Bilinen otozomal resesif form mtDNA çoklu delesyon sendromu- sözde mitokondriyal nörogastrointestinal ensefalomyopati (MNGIE). Hastalık kendini daha genç yaşta gösterir ve mitokondriyal hastalıklar için tipik olan aynı nörolojik semptomlarla, gastrointestinal sistemin şiddetli disfonksiyonu ile birlikte kendini gösterir (tekrarlayan kusma, ishal, kilo kaybı ile birlikte bağırsak nsödo-tıkanıklığı sendromu).

hasta MNGIE 22ql3.32-qter kromozomunda karşılık gelen genin mutasyonlarının neden olduğu timidin fosforilaz enziminin aktivitesinde belirgin bir azalma ortaya çıkardı. Bu nedenle, hastalık, mtDNA molekülünün bozulmuş replikasyonuna ve / veya bakımına yol açan, genetik olarak belirlenmiş bir timidin metabolizması patolojisine dayanmaktadır.

MtDNA tükenme sendromu hastaların mtDNA'da niteliksel değil niceliksel bir kusura sahip olduğu bir durumdur - yani. mtDNA moleküllerinin kopya sayısında keskin bir azalma (Şekil 68 B). MtDNA'nın tükenmesinin yalnızca kesin olarak tanımlanmış dokularda (örneğin, yalnızca kaslarda, yalnızca karaciğerde, kaslarda ve böbreklerde vb.) gözlenmesi karakteristiktir.

Klinik tablo belirli dokuların tutulumuna bağlıdır ve genellikle çeşitli kombinasyonlarda miyopati (doğuştan dahil), konvülsif sendrom, karaciğer ve böbrek yetmezliği, kardiyomiyopatiyi içerir. "Yırtık kırmızı lifler" olgusu olan laktik asidoz ile karakterize edilen, mtDNA kodlu alt birimleri (I, III-V) içeren solunum zinciri komplekslerinin birleşik yetersizliği vardır.

Hastalık doğuştandır veya yaşamın 1-2. yılında kendini gösterir ve genellikle ölümcül seyreder. Tanımlanan mtDNA tükenme sendromu vakalarının çoğunda, otozomal resesif bir kalıtım modu kayıtlıdır. Genetik kusur tespit edilmemiştir. Hastalığa, mtDNA replikasyonunu kontrol eden bir nükleer genin zarar görmesinden kaynaklandığı varsayılmaktadır. Bu sendromun nispeten iyi huylu bir ikincil formu da bilinmektedir; burada hücrelerde mtDNA'nın tükenmesine, anti-HIV ilacı zidovudin kullanımı neden olur.

Mitokondriyal DNA patolojisi türleri. Yırtık kırmızı liflerle miyoklonus epilepsi gelişiminden sorumlu site MERRF sunulmuştur

Özellikler nedeniyle genetik mitokondriyal ensefalomiyopatiler Bu hastalıkların DYK teşhisi, mendel hastalıklarına uygulanan geleneksel yaklaşımlardan bir takım temel farklılıklara sahiptir. Dünyanın önde gelen araştırma merkezlerinde mitokondriyal patolojisi olan hastaların muayenesinde uzun yıllara dayanan deneyimin genelleştirilmesi, teşhis araştırmasının en yüksek verimliliğini sağlayan açık ve tutarlı bir teşhis algoritması geliştirmeyi mümkün kılmıştır [Krasnopolskaya KD, Zakharova ELO., 1998 ; Shoffner J., Wallace D. 1992; DiMauro S., 1993; Chinnery P. ve diğerleri, 1999 (a)]. Bu algoritma birkaç ana aşama içerir.

İlk aşamada, detaylı klinik ve soy ve amacı, incelenen hastalığın mitokondriyal doğası hakkında eğitimli bir tahmin lehine kanıt toplamak olan laboratuvar-enstrümantal analiz. Mitokondriyal hastalığın en belirgin kanıtı şu şekilde kanıtlanabilir:

a) anne kalıtım türü (kardeşlerdeki tüm polimorfik ve hatta subklinik belirtileri dikkate alarak - hasta bir annenin çocukları);
b) sendromun kendine özgü doğası (embriyonik köken ve işlevlerde farklı organların tutulumu ile çoklu sistem ve çoklu organ patolojisinin varlığı);
c) ilerleyici bir seyir, metabolik krizlerin varlığı (ikincisi özellikle erken çocukluk mitokondriyal sendromları için önemlidir);
d) kandaki ve beyin omurilik sıvısındaki laktat seviyesinde bir artış (gıda ve fiziksel aktivitenin arka planı dahil);
e) amino asitüri ve organik asitüri.

