientov užívajúcich antipsychotiká bol menej výrazný, v súvislosti s ktorým autori považovali za možné hovoriť o normalizácii mitochondriálnych procesov v mozgu pod vplyvom neuroleptickej terapie. To dáva dôvod spomenúť článok N.S. Kolomeets a N.A. Urán na mitochondriálnej hyperplázii v presynaptických zakončeniach axónov v substantia nigra pri schizofrénii.

L. Cavelier a kol. Skúmaním pitevného materiálu z mozgu pacientov so schizofréniou sa zistilo zníženie aktivity IV komplexu dýchacieho reťazca v nucleus caudate.

Prezentované výsledky umožnili navrhnúť primárnu alebo sekundárnu úlohu mitochondriálnej dysfunkcie v patogenéze schizofrénie. Skúmaný pitevný materiál však patril pacientom liečeným antipsychotikami a, prirodzene, mitochondriálne poruchy súviseli s expozíciou lieku. Všimnite si, že takéto predpoklady, často neopodstatnené, sprevádzajú celú históriu zisťovania mitochondriálnych zmien v rôznych orgánoch a systémoch pri duševných a iných ochoreniach. Čo sa týka možného vplyvu samotných neuroleptík, treba pripomenúť, že sklon k laktátovej acidóze u pacientov so schizofréniou bol objavený už v roku 1932, teda takmer 20 rokov pred ich objavením.

Zníženie aktivity rôznych zložiek dýchacieho reťazca sa zistilo vo frontálnej a temporálnej kôre, ako aj v bazálnych gangliách mozgu a ďalších tkanivových elementoch - krvných doštičkách a lymfocytoch schizofrenických pacientov. To umožnilo hovoriť o polysystémovej povahe mitochondriálnej insuficiencie. S. Whatley a kol. najmä ukázali, že vo frontálnom kortexe klesá aktivita IV komplexu, v temporálnom kortexe - komplexy I, III a IV; v bazálnych gangliách - komplexoch I a III neboli v mozočku zistené žiadne zmeny. Je potrebné poznamenať, že vo všetkých študovaných oblastiach aktivita intramitochondriálneho enzýmu, citrátsyntázy, zodpovedala kontrolným hodnotám, čo dalo dôvod hovoriť o špecifickosti výsledkov získaných pre schizofréniu.

Okrem uvažovaných štúdií možno uviesť štúdie uskutočnené v rokoch 1999-2000. J. Prince a kol. ktorí študovali aktivitu respiračných komplexov v rôznych častiach mozgu schizofrenických pacientov. Títo autori nenašli známky zmien v aktivite komplexu I, avšak aktivita komplexu IV bola znížená v nucleus caudate. Ten, ako aj aktivita komplexu II, bola zvýšená v škrupine a v nucleus accumbens. Okrem toho zvýšenie aktivity komplexu IV v škrupine významne korelovalo so závažnosťou emočnej a kognitívnej dysfunkcie, ale nie so stupňom motorických porúch.

Treba poznamenať, že autori väčšiny vyššie uvedených prác vysvetľovali znaky porúch energetického metabolizmu účinkom neuroleptík. V roku 2002 v tomto smere publikovali veľmi zaujímavé údaje A. Gardner et al. o mitochondriálnych enzýmoch a produkcii ATP vo svalových biopsiách od schizofrenických pacientov liečených antipsychotikami a neliečených nimi. Zistili, že zníženie aktivity mitochondriálnych enzýmov a produkcie ATP bolo zistené u 6 z 8 pacientov, ktorí nedostávali antipsychotiká a zvýšenie produkcie ATP bolo zistené u pacientov s antipsychotickou liečbou. Tieto údaje do určitej miery potvrdzovali závery, ku ktorým došlo skôr v práci L. Kunga a R. Robertsa.

V roku 2002 boli publikované výsledky ďalšej významnej práce. Študovala aktivitu komplexu I dýchacieho reťazca v krvných doštičkách 113 schizofrenických pacientov v porovnaní s 37 zdravými. Pacienti boli rozdelení do troch skupín: 1. - s akútnou psychotickou epizódou, 2. - s chronickou aktívnou formou a 3. - s reziduálnou schizofréniou. Výsledky ukázali, že aktivita komplexu I bola významne zvýšená v porovnaní s kontrolou u pacientov skupiny 1 a 2 a znížená u pacientov v skupine 3. Okrem toho sa zistila významná korelácia medzi získanými biochemickými parametrami a závažnosťou klinických symptómov choroby. Podobné zmeny sa získali pri štúdiu RNA a proteínu flavoproteínových podjednotiek komplexu I v rovnakom materiáli. Výsledky tejto štúdie tak nielen potvrdili vysokú pravdepodobnosť polysystémového mitochondriálneho zlyhania pri schizofrénii, ale umožnili autorom odporučiť vhodné laboratórne metódy monitorovania ochorenia.

Po 2 rokoch v roku 2004 D. Ben-Shachar a spol. publikovali zaujímavé údaje o účinku dopamínu na dýchací reťazec mitochondrií, ktorému sa pripisuje významná úloha v patogenéze schizofrénie. Zistilo sa, že dopamín môže inhibovať aktivitu komplexu I a produkciu ATP. V tomto prípade sa aktivita komplexov IV a V nemení. Ukázalo sa, že na rozdiel od dopamínu norepinefrín a serotonín neovplyvňujú tvorbu ATP.

Pozoruhodný je dôraz kladený vo vyššie uvedených štúdiách na dysfunkciu komplexu I mitochondriálneho dýchacieho reťazca. Tento druh zmeny môže odrážať relatívne mierne poruchy mitochondriálnej aktivity, ktoré sú z hľadiska funkčnej regulácie výmeny energie významnejšie ako veľké (pre bunku takmer smrteľné) poklesy aktivity cytochróm oxidázy.

Zastavme sa teraz krátko pri genetickom aspekte mitochondriálnej patológie pri schizofrénii.

V rokoch 1995-1997 L. Cavelier a kol. zistilo sa, že úroveň „normálnej delécie“ mitDNA (najčastejšia delécia 4977 párov báz, ktorá ovplyvňuje gény podjednotiek I, IV a V komplexov a je základom niekoľkých závažných mitochondriálnych ochorení, ako je Kearns-Sayreov syndróm, atď.) sa nemení v pitevnom materiáli mozgu pacientov so schizofréniou, nekumuluje sa vekom a nekoreluje so zmenenou aktivitou cytochrómoxidázy. Sekvenovaním mitochondriálneho genómu u schizofrenických pacientov výskumníci tejto skupiny preukázali prítomnosť odlišného od kontrolného polymorfizmu génu cytochrómu b.