Çoklu organ patolojisi arayın aşikar veya latent kardiyomiyopati, renal tübülopati, hepatosellüler disfonksiyon, diyabet, büyüme hormonu eksikliği, intestinal villus atrofisi, kan yayması ve kemik iliği punktat değişiklikleri, miyopati, periferik, koklear ve görsel nöropati, retina patolojisi, taşlaşma ve beyin maddesindeki fokal değişiklikler.

gönderi 28/02/2019 tarihinde güncellendi

Tanıtım(insan mitokondrisinin özellikleri)... Mitokondrinin işleyişinin bir özelliği, ürünleri mitokondri solunum zincirinde enerji üretimi sürecinde yer alan 37 gen içeren kendi mitokondriyal genomlarının - dairesel mitokondriyal DNA'nın (mtDNA) varlığıdır. mtDNA, mitokondrinin iç zarında bulunur ve toplam sayısı 86 olan beş konjuge enzim kompleksinden oluşur. Esas olarak nükleer genler (nDNA) tarafından kodlanırlar, ancak birinci enzim kompleksinin yedi alt birimi (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6), üçüncünün bir alt birimi (sitokrom b), dördüncünün üç alt birimi (COI, COII, COIII) ve iki ila beş (ATPase 6 ve 8) yapısal mtDNA genleri tarafından kodlanır. Bu nedenle, hem nükleer (nDNA) hem de mitokondriyal genler (mtDNA) tarafından kodlanan enzimatik kompleksler (yani proteinler), mitokondrinin çeşitli biyokimyasal işlevlerinin sağlanmasında rol oynar.

Not! Enerji metabolizması ile ilgili olan ve mitokondride meydana gelen ana biyokimyasal süreçler şunlardır: trikarboksilik asit döngüsü (Krebs döngüsü), yağ asitlerinin beta oksidasyonu, karnitin döngüsü, solunum zincirinde elektron taşınması ve oksidatif fosforilasyon. Bu süreçlerden herhangi biri bozulabilir ve mitokondriyal yetmezliğe neden olabilir.

Mitokondriyal hastalığın nedeni (bundan böyle MB olarak anılacaktır). Mitokondriyal genomun temel özellikleri, genlerin sitoplazmik kalıtımı, rekombinasyonların olmaması (yani, bireysel segmentlerin, bölgelerin, DNA çift sarmallarının değişimi yoluyla genetik materyalin yeniden düzenlenmesi) ve yüksek mutasyon oranıdır. Mitokondriyal genom, belirgin kararsızlık ve nükleer genlerin mutasyon oranından ortalama 10 - 17 kat daha yüksek olan yüksek bir nükleotid ikame oranı ile karakterize edilir ve bir bireyin yaşamı boyunca, içinde sıklıkla somatik mutasyonlar meydana gelir. Mitokondriyal disfonksiyonun başlamasının ve gelişmesinin acil nedeni, oksidatif fosforilasyon sistemindeki kusurlarda, kusurlu onarım mekanizmalarında, histonların yokluğunda ve serbest oksijen radikallerinin - aerobik solunumun yan ürünlerinin - varlığında yatmaktadır.

Mitokondriyal genomun mutasyonları için fenomen [ !!! ] heteroplazmi, burada (mitokondriyal kalıtımın özgüllüğü nedeniyle), hücre bölünmesinin bir sonucu olarak, mutant mtDNA'nın yavru hücreler arasında dağılımı (geniş bir aralıkta değişir - % 1 ila % 99 arasında değişir), bir mtDNA'nın hangi kopyalarının normal ve/veya bir mutant alel taşıdığı sonucu. Bu durumda, vücudun farklı dokuları veya aynı dokunun bitişik bölgeleri, heteroplazmi derecesinde farklılık gösterebilir, yani. hem mutant hem de normal mtDNA'lı vücut hücrelerinde mitokondri varlığının derecesine ve oranına göre (sonraki nesillerde, hücrelerin bir kısmı sadece normal mtDNA'ya, diğer kısmı sadece mutant ve üçüncü kısım her iki tipe sahip olabilir) mtDNA'nın). Mutant mtDNA'lı mitokondri içeriği yavaş yavaş artar. Bu "gecikme süresi" nedeniyle (İngilizce "gecikme" - gecikmeden), gelecekteki hastalar genellikle ergenliğe ulaşır (ve yavruları doğurur, neredeyse her zaman mtDNA'da aynı mutasyonları taşır). mtDNA'nın mutant kopyalarının sayısı hücrede belirli bir konsantrasyon eşiğine ulaştığında, hücrelerdeki enerji metabolizması önemli ölçüde bozulur ve kendini bir hastalık şeklinde gösterir (not: kalıtsal MB'lerin bir özelliği genellikle herhangi birinin tamamen yokluğudur). hastanın yaşamının başlangıcında patolojik belirtiler).

Not! Heteroplazmi, MB tezahürünün ciddiyetini, doğasını ve yaşını belirleyen bir hücre, doku, organda mutant ve normal mtDNA'nın eşzamanlı varlığı ile karakterize edilir. Değişen mtDNA miktarı da çeşitli faktörlerin etkisiyle yaşla birlikte artabilmekte ve giderek hastalığın klinik bulgularına neden olabilecek düzeye ulaşabilmektedir.

Çift mitokondriyal genomun yukarıda belirtilen özelliklerine uygun olarak, MB kalıtım tipi farklı olabilir. Vücuttaki mtDNA neredeyse tamamen anne kaynaklı olduğundan, soyağacındaki yavrulara bir mitokondriyal mutasyon iletildiğinde, anne tipi kalıtım gerçekleşir - hasta bir annenin tüm çocukları hastadır. Mitokondriyal protein sentezini kodlayan bir nükleer gende (nDNA) bir mutasyon meydana gelirse, hastalık klasik Mendel yasalarına göre bulaşır. Bazen bir mtDNA mutasyonu (genellikle bir delesyon) ontogenezin erken bir aşamasında de novo meydana gelir ve daha sonra hastalık sporadik bir vaka olarak kendini gösterir.

Not! Şu anda, karakteristik nöromüsküler ve diğer mitokondriyal sendromlarla ilişkili 100'den fazla nokta mutasyonu ve birkaç yüz yapısal mtDNA yeniden düzenlemesi bilinmektedir - yaşamın yenidoğan döneminde ölümcül olandan geç başlangıçlı hastalıklara kadar.

Tanım... MB'ler, mitokondrinin genetik ve yapısal-biyokimyasal kusurlarının neden olduğu ve bozulmuş doku solunumunun eşlik ettiği hastalıklar ve sonuç olarak, enerji metabolizmasında sistemik bir kusur olarak karakterize edilebilir, bunun sonucunda enerjiye en bağımlı dokular ve hedef organlar en fazla enerjiye bağımlı doku ve hedef organlardır. çeşitli kombinasyonlarda etkilenir: beyin, iskelet kasları ve miyokard (mitokondriyal ensefalomiyopatiler), pankreas, görme organı, böbrekler, karaciğer. Klinik olarak bu organlardaki bozukluklar her yaşta fark edilebilir. Aynı zamanda, semptomların heterojenliği bu hastalıkların klinik tanısını zorlaştırmaktadır. MB'yi dışlama ihtiyacı, olağan patolojik sürece uymayan çok sistemli tezahürlerin varlığında ortaya çıkar. Solunum zincirinin disfonksiyon sıklığının 5-10 binde 1'den 100 bin yenidoğanda 4-5'e kadar olduğu tahmin edilmektedir.

göstergebilim... MB'deki nöromüsküler patoloji genellikle demans, nöbetler, ataksi, optik nöropati, retinopati, sensörinöral sağırlık, periferik nöropati, miyopati ile temsil edilir. Bununla birlikte, MB'li hastaların yaklaşık 1/3'ü normal zekaya sahiptir ve nöromüsküler belirtileri yoktur. MB, özellikle Kearns-Sayre ensefalokardiyomiyopatisini (retinitis pigmentosa, dış oftalmopleji, tam kalp bloğu); MERRF sendromu (miyoklonus-epilepsi, "yırtık" kırmızı lifler); (mitokondriyal ensefalomiyopati, laktik asidoz, felç benzeri ataklar); Pearson sendromu (ensefalomyopati, ataksi, demans, progresif dış oftalmopleji); NAPR sendromu (nöropati, ataksi, retinitis pigmentosa); ve bazı oftalmopatik miyopati formları. Tüm bu formlar, bir dereceye kadar ifade edilen miyopatik sendrom ile birleştirilir.

Not! MB'nin iki ana klinik belirtisi, patolojik sürece dahil olan organ ve dokuların sayısındaki zamanla artışın yanı sıra merkezi sinir sistemine neredeyse kaçınılmaz olarak verilen hasardır. İlk bakışta fizyolojik ve morfolojik olarak ilgisiz organlara verilen hasar da dahil olmak üzere klinik belirtilerin polimorfizmi, farklı tezahür dönemleri ve yaşla birlikte hastalık semptomlarının istikrarlı ilerlemesi ile birlikte, bir kişinin bir [genetik] mtDNA mutasyonundan şüphelenmesine izin verir.