V týchto rokoch vyšla aj séria prác R. Marchbanksa a spol. ktorí študovali expresiu jadrovej aj mitochondriálnej RNA vo frontálnom kortexe v prípadoch schizofrénie. Zistili, že všetky kvantitatívne zvýšené sekvencie v porovnaní s kontrolou súviseli s mitochondriálnymi génmi. Výrazne sa zvýšila najmä expresia mitochondriálneho génu 2. podjednotky cytochróm oxidázy. Štyri ďalšie gény boli spojené s mitochondriálnou ribozomálnou RNA.

Japonskí vedci, ktorí skúmali 300 prípadov schizofrénie, nenašli žiadne známky mutácie 3243AG (spôsobujúcej poruchu v komplexe I pri syndróme MELAS). V mitochondriálnych génoch 2. podjednotky komplexu I, cytochrómu b a mitochondriálnych ribozómoch pri schizofrénii v práci K. Gentryho a V. Nimgaonkara nebola zistená zvýšená frekvencia mutácií.

R. Marchbanks a kol. objavil v roku 12027 mutáciu mitDNA nukleotidového páru (gén 4. podjednotky komplexu I), ktorý bol prítomný u mužov so schizofréniou a ktorý nebol u žien.

Charakteristiky troch jadrových génov komplexu I študovali v prefrontálnom a zrakovom kortexe schizofrenických pacientov R. Karry a kol. ... Zistili, že transkripcia a translácia niektorých podjednotiek bola znížená v prefrontálnom kortexe a zvýšená vo vizuálnom (autori interpretovali tieto údaje v súlade s konceptom „hypofrontality“ pri schizofrénii). Štúdium génov (vrátane génov pre mitochondriálne proteíny) v tkanive hipokampu u pacientov liečených antipsychotikami so schizofréniou neodhalilo žiadne zmeny.

Japonskí výskumníci K. Iwamoto et al. Štúdiom zmien v génoch zodpovedných za dedičnú informáciu pre mitochondriálne proteíny v prefrontálnom kortexe pri schizofrénii v súvislosti s liečbou antipsychotikami sa získali dôkazy v prospech účinku liečiva na bunkový energetický metabolizmus.

Vyššie uvedené výsledky možno doplniť údajmi z intravitálnych štúdií, ktoré zhodnotili W. Katon et al. : pri štúdiu distribúcie izotopu fosforu 31P pomocou magnetickej rezonančnej spektroskopie sa zistilo zníženie hladiny syntézy ATP v bazálnych gangliách a temporálnom laloku mozgu pacientov so schizofréniou.

Depresia a bipolárna porucha

Japonskí vedci T. Kato a kol. Magnetická rezonančná spektroskopia ukázala pokles intracelulárneho pH a hladiny fosfokreatínu vo frontálnom laloku mozgu u pacientov s bipolárnymi poruchami, vrátane tých, ktorí neboli liečení. Tí istí autori zistili zníženie hladiny fosfokreatínu v temporálnom laloku u pacientov rezistentných na liečbu lítiom. Iní autori zistili pokles hladín ATP vo frontálnom laloku a bazálnych gangliách u pacientov s veľkou depresiou. Všimnite si, že podobné symptómy boli pozorované u pacientov s niektorými mitochondriálnymi ochoreniami.

Čo sa týka molekulárno-genetických údajov, treba hneď poznamenať, že výsledky mnohých štúdií naznačujú, že neexistujú dôkazy o účasti delécií mitDNA na rozvoji porúch nálady.

Viaceré štúdie polymorfizmu mitDNA, okrem samotnej skutočnosti rozdielu v jej haplotypoch u pacientov s bipolárnymi poruchami a subjektov z kontrolnej skupiny, odhalili niektoré mutácie charakteristické pre prvú, najmä na pozíciách 5178 a 10398 - obe polohy sa nachádzajú v zóne génov komplexu I.

Existujú správy o prítomnosti mutácií v génoch komplexu I, a to nielen v mitochondriálnych, ale aj v jadre. V kultúrach lymfoblastoidných buniek získaných od pacientov s bipolárnymi poruchami sa teda našla mutácia v géne NDUFV2, lokalizovaná na chromozóme 18 (18p11) a kódujúca jednu z podjednotiek komplexu I. Sekvenovanie mitDNA u pacientov s bipolárnymi poruchami odhalilo charakteristickú mutáciu v polohe 3644 génu podjednotky ND1, ktorá tiež patrí do komplexu I. Zvýšenie úrovne translácie (ale nie transkripcie) sa zistilo pre niektoré podjednotky komplexu I vo zrakovej kôre pacientov s bipolárnymi poruchami. Okrem iných štúdií uvádzame dve práce, v ktorých sa skúmali gény dýchacieho reťazca a ich molekulárne genetické poruchy sa našli v prefrontálnom kortexe a hipokampe pacientov s bipolárnymi poruchami. V jednej z prác A. Gardnera a kol. u pacientov s veľkou depresiou sa zistilo množstvo porúch mitochondriálnych enzýmov a zníženie hladiny tvorby ATP v pohybovom tkanive, pričom sa zistila významná korelácia medzi mierou poklesu produkcie ATP a klinickými prejavmi duševnej poruchy.

Iné duševné poruchy

Existuje len malý výskum mitochondriálnej dysfunkcie pri iných duševných poruchách. Niektoré z nich boli spomenuté v predchádzajúcich častiach recenzie. Tu osobitne spomenieme prácu P. Filípka a kol. , v ktorej boli opísané 2 deti s autizmom a mutáciou na 15. chromozóme, v oblasti 15q11-q13. Obe deti vykazovali mierne oneskorenie motorického vývoja, letargiu, ťažkú ​​hypotenziu, laktátovú acidózu, zníženú aktivitu komplexu III a mitochondriálnu hyperproliferáciu vo svalových vláknach. Táto práca je pozoruhodná tým, že ako prvá opísala mitochondriálne poruchy v komplexe symptómov ochorenia etiologicky spojeného so špecifickou oblasťou genómu.

Genealogické údaje o možnej úlohe mitochondriálnych porúch v patogenéze duševných chorôb

Vyššie sme už spomenuli taký znak mnohých duševných chorôb, ako je zvýšená frekvencia prípadov dedičnosti po matke, čo môže nepriamo naznačovať účasť mitochondriálnej patológie na ich patogenéze. V literatúre však existujú aj presvedčivejšie dôkazy o tom druhom.