Not! Klinik uygulamada, MB'nin klinik tablosunu, çoğu tedavi edilebilir olan daha yaygın somatik, otoimmün, endokrin ve diğer patolojik durumlardan ayırt etme yeteneği büyük önem taşımaktadır. Bir hastada mitokondriyal patolojiyi bulmayı amaçlayan spesifik genetik ve biyokimyasal testler reçete etmeden önce, aile öyküsünün, rutin klinik ve laboratuvar-enstrümantal muayene yöntemlerinden elde edilen verilerin kapsamlı bir değerlendirmesini yapmak gerekir.

teşhis ... Herhangi bir MB için tanılama algoritması aşağıdaki adımları içermelidir: [ 1 ] mitokondriyal sendromun veya "açıklanamayan" çoklu sistem lezyonunun tipik bir klinik tablosunun ve maternal kalıtım tipini doğrulayan kalıtsal bir öykünün tanımlanması; [ 2 ] daha fazla tanı araştırması, mitokondriyal disfonksiyonun ortak belirteçlerini tespit etmeyi amaçlamalıdır: serum ve beyin omurilik sıvısında laktat / piruvat seviyesinde bir artış, bozulmuş karbonhidrat, protein, amino asit metabolizması ve ayrıca dahil olduğu klinik tablo. patolojik süreçte bu sistemlerden en az üçü: Merkezi sinir sistemi, kardiyovasküler sistem, kas, endokrin, böbrek, görme ve işitme organları; [ 3 ] mitokondriyal patolojinin klinik ve doğrulanmış laboratuvar ve araçsal belirtileri olması durumunda, mtDNA nokta mutasyonları için hedefe yönelik bir araştırma için kan lenfositlerinin PCR analizi gerçekleştirilir; MB [sitopatiler] tanısı için altın standart olarak kabul edilen bir çalışma - histokimyasal, elektron mikroskobik, immünolojik ve moleküler genetik analizler ile iskelet kaslarının biyopsisi, karakteristik değişikliklerin herhangi bir MB'de olacağı (aşağıya bakınız); [ 5 ] MB teşhisi için en hassas testler, çeşitli organ ve dokularda patolojik mtDNA'nın heteroplazmi düzeyini değerlendirmeye yönelik yöntemlerdir: floresan PCR, klonlama, yüksek çözünürlüklü sıvı kromatografisini denatüre etme, dizileme, Southern blot hibridizasyonu, vb.

Gomori yöntemine göre trikrom ile boyama da dahil olmak üzere hastaların kas biyopsilerinin histokimyasal çalışması, kas lifinin çevresi boyunca aglomeralar oluşturan çok sayıda çoğalan ve hasarlı mitokondri içeren MB - yırtılmış kırmızı miyofibril liflerinin karakteristik değişikliklerini gösterir. . Bu durumda biyopsideki yırtık kırmızı liflerin miktarı ≥ %2 olmalıdır. Enzim-histokimyasal analiz, biyopsilerdeki toplam miyofibrillerin (50 yaşın altındaki ve 50 yaşın üzerindeki hastalar için) %2 ve %5'inde sitokrom-C-oksidaz eksikliği olduğunu gösterir. Süksinat dehidrojenaz (SDH) aktivitesinin histokimyasal analizi, kasları besleyen arterlerin duvarlarının SDH-pozitif boyanması ile birlikte, miyofibrillerin SDH-pozitif boyanmasını gösterir - düzensiz mavi lifler, mitokondride yüksek derecede hasar olduğunu gösterir. miyositler. Kas biyopsilerinin elektron mikroskobu yapılırken, patolojik kapanımlar, mitokondrinin yapısal yeniden düzenlemeleri, şekil, boyut ve sayılarındaki değişiklikler belirlenir.

Not! mtDNA'daki genetik mutasyonların keşfinden bu yana kaydedilen önemli ilerlemeye rağmen, klinik uygulamada kullanılan tanı yöntemlerinin çoğu, bireysel MB'ler için düşük derecede özgüllüğe sahiptir. Bu nedenle, belirli bir MB için tanı kriterleri, her şeyden önce, spesifik klinik ve morfolojik resimlerin bir kombinasyonundan oluşur.

Tedavi prensipleri ... MB tedavisi (sitopatiler) doğası gereği yalnızca semptomatiktir ve hastalığın ilerleme hızını azaltmanın yanı sıra hastaların yaşam kalitesini iyileştirmeyi amaçlar. Bu amaçla, hastalara koenzim Q10, idebenon - CoQ10'un sentetik bir analoğu, kreatin, folik asit, B2, B6, B12 vitaminleri ve hücrelerde redoks reaksiyonlarını iyileştiren diğer ilaçlar (elektron taşıyan ilaçlar) dahil olmak üzere standart bir ilaç kombinasyonu reçete edilir. solunum zincirinde ve enerji metabolizmasının enzimatik reaksiyonlarının kofaktörlerinde). Bu bileşikler, ATP moleküllerinin sentezini uyarır ve mitokondride serbest radikal süreçlerin aktivitesini azaltır. Bu arada, sistematik bir incelemeye göre, MB'de kullanılan ve antioksidan ve metabolik etkileri olan ilaçların çoğu, büyük ölçekli randomize, plasebo kontrollü çalışmalarda değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, terapötik etkilerinin ciddiyetini ve önemli yan etkilerin varlığını değerlendirmek zordur.

Aşağıdaki kaynaklarda MB hakkında daha fazla bilgi:

makale "Mitokondriyal hastalıklarda nöromüsküler patoloji" L.A. Saykova, V.G. Pustozerov; Petersburg Tıp Akademisi Roszdrav Lisansüstü Eğitimi ("St. Petersburg Tıp Yüksek Lisans Eğitim Akademisi Bülteni" 2009 dergisi) [okuma];

makale "İnflamatuvar olmayan oluşumun kronik hastalıkları ve insan mitokondriyal genomunun mutasyonları" K.Yu. Mitrofanov, A.V. Zhelankin, M.A. Sazonova, I.A. Sobenin, A. Yu. Postnov; Skolkovo İnovasyon Merkezi. Ateroskleroz Araştırma Enstitüsü, Moskova; GBOU Genel Patoloji ve Patofizyoloji Bilimsel Araştırma Enstitüsü, Rusya Tıp Bilimleri Akademisi, Moskova; adını taşıyan Klinik Kardiyoloji Enstitüsü AL Myasnikova FGBU RKNPK Rusya Federasyonu Sağlık ve Sosyal Kalkınma Bakanlığı ("Kardiyolojik Bülten" dergisi No. 1, 2012) [okuma];

NS'den "Mitokondriyal DNA ve kalıtsal insan patolojisi" makalesi Prohorova, Los Angeles Demidenko; Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı, Devlet Kurumu "Kırım Devlet Tıp Üniversitesi Sİ. Georgievsky ", Simferopol (dergi" Tavrichesky tıbbi ve biyolojik bülteni "No. 4, 2010) [okuma];

makale "İnsanlarda mitokondriyal genom ve mitokondriyal hastalıklar" I.O. Mazunin, N.V. Volodko, E.B. Starikovskaya, R.I. Sukernik; Rusya Bilimler Akademisi Sibirya Şubesi Kimyasal Biyoloji ve Temel Tıp Enstitüsü, Novosibirsk ("Moleküler Biyoloji" dergisi No. 5, 2010) [okuma];

D. B.'nin "Mitokondriyal tıbbın perspektifleri" makalesi Zorov, N.K. Isaev, E.Yu. Plotnikov, D.N. Silachev, L.D. Zorova, I.B. Pevzner, M.A. Morosanova, S.S. Yankauskas, S.D. Zorov, V.A. Babenko; Moskova Devlet Üniversitesi M.V. Lomonosov, adını taşıyan Fiziksel ve Kimyasal Biyoloji Enstitüsü BİR. Belozersky, Mitomühendislik Araştırma Enstitüsü, Lazer Bilim Merkezi, Biyomühendislik ve Biyoinformatik Fakültesi; Rus Ulusal Araştırma Tıp Üniversitesi. N.I. Pirogov ("Biyokimya" No. 9, 2013) [okuma];

makale "Mitokondriyal hastalıklarda felç" N.V. pizza; Nöroşirürji ve tıbbi genetik dersleri ile Sinir Hastalıkları Anabilim Dalı, Yaroslavl Devlet Tıp Akademisi ("Nöroloji, Nöropsikiyatri, Psikosomatik" No. 2, 2012) [okuma];

makale "Çocuklarda nükleer kodlanmış mitokondriyal hastalıkların teşhisi ve önlenmesi" E.A. Nikolaev; Araştırma Klinik Pediatri Enstitüsü, Moskova ("Rus Perinatoloji ve Pediatri Bülteni" No. 2, 2014) [okuma];