V roku 2000 boli publikované údaje získané F. McMahonom a kol. ktorý sekvenoval celý mitochondriálny genóm u 9 nepríbuzných probandov, z ktorých každý pochádzal z veľkej rodiny s materským prenosom bipolárnych porúch. V porovnaní s kontrolnými rodinami neboli žiadne zjavné rozdiely v haplotypoch. Pre niektoré pozície mitDNA (709, 1888, 10398 a 10463) sa však zistila disproporcia medzi chorými a zdravými. Zároveň môžeme zaznamenať zhodu údajov o polohe 10398 s už spomínanými údajmi japonských autorov, ktorí naznačili, že polymorfizmus mitDNA 10398A je rizikovým faktorom pre rozvoj bipolárnych porúch.

Najvýznamnejším genealogickým dôkazom o úlohe mitochondriálnych dysfunkcií pri vzniku duševných porúch je skutočnosť, že pacienti s klasickými mitochondriálnymi chorobami majú príbuzných (častejšie na matkinej strane) so stredne ťažkými duševnými poruchami. Medzi týmito poruchami sa často uvádza úzkosť a depresia. Takže v práci J. Shoffnera a kol. bolo zistené, že závažnosť depresie u matiek „mitochondriálnych“ pacientov je 3-krát vyššia ako v kontrolnej skupine.

Pozoruhodná je práca B. Burneta a kol. , ktorý 12 mesiacov robil anonymný prieskum medzi pacientmi s mitochondriálnymi ochoreniami, ako aj ich rodinnými príslušníkmi. Medzi otázkami boli aj otázky týkajúce sa zdravotného stavu rodičov a blízkych príbuzných pacientov (z otcovej a matkinej strany). Študovalo sa teda 55 rodín (skupina 1) s predpokladaným materským a 111 rodín (skupina 2) s predpokladaným nemateriálnym spôsobom dedičnosti mitochondriálneho ochorenia. V dôsledku toho sa u príbuzných pacientov na matkinej strane v porovnaní s otcom zistila vyššia frekvencia viacerých patologických stavov. Medzi nimi, spolu s migrénami a syndrómom dráždivého čreva, bola depresia. V skupine 1 boli črevné dysfunkcie, migréna a depresia pozorované u väčšieho percenta matiek zo skúmaných rodín – 60, 54 a 51 %, v uvedenom poradí; v skupine 2 - v 16, 26 a 12 %, v tomto poradí (str<0,0001 для всех трех симптомов). У отцов из обеих групп это число составляло примерно 9-16%. Достоверное преобладание указанных признаков имело место и у других родственников по материнской линии. Этот факт является существенным подтверждением гипотезы о возможной связи депрессии с неменделевским наследованием, в частности с дисфункцией митохондрий.

Farmakologické aspekty mitochondriálnej patológie pri duševných chorobách

Vplyv liekov používaných v psychiatrii na funkciu mitochondrií

V predchádzajúcich častiach prehľadu sme sa už v krátkosti dotkli problematiky terapie. Diskutovaná bola najmä otázka možného účinku antipsychotík na mitochondriálne funkcie. Zistilo sa, že chlórpromazín a iné deriváty fenotiazínu, ako aj tricyklické antidepresíva, môžu ovplyvňovať energetický metabolizmus v mozgovom tkanive: môžu znižovať úroveň oxidačnej fosforylácie v určitých častiach mozgu, sú schopné rozpájať oxidáciu a fosforyláciu, znižovať aktivitu komplexu I a ATPázy a znížiť úroveň využitia ATP. Výklad faktov v tejto oblasti si však vyžaduje veľkú starostlivosť. Odpojenie oxidácie a fosforylácie pod vplyvom neuroleptík teda nebolo zaznamenané v žiadnom prípade vo všetkých oblastiach mozgu (nie je stanovené v kôre, talame a jadre caudatus). Okrem toho existujú experimentálne údaje o stimulácii mitochondriálneho dýchania antipsychotikami. V predchádzajúcich častiach prehľadu uvádzame aj práce preukazujúce pozitívny vplyv antipsychotík na mitochondriálne funkcie.

Karbamazepín a valproát sú známe svojou schopnosťou potláčať mitochondriálne funkcie. Karbamazepín vedie k zvýšeniu hladiny laktátu v mozgu a valproát je schopný inhibovať procesy oxidatívnej fosforylácie. Rovnaký druh účinkov (aj keď len vo vysokých dávkach) bol odhalený v experimentálnej štúdii inhibítorov spätného vychytávania serotonínu.

Lítium, ktoré je široko používané pri liečbe bipolárnych porúch, sa tiež javí ako pozitívny vplyv na bunkový energetický metabolizmus. Konkuruje iónom sodíka tým, že sa podieľa na regulácii vápnikových púmp v mitochondriách. A. Gardner a R. Boles vo svojej recenzii citujú slová T. Guntera, známeho špecialistu na metabolizmus vápnika v mitochondriách, ktorý verí, že lítium „môže ovplyvniť rýchlosť, akou sa tento systém prispôsobuje rôznym podmienkam a rôznym potreby ATP“. Okrem toho sa predpokladá, že lítium znižuje aktiváciu apoptotickej kaskády.

A. Gardner a R. Boles v spomínanom prehľade uvádzajú množstvo nepriamych klinických dôkazov o pozitívnom účinku psychofarmák na symptómy, pravdepodobne závislé od dysenergetických procesov. Intravenózne podávanie chlórpromazínu a iných antipsychotík teda znižuje migrenózne bolesti hlavy. Účinnosť tricyklických antidepresív pri liečbe migrény, syndrómu cyklického vracania a syndrómu dráždivého čreva je dobre známa. Karbamazepín a valproát sa používajú na liečbu neuralgie a iných bolestivých syndrómov vrátane migrén. Inhibítory spätného vychytávania lítia a serotonínu sú tiež účinné pri liečbe migrény.

Analýzou vyššie uvedených dosť protichodných informácií môžeme konštatovať, že psychofarmaká sú nepochybne schopné ovplyvňovať procesy výmeny energie v mozgu a mitochondriálnu aktivitu. Navyše tento vplyv nie je jednoznačne stimulačný alebo inhibičný, ale skôr „regulačný“. Zároveň to môže byť rôzne v neurónoch rôznych častí mozgu.

Vyššie uvedené naznačuje, že nedostatok energie v mozgu sa možno týka predovšetkým oblastí obzvlášť postihnutých patologickým procesom.