makale "Mitokondriyal hastalıkları olan çocuklarda epilepsi: tanı ve tedavinin özellikleri" Zavadenko NN, Kholin AA; GBOU VPO Rus Ulusal Araştırma Tıp Üniversitesi. N.I. Pirogov, Rusya Sağlık ve Sosyal Kalkınma Bakanlığı, Moskova ("Epilepsi ve paroksismal durumlar" dergisi No. 2, 2012) [okuma];

makale "Mitokondriyal patoloji ve zihinsel bozuklukların patogenezi sorunları" V.S. Sukhorukov; Moskova Pediatri Araştırma Enstitüsü ve Rosmedteknolojilerinin Pediatrik Cerrahisi (Nöroloji ve Psikiyatri Dergisi, No. 6, 2008) [okuyun];

makale "Mitokondriyal ensefalomiyopatilerin teşhisi için algoritma" S.N. Ilarioshkin ("Sinir Hastalıkları" dergisi No. 3, 2007) [okuma];

makale "Mitokondriyal bozuklukların tedavisinin topikal sorunları" V.S. Sukhorukov; Rusya Sağlık Bakanlığı'nın FSBI "Moskova Pediatri ve Pediatrik Cerrahi Araştırma Enstitüsü" ("Etkili Farmakoterapi. Pediatri" dergisi No. 4, 2012 [okuma];

makale "MR spektroskopisinde beyin sapı, omurilik ve artmış laktat (klinik gözlem) baskın lezyonu olan lökoensefalopati" V.I. Güzeleva, E. A. Efet, O. M. Nikolaeva; Petersburg Pediatrik Tıp Üniversitesi, St. Petersburg, Rusya ("Pediatrik Nöroşirürji ve Nöroloji" dergisi No. 1, 2013) [okuma];

tıp üniversitelerinin tıp ve teşhis fakültesinin üçüncü sınıf öğrencileri için öğretim yardımı "Kalıtsal mitokondriyal hastalıklar" Ugolnik, I. V. Manaenkova; Eğitim kurumu "Gomel Devlet Tıp Üniversitesi", Patolojik Fizyoloji Anabilim Dalı, 2012 [okuma];

hızlı: mitokondriyal hastalık(nörodejenerasyon) - kaynaklara (makaleler, sunumlar vb.) 17 bağlantı içeren siteye.

© Laesus De Liro

Mitokondriyal hastalıklar, gıdaları enerjiye dönüştürmek için gerekli olan insan hücrelerindeki belirli yapıların hasar görmesinden kaynaklanan çeşitli bir hastalık grubudur. Mitokondriyal hastalıklar, enerji üretiminin azalmasına ve buna bağlı semptomlara neden olur.

Hücreler, insan vücudunun yapı taşlarıdır, bir zarla ilişkili ve çok sayıda bileşen içeren mikroskobik yapılardır - hücre üremesi, malzemelerin taşınması ve protein sentezi gibi işlevlerden sorumlu organeller. Besin moleküllerinin enerji için yüksek enerjili moleküllere dönüştürüldüğü hücresel solunum, mitokondri adı verilen yapılarda gerçekleşir. Mitokondriyal enerji, tüm hücresel fonksiyonlar için gereklidir.

Yirminci yüzyılın ortalarına kadar mitokondriyal hastalık hakkında pek bir şey bilinmiyordu. Mitokondriyal bozukluğun ilk teşhisi 1959'da yapıldı ve mtDNA genetik materyali 1963'te keşfedildi. Geçen yüzyılın 70'lerinde ve 80'lerinde mitokondri hakkında çok daha fazla şey biliniyordu ve mitokondriyal bozukluklar grubu bu güne kadar genişliyor. Geçen yüzyılın 90'lı yıllarında yapılan araştırmalar, mitokondriyal hastalıkların sınıflandırılmasına yol açtı.

Yaygın mitokondriyal bozukluklar

Bugün itibariyle kırktan fazla farklı mitokondriyal bozukluk var. Daha yaygın bozukluklardan bazıları şunlardır:

Kearns-Sayre Sendromu (KSS). KSS genellikle 20 yaşından önce ortaya çıkar. Semptomlar, göz hareketinde kademeli zorluk, sarkık göz kapakları, kas zayıflığı, boy kısalığı, işitme kaybı, koordinasyon kaybı, kalp sorunları, bilişsel gecikmeler ve diyabeti içerir.

miyoklonus epilepsisi yırtık kırmızı liflerle (MERRF). MERFF, mitokondriyal bir kusurun yanı sıra "kırılmış kırmızı lifler" olarak adlandırılan bir doku anormalliğinin mikroskobik olarak tespit edildiği bir mitokondriyal sendromdur. Semptomlar nöbetler, koordinasyon kaybı, boy kısalığı, kanda laktik asit birikmesi, telaffuz güçlüğü, bunama ve kas güçsüzlüğünü içerir.