Účinnosť energotropných liekov na duševné poruchy

Z hľadiska uvažovaného problému je dôležité získať dôkazy o znížení alebo vymiznutí psychopatologických komponentov mitochondriálnych syndrómov.

V tomto aspekte správa T. Suzukiho a kol. o pacientovi s poruchami podobnými schizofrénii na pozadí MELAS syndrómu. Po aplikácii koenzýmu Q10 a kyseliny nikotínovej mutizmus pacientky na niekoľko dní zmizol. Existuje aj štúdia, ktorá poskytuje dôkazy o úspešnom použití dichlóracetátu (často používaného v „mitochondriálnej medicíne“ na zníženie hladiny laktátu) u 19-ročného muža s MELAS pre jeho účinky na delírium so sluchovými a zrakovými halucináciami.

Literatúra obsahuje aj popis anamnézy pacienta s MELAS syndrómom s identifikovanou bodovou mutáciou 3243 v mitDNA. U tohto pacienta sa rozvinula psychóza so sluchovými halucináciami a perzekučnými bludmi, ktorá bola zvládnutá do týždňa nízkymi dávkami haloperidolu. Neskôr sa však u neho vyvinul mutizmus a afektívna tuposť, ktorá nereagovala na liečbu haloperidolom, ale po mesačnej liečbe idebenónom (syntetický analóg koenzýmu Q10) v dávke 160 mg/deň vymizla. U ďalšieho pacienta s MELAS syndrómom koenzým Q10 v dávke 70 mg/deň pomohol zvládnuť prenasledovaciu mániu a agresívne správanie. V práci bola konštatovaná aj úspešnosť použitia koenzýmu Q10 v liečbe MELAS syndrómu: hovoríme o pacientovi, ktorý nielenže zabránil epizódam podobným mŕtvici, ale zmiernil aj bolesti hlavy, tinitus a psychotické epizódy.

Existujú aj správy o účinnosti energotropnej terapie u pacientov s duševnými chorobami. Takto bol opísaný 23-ročný pacient s terapeuticky rezistentnou depresiou, ktorej závažnosť sa výrazne znížila po 2-mesačnom užívaní koenzýmu Q10 v dávke 90 mg denne. Podobný prípad je opísaný v práci. Použitie karnitínu v kombinácii s kofaktormi energetického metabolizmu sa ukázalo ako účinné pri liečbe autizmu.

V modernej literatúre teda existujú dôkazy o významnej úlohe mitochondriálnych porúch v patogenéze duševných porúch. Všimnite si, že v tomto prehľade sme sa nezaoberali neurodegeneratívnymi ochoreniami starších ľudí, u ktorých sa význam mitochondriálnych porúch už preukázal a ich posúdenie si vyžaduje samostatnú publikáciu.

Na základe prezentovaných údajov možno tvrdiť, že je potrebné zjednotiť úsilie psychiatrov a špecialistov zaoberajúcich sa mitochondriálnymi chorobami, zamerané tak na štúdium dysenergetických základov porúch vyššej nervovej aktivity, ako aj na analýzu psychopatologických prejavov chorôb spojených s poruchy bunkovej výmeny energie. V tomto aspekte si vyžadujú pozornosť nové diagnostické (klinické a laboratórne) prístupy a vývoj nových metód liečby.

1 Treba poznamenať, že medzi relevantnými popismi zaujímajú veľké miesto prípady s identifikovanou mutáciou mitDNA 3243AG, všeobecne uznávanou príčinou rozvoja MELAS syndrómu.