Mitokondriyal ensefalomyopati laktik asidoz ve inme (MELAS) ile. MELAS ilerleyici bir hastalıktır, mitokondriyal sendrom, merkezi sinir sistemi, kalp kası, iskelet kası ve gastrointestinal sistem dahil olmak üzere çeşitli organ sistemlerini etkiler. Semptomlar kas zayıflığı, felç, göz kası felci ve bilişsel bozulmayı içerir.

Leber kalıtsal optik nöropati(LHON). LHON, değişen derecelerde körlükle sonuçlanan ve esas olarak 20 yaşın üzerindeki erkekleri etkileyen ilerleyici görme kaybına neden olur. Kardiyak anormallikler de oluşabilir.

Lee sendromu. Bu dejeneratif beyin hastalığı genellikle genç yaşta teşhis edilir. Kötüleşmeye genellikle nöbetler, bunama, beslenme ve konuşma güçlüğü, solunum fonksiyon bozukluğu, kalp problemleri ve kas güçsüzlüğü gibi semptomlar eşlik eder. Prognoz genellikle kötüdür ve ölüm birkaç yıl içinde gerçekleşir.

Mitokondriyal nörogastrointestinal ensefalomyopati (MNGIE). Ana belirtiler, gastrointestinal obstrüksiyonu ve sinir sistemi anormalliklerini taklit eden semptomları içerir. Diğer semptomlar arasında göz kası felci, kas zayıflığı, koordinasyon kaybı ve beyin anormallikleri sayılabilir.

Pearson Sendromu. Semptomlar genellikle ilk olarak çocuklukta ortaya çıkar ve bu nadir sendromun özellikleri pankreas disfonksiyonu ve anemi ile vurgulanır. Komplikasyonlar - obezite, ishal, genişlemiş karaciğer ve diğer belirtiler.

Nöropati, ataksi ve retinitis pigmentosa (NARP). Bu bozukluğun belirtileri arasında sinir sistemi bozuklukları, koordinasyon kaybı ve ilerleyici görme kaybı yer alır. Ayrıca gelişimsel gecikmelere, bunamaya ve kas güçsüzlüğüne yol açabilir. Genellikle çocukluk döneminde ortaya çıkar.

Mitokondriyal bozuklukların nedenleri

Mitokondriyal hastalıklara mitokondriyal genetik materyalin zarar görmesi neden olabilir ve bu nedenle oksijen ve besinleri enerjiye dönüştürmek için gereken yüzlerce kimyasal reaksiyondan herhangi birini etkileyebilir, ancak hepsinin ortak bir yanı vardır: mitokondrinin enerji üretme yeteneği bozulur. Birden fazla reaksiyondan kaynaklanan atıklar hücrelerde birikmeye başlayabilir ve diğer kimyasal reaksiyonlara müdahale edebilir ve zamanla daha fazla mitokondriyal hasara neden olabilir.

Mitokondriyal hastalıkların kalıtımı

Çoğu durumda, bir mitokondriyal bozukluk genetik olarak ebeveynden çocuğa bulaşır. Bu genellikle kalıtımın türünü belirlemek için yararlı olabilir. Genetik kusurlar, kalıtsal özelliklerin çoğunu belirleyen genetik materyal olan nDNA'dan veya mtDNA'dan geçirilebilir. Bazı kalıtsal mitokondriyal bozukluk türleri şunları içerir:

Otozomal çekinik kalıtım. Her insan, her biri ebeveynlerden birinden miras kalan iki gen grubuna sahiptir. Bazı genetik hastalıklarda, kişinin hastalık belirtilerini gösterebilmesi için kusurlu genin iki kopyasına sahip olması gerekir; ve iki genden sadece biri kusurluysa, kişi taşıyıcı olarak kabul edilir. Otozomal çekinik kalıtımda, birey her bir ebeveynden kusurlu bir gen alır.

Anne mirası. MtDNA, sadece anneden çocuğa geçer, çünkü spermin mitokondrileri, döllenme ile ilgili olmayan spermin kuyruğunda bulunur. Bu nedenle bazı mitokondriyal bozukluklar sadece anneden çocuğa geçebilir.