Literatúra

1. Knorre D.G., Myzina S.D. Biologická chémia. M: Science 2002.
2. Lehninger A. Základy biochémie. Ed. V.A. Engelhardt. M: Svet 1985.
3. Lukyanova L.D. Mitochondriálna dysfunkcia je typický patologický proces, molekulárny mechanizmus hypoxie. V knihe: Problémy hypoxie: molekulárne, fyziologické a medicínske aspekty. Ed. L. D. Lukyanova, I.B. Ušakov. M - Voronezh: Origins 2004; 8-50.
4. Severin E.S., Aleinikova T.L., Osipov E.V. Biochémia. M: Medicína 2000.
5. Suchorukov V.S. Vrodené dysfunkcie mitochondriálnych enzýmov a ich úloha pri tvorbe tkanivovej hypoxie a súvisiacich patologických stavov. V knihe: Problémy hypoxie: molekulárne, fyziologické a medicínske aspekty. Ed. L. D. Lukyanova, I.B. Ushakova. M: Origins 2004; 439-455.
6. Suchorukov V.S. Smerom k rozvoju racionálnych základov energotropnej terapie. Rational Pharmacoter 2007; 2: 40-47.
7. Altschule M.D. Metabolizmus sacharidov pri duševných chorobách: súvisiace zmeny v metabolizme fosfátov. In: H.E. Himwich (ed.). Biochémia, schizofrénia a afektívne choroby. Baltimore 1979; 338-360.
8. Altshuler L.L., Curran J.G., Hauser P. a kol. T2 hyperintenzity pri bipolárnej poruche; porovnanie zobrazovania magnetickou rezonanciou a metaanalýza literatúry. Am J Psychiat 1995; 152: 1139-1144.
9. Andersen J.M., Sugerman K.S., Lockhart J.R., Weinberg W.A. Účinná profylaktická liečba syndrómu cyklického zvracania u detí s použitím amitriptylínu alebo cyproheptadínu. Pediatria 1997; 100: 977-81.
10. Baldassano C.F., Ballas C.A., O'Reardon J.P. Prehodnotenie paradigmy liečby bipolárnej depresie: dôležitosť dlhodobého manažmentu. CNS Spectr 2004; 9: Príloha 9: 11-18.
11. Barkovich A.J., Good W.V., Koch T.K., Berg B.O. Mitochondriálne poruchy: analýza ich klinických a zobrazovacích charakteristík. AJNR Am J Neuroradiol 1998; 14: 1119-1137.
12. Ben-Shachar D. Mitochondriálna dysfunkcia pri schizofrénii: možná väzba na dopamín. J Neurochem 2002; 83: 1241-1251.
13. Ben-Shachar D., Laifenfeld D. Mitochondrie, synaptická plasticita a schizofrénia. Int Rev Neurobiol 2004; 59: 273-296.
14. Ben-Shachar D., Zuk R., Gazawi H., Ljubuncic P. Toxicita dopamínu zahŕňa inhibíciu mitochondriálneho komplexu I: dôsledky na neuropsychiatrické poruchy súvisiace s dopamínom. Biochem Pharmacol 2004; 67: 1965-1974.
15. Berio A., Piazzi A. Prípad syndrómu Kearns-Sayre s autoimunitnou tyroiditídou a možnou Hashimotovou encefalopatiou. Panminerva Med 2002; 44: 265-269.
16. Boles R.G., Adams K., Ito M., Li B.U. Materská dedičnosť pri syndróme cyklického vracania s nervovosvalovým ochorením. Am J Med Genet A 2003; 120: 474-482.
17. Boles R.G., Burnett B.B., Gleditsch K. a kol. Vysoká predispozícia k depresii a úzkosti u matiek a iných matrilineárnych príbuzných detí s predpokladanými mitochondriálnymi poruchami zdedenými po matke. Am J Med Genet Neuropsychiatr Genet 2005; 137: 20-24.
18. Brown F.W., Golding J.M., Smith G.R. Jr. Psychiatrická komorbidita pri somatizačnej poruche primárnej starostlivosti. Psychosom Med 1990; 52: 445-451.
19. Burnet B.B., Gardner A., ​​​​Boles R.G. Mitochondriálna dedičnosť pri depresii, dysmotilite a migréne? J Affect Disord 2005; 88: 109-116.
20. Cavelier L., Jazin E.E., Eriksson I. a kol. Znížená aktivita cytochróm-c oxidázy a nedostatok vekom podmienenej akumulácie mitochondriálnych DNA delécií v mozgoch schizofrenikov. Genomics 1995; 29: 217-224.
21. Chang T.S., Johns D.R., Walker D. a kol. Očná klinicko-patologická štúdia prekrývajúcich sa syndrómov mitochondriálnej encefalomyopatie. Arch Ophthalmol 1993; 111: 1254-1262.
22. Chinnery P.F., Turnbull D.M. Mitochondriálna medicína. Q J Med 1997; 90: 657-667.
23. Citrome L. Schizofrénia a valproát. Psychopharmacol Bull 2003, 7: Suppl 2: 74-88.
24. Corruble E., Guelfi J.D. Sťažnosti na bolesť u depresívnych hospitalizovaných pacientov. Psychopathology 2000; 33: 307-309.
25. Coulehan J.L., Schulberg H.C., Block M.R., Zettler-Segal M. Symptómové vzorce depresie u ambulantných lekárskych a psychiatrických pacientov. J Nerv Ment Dis 1988; 176: 284-288.
26. Crowell M.D., Jones M.P., Harris L.A. a kol. Antidepresíva v liečbe syndrómu dráždivého čreva a syndrómov viscerálnej bolesti. Curr Opin Investig Drugs 2004; 5: 736-742.
27. Curti C., Mingatto F.E., Polizello A.C. a kol. Fluoxetín interaguje s lipidovou dvojvrstvou vnútornej membrány v izolovaných mitochondriách potkanieho mozgu, pričom inhibuje transport elektrónov a aktivitu F1F0-ATPázy. Mol Cell Biochem 1999; 199: 103-109.
28. Decsi L. Biochemické účinky liečiv pôsobiacich na centrálny nervový systém. Chlórpromazín. In: E. Jucker (ed.). Pokrok vo výskume liekov. Basel und Stuttgart: Birkhauser Verlag 1965; 139-145.
29. Domino E.F., Hudson R.D., Zografi G. Substituované fenotiazíny: farmakológia a chemická štruktúra. In: A. Burger (ed.). Lieky ovplyvňujúce centrálny nervový systém. Londýn: Edward Arnold 1968; 327-397.
30. Dror N., Klein E., Karry R. a kol. Zmeny v aktivite mitochondriálneho komplexu I v krvných doštičkách závislé od stavu: potenciálny periférny marker pre schizofréniu. Mol Psychiat 2002; 7: 995-1001.
31. Easterday O.D., Featherstone R.M., Gottlieb J.S. a kol. Vzťahy glutatiónu, kyseliny mliečnej a kyseliny pyrohroznovej v krvi pri schizofrénii. AMA Arch Neurol Psychiat 1952; 68: 48-57.
32. Fabre V., Hamon M. Mechanizmy účinku antidepresív: nové údaje z Escitalopramu. Encephale 2003; 29: 259-265.
33. Fadic R., Johns D.R. Klinické spektrum mitochondriálnych chorôb. Semin Neurol 1996; 16: 11-20.
34. Fattal O., Budur K., Vaughan A.J., Franco K. Prehľad literatúry o veľkých duševných poruchách u dospelých pacientov s mitochondriálnymi chorobami. Psychosomatika 2006; 47: 1-7.
35. Filípek P. A., Juránek J., Smith M. a kol. Mitochondriálna dysfunkcia u autistických pacientov s 15q invertovanou duplikáciou. Ann Neurol 2003; 53: 801-804.
36. Fisher H. Nový prístup k terapii migrénovej bolesti hlavy na pohotovosti intravenóznym haloperidolom: séria prípadov. J Emerg Med 1995; 13: 119-122.
37. Fuxe K., Rivera A., Jacobsen K.X. a kol. Dynamika prenosu objemu v mozgu. Zamerajte sa na komunikáciu katecholamínov a opioidných peptidov a úlohu uncoupling proteínu 2. J Neural Transm 2005; 112: 65-76.
38. Gardner A., ​​​​Wibom R., Nennesmo I. a kol. Mitochondriálna funkcia pri schizofrénii bez neuroleptík a medikovanej schizofrénii. Eur Psychiat 2002; 17: Príloha 1: 183s.
39. Gardner A., ​​​​Johansson A., Wibom R. a kol. Zmeny mitochondriálnej funkcie a korelácie s osobnostnými črtami u vybraných pacientov s veľkou depresívnou poruchou. J Affect Disord 2003; 76: 55-68.
40. Gardner A., ​​Pagani M., Wibom R. a kol. Zmeny rcbf a mitochondriálnej dysfunkcie pri veľkej depresívnej poruche: kazuistika. Acta Psychiat Scand 2003; 107: 233-239.
41. Gardner A. Mitochondriálna dysfunkcia a zmeny mozgového HMPAO SPECT pri depresívnej poruche - pohľady na pôvod „somatizácie“. Karolinska Institutet, Neurotec Institution, Division of Psychiatry, Štokholm, 2004. http: // diss.kib.ki.se/2004/91-7349-903-X/thesis.pdf 42. Gardner A., ​​​​Boles R. G. Je „mitochondriálna psychiatria“ v budúcnosti? Recenzia. Current Psychiat Rev 2005; 1: 255-271.
42. Gentry K.M., Nimgaonkar V.L. Varianty mitochondriálnej DNA pri schizofrénii: asociačné štúdie. Psychiat Genet 2000; 10: 27-31.
43. Ghribi O., Herman M.M., Spaulding N.K., Savory J. Lítium inhibuje hliníkom indukovanú apoptózu v králičom hipokampe tým, že bráni translokácii cytochrómu c, zníženiu Bcl-2, zvýšeniu Bax a aktivácii kaspázy3. J Neurochem 2002; 82: 137-145.
44. Goldstein J.M., Faraone S.V., Chen W.J. a kol. Pohlavné rozdiely pri familiárnom prenose schizofrénie. Br J Psychiat 1990; 156: 819-826.
45. Graf W.D., Marin-Garcia J., Gao H.G. a kol. Autizmus spojený s mutáciou mitochondriálnej DNA G8363A prenosu RNA (Lys). J Child Neurol 2000; 15: 357-361.
46. Hardeland R., Coto-Montes A., Poeggeler B. Cirkadiánne rytmy, oxidačný stres a antioxidačné obranné mechanizmy. Chronobiol Int 2003; 20: 921-962.
47. Holt I.J., Harding A.E., Morgan-Hughes J.A. Delécie svalovej mitochondriálnej DNA u pacientov s mitochondriálnymi myopatiami. Nature 1988; 331: 717-719.
48. Inagaki T., Ishino H., Seno H. a kol. Psychiatrické symptómy u pacienta s diabetes mellitus spojené s bodovou mutáciou mitochondriálnej DNA. Biol Psychiat 1997; 42: 1067-1069.
49. Iwamoto K., Bundo M., Kato T. Zmenená expresia génov súvisiacich s mitochondriami v postmortálnych mozgoch pacientov s bipolárnou poruchou alebo schizofréniou, ako sa ukázalo pri rozsiahlej analýze mikročipov DNA. Hum Mol Genet 2005; 14: 241-253.
50. Karry R., Klein E., Ben Shachar D. Expresia podjednotiek mitochondriálneho komplexu I je zmenená pri schizofrénii: postmortálna štúdia. Biol Psychiat 2004; 55: 676-684.
51. Kato T., Takahashi S., Shioiri T., Inubushi T. Zmeny v metabolizme fosforu v mozgu pri bipolárnej poruche detekovanej in vivo 31P a 7Li magnetickou rezonančnou spektroskopiou. J Affect Disord 1993; 27: 53-60.
52. Kato T., Takahashi S., Shioiri T. a kol. Zníženie mozgového fosfokreatínu pri bipolárnej poruche II detekovanej spektroskopiou magnetickej rezonancie fosforu-31. J Affect Disord 1994; 31: 125-133.
53. Kato T., Takahashi Y. Delécia mitochondriálnej DNA leukocytov pri bipolárnej poruche. J Affect Disord 1996; 37: 67-73.
54. Kato T., Stine O.C., McMahon F.J., Crowe R.R. Zvýšené hladiny delécie mitochondriálnej DNA v mozgu pacientov s bipolárnou poruchou. Biol Psychiat 1997a; 42: 871-875.
55. Kato T., Winokur G., McMahon F.J. a kol. Kvantitatívna analýza delécie leukocytovej mitochondriálnej DNA pri afektívnych poruchách. Biol Psychiat 1997; 42: 311-316.
56. Kato T., Kato N. Mitochondriálna dysfunkcia pri bipolárnej poruche. bipolárna porucha 2000; 2: 180-190.
57. Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Asociácia bipolárnej poruchy s polymorfizmom 5178 v mitochondriálnej DNA. Am J Med Genet 2000; 96: 182-186.
58. Kato T. Druhý, zabudnutý genóm: mitochondriálna DNA a duševné poruchy. Mol Psychiat 2001; 6: 625-633.
59. Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Polymorfizmy mitochondriálnej DNA pri bipolárnej poruche. J Affect Disord 2001; 52: 151-164.
60. Katon W., Kleinman A., Rosen G. Depresia a somatizácia: prehľad. Am J Med 1982; 72: 127-135.
61. Kegeles L.S., Humaran T.J., Mann J.J. In vivo neurochémia mozgu pri schizofrénii, ako sa ukázalo pomocou magnetickej rezonančnej spektroskopie. Biol Psychiat 1998; 44: 382-398.
62. Kety S.S. Biochemické teórie schizofrénie. Int J Psychiat 1965; 51: 409-446.
63. Kiejna A., DiMauro S., Adamowski T. a kol. Psychiatrické symptómy u pacienta s klinickými znakmi MELAS. Med Sci Monit 2002; 8: CS66-CS72.
64. Kirk R., Furlong RA., Amos W. a kol. Mitochondriálne genetické analýzy naznačujú selekciu proti materským líniám pri bipolárnej afektívnej poruche. Am J Hum Genet 1999; 65: 508-518.
65. Koller H., Kornischka J., Neuen-Jacob E. a kol. Pretrvávajúca organická zmena osobnosti ako zriedkavý psychiatrický prejav MELAS syndrómu. J Neurol 2003; 250: 1501-1502.
66. Kolomeets N.S., Uranova N.A. Synaptické kontakty pri schizofrénii: štúdie využívajúce imunocytochemickú identifikáciu dopaminergných neurónov. Neurosci Behav Physiol 1999; 29: 217-221.
67. Konradi C., Eaton M., MacDonald M.L. a kol. Molekulárne dôkazy mitochondriálnej dysfunkcie pri bipolárnej poruche. Arch Gen Psychiat 2004; 61: 300-308.
68. Kung L., Roberts R.C. Mitochondriálna patológia v ľudskom schizofrenickom striate: posmrtná ultraštrukturálna štúdia. Synapse 1999; 31: 67-75.
69. Lenaerts M.E. Klastrová bolesť hlavy a klastrové varianty. Curr Treat Options Neurol 2003; 5: 455-466.
70. Lestienne P., Ponsot G. Kearns-Sayre syndróm s deléciou svalovej mitochondriálnej DNA. Lancet 1988; 1: 885.
71. Lindholm E., Cavelier L., Howell W.M. a kol. Varianty mitochondriálnej sekvencie u pacientov so schizofréniou. Eur J Hum Genet 1997; 5: 406-412.
72. Lloyd D., Rossi E.L. Biologické rytmy ako organizácia a informácie. Biol Rev Camb Philos Soc 1993; 68: 563-577.
73. Luft R. Vývoj mitochondriálnej medicíny. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 8731-8738.
74. Luhrs W., Bacigalupo G., Kadenbach B., Heise E. Der einfluss von chlórpromazin auf die oxydative phosphoryliering von tumormitochondrien. Experientia 1959; 15: 376-377.
75. Marchbanks R.M., Mulcrone J., Whatley S.A. Aspekty oxidačného metabolizmu pri schizofrénii. Br J Psychiat 1995; 167: 293-298.
76. Marchbanks R.M., Ryan M., Day I.N. a kol. Variant sekvencie mitochondriálnej DNA spojený so schizofréniou a oxidačným stresom. Schizophr Res 2003; 65: 33-38.
77. Matsumoto J., Ogawa H., Maeyama R. a kol. Úspešná liečba kómy priamou hemoperfúziou, ktorá môže byť výsledkom mitochondriálnej dysfunkcie pri akútnej intoxikácii valproátom. Epilepsia 1997; 38: 950-953.
78. Maurer I., Zierz S., Moller H. Dôkaz defektu mitochondriálnej oxidačnej fosforylácie v mozgoch od pacientov so schizofréniou. Schizophr Res 2001; 48: 125-136.
79. McMahon F.J., Chen Y.S., Patel S. a kol. Diverzita sekvencie mitochondriálnej DNA pri bipolárnej afektívnej poruche. Am J Psychiat 2000; 157: 1058-1064.
80. Miyaoka H., Suzuki Y., Taniyama M. a kol. Duševné poruchy u diabetických pacientov s mutáciou mitochondriálnej transferovej RNA (Leu) (UUR) na pozícii 3243. Biol Psychiat 1997; 42: 524-526.
81. Moldin S.O., Scheftner W.A., Rice J.P. a kol. Spojenie medzi veľkou depresívnou poruchou a fyzickým ochorením. Psychol Med 1993; 23: 755-761.
82. Molnár G., Fava G.A., Zielezný M. a kol. Meranie subklinických zmien počas profylaxie lítiom: longitudinálna štúdia. Psychopatológia 1987; 20: 155-161.
83. Moore C. M., Christensen J. D., Lafer B. a kol. Nižšie hladiny nukleozidtrifosfátu v bazálnych gangliách depresívnych subjektov: štúdia spektroskopie fosforovej 31 magnetickej rezonancie. Am J Psychiat 1997; 154: 116-118.
84. Mulcrone J., Whatley S., Ferrier I., Marchbanks R.M. Štúdia zmenenej génovej expresie vo frontálnom kortexe u schizofrenických pacientov pomocou diferenciálneho skríningu. Schizophr Res 1995; 14: 203-213.
85. Munakata K., Tanaka M., Mori K. a kol. Mutácia mitochondriálnej DNA 3644T> C spojená s bipolárnou poruchou. Genomics 2004; 84: 1041-1050.
86. Murashita J., Kato T., Shioiri T. a kol. Zmenený energetický metabolizmus mozgu pri bipolárnej poruche rezistentnej na lítium detekovaný fotickou stimulovanou 31P-MR spektroskopiou. Psychol Med 2000; 30: 107-115.
87. Newman-Toker D.E., Horton J.C., Lessell S. Rekurentná strata zraku pri Leberovej dedičnej neuropatii zrakového nervu. Arch Ophthalmol 2003; 121: 288-291.
88. Norby S., Lestienne P., Nelson I. a kol. Juvenilný Kearns-Sayre syndróm pôvodne nesprávne diagnostikovaný ako psychosomatická porucha. J Med Genet 1994; 31: 45-50.
89. Odawara M., Arinami T., Tachi Y. a kol. Neprítomnosť asociácie medzi mutáciou mitochondriálnej DNA na nukleotidovej pozícii 3243 a schizofréniou v japončine. Hum Genet 1998; 102: 708-709.
90. Odawara M. Mitochondriálne génové abnormality ako príčina psychiatrických ochorení. Nucleic Acids Res 2002; Supl 2: 253-254.
91. Oexle K., Zwirner A. Pokročilé skrátenie telomér pri poruchách dýchacieho reťazca. Hum Mol Genet 1997; 6: 905-908.
92. Onishi H., Kawanishi C., Iwasawa T. a kol. Depresívna porucha spôsobená mutáciou mitochondriálneho prenosu RNALeu (UUR). Biol Psychiat 1997; 41: 1137-1139.
93. Orsulak P.J., Waller D. Antidepresíva: ďalšie klinické použitia. J Fam Pract 1989; 28: 209-216.
94. Prayson R.A., Wang N. Mitochondriálna myopatia, encefalopatia, laktátová acidóza a syndróm epizód podobných mŕtvici (MELAS): správa z pitvy. Arch Pathol Lab Med 1998; 122: 978-981.
95. Princ J.A., Blennow K., Gottfries C.G. a kol. Mitochondriálna funkcia je rozdielne zmenená v bazálnych gangliách chronických schizofrenikov. Neuropsychopharmacology 1999; 21: 372-379.
96. Prince J. A., Harro J., Blennow K. a kol. Metabolizmus mitochondriálnej energie Putamenu vysoko koreluje s emocionálnym a intelektuálnym poškodením u schizofrenikov. Neuropsychopharmacology 2000; 22: 284-292.
97. Rajala U., Keinanen-Kiukaanniemi S., Uusimaki A., Kivela S.L. Muskuloskeletálne bolesti a depresia u fínskej populácie stredného veku. Bolesť 1995; 61: 451-457.
98. Rango M., Bozzali M., Prelle A. a kol. Aktivácia mozgu u normálnych jedincov a u pacientov postihnutých mitochondriálnym ochorením bez klinického zapojenia centrálneho nervového systému: štúdia fosforovej magnetickej rezonancie. J Cereb Blood Flow Metab 2001; 21: 85-91.
99. Rathman S.C., Blanchard R.K., Badinga L. a kol. Podávanie karbamazepínu v strave znižuje aktivitu pečeňovej pyruvátkarboxylázy a biotinyláciu znížením expresie proteínov a mRNA u potkanov. J Nutr 2003; 133: 2119-2124.
100. Ritsner M. Pripisovanie somatizácie u pacientov so schizofréniou: naturalistická následná štúdia. J Clin Psychiat 2003; 64: 1370-1378.
101. Rumbach L., Mutet C., Cremel G. a kol. Účinky valproátu sodného na mitochondriálne membrány: elektrónová paramagnetická rezonancia a štúdie pohybu transmembránových proteínov. Mol Pharmacol 1986; 30: 270-273.
102. Saijo T., Naito E., Ito M. a kol. Terapeutické účinky dichlóracetátu sodného na zrakové a sluchové halucinácie u pacienta s MELAS. neuropediatria 1991; 22: 166-167.
103. Scheffler L.E. Storočie mitochondriálneho výskumu: úspechy a perspektívy. Mitochondrie 2001; 1:1:3-31.
104. Seeman P. Tardívna dyskinéza, dopamínové receptory a neuroleptické poškodenie bunkových membrán. J Clin Psychopharmacol 1988; 8: 4 Suppl: 3S-9S.
105. Shanske A. L., Shanske S., Silvestri G. a kol. Bodová mutácia MELAS s nezvyčajným klinickým prejavom. Neuromuscul Disord 1993; 3: 191-193.
106. Shapira A.H.V. Mitochondriálne poruchy. Biochim Biophys Acta 1999; 1410: 2: 99-102.
107. Shimizu A., Kurachi M., Yamaguchi N. a kol. Riziko morbidity schizofrénie pre rodičov a súrodencov schizofrenických pacientov. Jpn J Psychiat Neurol 1987; 41: 65-70.
108. Shinkai T., Nakashima M., Ohmori O. a kol. Koenzým Q10 zlepšuje psychiatrické symptómy pri mitochondriálnej myopatii, encefalopatii, laktátovej acidóze a epizódach podobných mŕtvici u dospelých: kazuistika. Aust N Z J Psychiat 2000; 34: 1034-1035.
109. Shoffner J.M., Bialer M.G., Pavlakis S.G. a kol. Mitochondriálna encefalomyopatia spojená s deléciou jedného nukleotidového páru v mitochondriálnom géne tRNALeu (UUR). Neurológia 1995; 45: 286-292.
110. Shoffner J.M., Wallace D.C. Ochorenia oxidatívnej fosforylácie. In: C.R. Scriver, A.L. Beaudet, W.S. Sly, D. Valle (eds.). Metabolické a molekulárne základy dedičných chorôb. 7. vydanie, McGraw-Hill, New York 1995; 1535-1629.
111. Sillanpaa M. Karbamazepín, farmakologické a klinické použitie. Acta Neurol Scand 1981; 64: Suppl 88: 11-13.
112. Souza M.E., Polizello A.C., Uyemura S.A. a kol. Účinok fluoxetínu na mitochondrie pečene potkanov. Biochem Pharmacol 1994; 48: 535-541.
113. Spellberg B., Carroll RM., Robinson E., Brass E. mtDNA choroba v prostredí primárnej starostlivosti. Arch Intern Med 2001; 161: 2497-2500.
114. Spina E., Perugi G. Antiepileptiká: indikácie iné ako epilepsia. Epileptická porucha 2004; 6: 57-75.
115. Spinazzola A., Carrara F., Mora M., Zeviani M. Mitochondriálna myopatia a oftalmoplégia u sporadického pacienta s mutáciou mitochondriálnej DNA 5698G> A. Neuromuscul Disord 2004; 14: 815-817.
116. Starkov A.A., Simonyan R.A., Dedukhova V.I. a kol. Regulácia energetického spojenia v mitochondriách niektorými steroidnými hormónmi a hormónmi štítnej žľazy. Biochim Biophys Acta 1997; 1318: 173-183.
117. Stine O.C., Luu S.U., Zito M. Možná súvislosť medzi afektívnou poruchou a čiastočne deletovanou mitochondriálnou DNA. Biol Psychiat 1993; 33: 141-142.
118. Stone K.J., Viera A.J., Parman C.L. Off-label aplikácie pre SSRI. Am Fam Physician 2003; 68: 498-504.
119. Sugimoto T., Nishida N., Yasuhara A. a kol. Reyeov syndróm spojený s kyselinou valproovou. Brain Dev 1983; 5: 334-347.
120. Suzuki T., Koizumi J., Shiraishi H. a kol. Mitochondriálna encefalomyopatia (MELAS) s duševnou poruchou. CT, MRI a SPECT nálezy. Neurorádiológia 1990; 32: 1: 74-76.
121. Suzuki Y., Taniyama M., Muramatsu T. a kol. Diabetes mellitus spojený s mutáciou 3243 mitochondriálnej tRNA (Leu (UUR)): klinické znaky a liečba koenzýmom Q10. Mol Aspects Med 1997; Suppl 18: S181-188.
122. Swerdlow R.H., Binder D., Parker W.D. Rizikové faktory pre schizofréniu. N Engl J Med 1999; 341: 371-372.
123. Thomeer E.C., Verhoeven W.M., van de Vlasakker C.J., Klompenhouwer J.L. Psychiatrické symptómy pri MELAS; kazuistika. J Neurol Neurosurg Psychiat 1998; 64: 692-693.
124. Volz H. P., Rzanny R., Riehemann S. a kol. 31P magnetická rezonančná spektroskopia vo frontálnom laloku pacientov s veľkou depresiou. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 1998; 248: 289-295.
125. Wallace D.C., Singh G., Lott M.T. a kol. Mutácia mitochondriálnej DNA spojená s Leberovou dedičnou neuropatiou zrakového nervu. Science 1988; 242: 1427-1430.
126. Wang Q., Ito M., Adams K. a kol. Variácia sekvencie kontrolnej oblasti mitochondriálnej DNA pri migrénovej bolesti hlavy a syndróme cyklického vracania. Am J Med Genet 2004; 131A: 50-58.
127. Washizuka S., Kakiuchi C., Mori K. a kol. Asociácia génu podjednotky I mitochondriálneho komplexu NDUFV2 na 18p11 s bipolárnou poruchou. Am J Med Genet 2003; 120B: 72-78.
128. Whatley S.A., Curti D., Marchbanks R.M. Mitochondriálne zapojenie do schizofrénie a iných funkčných psychóz. Neurochem Res 1996; 21: 995-1004.
129. Whatley S.A., Curti D., Das Gupta F. a kol. Superoxid, neuroleptiká a ubichinón a cytochróm b5 reduktázy v mozgu a lymfocytoch od normálnych a schizofrenických pacientov. Mol Psychiat 1998; 3: 227-237.
130. Wolyniec P.S., Pulver A.E., McGrath J.A., Tam D. Pohlavie a rodinné riziko schizofrénie. J Psychiat Res 1992; 26: 17-27.
131. Yovell Y., Sakeim H.A., Epstein D.G. a kol. Strata sluchu a asymetria pri ťažkej depresii. J Neuropsychiat 1995; 7: 82-89.
132. Zeviani M., Moraes C. T., DiMauro S. a kol. Delécie mitochondriálnej DNA pri Kearns-Seyrovom syndróme. Neurológia 1988; 38: 1339-1346.