X-kromozomal resesif kalıtım. Bir bebeğin cinsiyeti, kromozom adı verilen DNA dizilerini miras alarak belirlenir. Bir kız çocuk iki X kromozomunu miras alırken, bir erkek çocuk bir ebeveynden bir X kromozomu ve diğerinden bir Y kromozomu alır. X kromozomunda bir hastalığı kodlayan kusurlu bir gen bulunursa, erkek çocuk genin sağlıklı bir kopyasına sahip olamaz (çünkü sadece bir X kromozomu vardır); bu yüzden hayal kırıklığı yaşayacaktır. Kız çocukları, hastalığın gelişmesi için kusurlu genin iki kopyasına (her X kromozomunda bir tane) sahip olmaları gerektiğinden daha az risk altındadır.

Otozomal dominant kalıtım. Otozomal resesif bir şekilde kalıtımın aksine, bozukluğun gelişmesi için bir genin yalnızca bir kusurlu kopyasının kalıtılması gerekir, bu nedenle çocuğun bozukluğu geliştirme şansı yüzde 50'dir.

Bazı durumlarda, genetik faktörü olmayan kişilerde mitokondriyal sendrom görülür. Bu vakalara tesadüfi veya sporadik denir ve belirli ilaçlar (HIV tedavisinde kullanılanlar gibi), anoreksi, belirli toksinlere maruz kalma, uzun süreli oksijen yoksunluğu veya yaş gibi çeşitli nedenlerden kaynaklanabilir. ebeveynler.

Mitokondriyal Sendrom Belirtileri

İnsan vücudunun ihtiyaç duyduğu enerjinin yüzde 90'ından fazlası mitokondri tarafından üretildiğinden, mitokondriyal bozuklukların etkileri geniş kapsamlı olabilir. Araştırmalar, beyin, sinirler, iskelet kası, karaciğer, kalp, böbrekler, işitme cihazı, gözler ve pankreasın yüksek enerji gereksinimlerinden özellikle etkilendiğini göstermektedir. Organ sistemlerinde mitokondriyal hastalığın daha yaygın semptomlarından bazıları şunlardır:

Diğer belirtiler arasında küçük çocuklarda gelişim bozuklukları, bodur büyüme, boy kısalığı, yorgunluk, nefes alma sorunları, yutma sorunları ve enfeksiyon riskinin artması sayılabilir.

Mitokondriyal hastalıkların teşhisi

Mitokondriyal bozukluklardan muzdarip çocuklarda görülen belirtiler dizisi, diğer birçok hastalıkta ortaktır. Genellikle mitokondriyal bozukluğu benzer semptomlara sahip diğer hastalıklardan ayıran ayırt edici özelliği, mitokondriyal olmayan hastalık durumunda genellikle ortaya çıkmayan ek semptomlardır.

Mitokondriyal bozuklukların karmaşık doğası nedeniyle, doktorlar bu durumları teşhis etmek için çok yönlü yaklaşımlar benimser. Süreç genellikle kapsamlı bir fizik muayene, hastanın tıbbi ve aile öyküsünün değerlendirilmesi ile başlar. Genellikle, herhangi bir beyin anormalliği olup olmadığını belirlemek için nörolojik muayene yapılır. Mitokondriyal sendromu teşhis etmek ve diğer hastalıkları ekarte etmek için daha kapsamlı testler yapılabilir. Bu test yöntemlerinden bazıları şunlardır:

İlk değerlendirme.İlk test satırı, genellikle değerlendirme için kan örneği almak gibi en az invaziv yöntemleri içerir. Bazı durumlarda kan testlerine dayanarak tanı konulabilir; diğerlerinde, kan testleri daha fazla test yapılması gerektiğini gösterebilir.

İkincil değerlendirme. Bu testler daha yoğun, daha agresif ve/veya daha riskli olabilir. Örnekler lomber ponksiyon, idrar tahlili, manyetik rezonans görüntüleme (MRI), ek kan testleri, elektrokardiyogramı (EKG) içerir.

Üçüncül değerlendirme... Cilt analizi veya kas biyopsisi gibi karmaşık ve/veya invaziv prosedürler. Bazı durumlarda, kesin tanı koymak için üçüncül testlere ihtiyaç vardır.

Bazı durumlarda, doktor dikkatli bir değerlendirmeden sonra bile belirli bir mitokondriyal bozukluğu olan bir hastayı teşhis edemeyebilir. Bu nedenle, mitokondriyal bozuklukların test edilmesinin karmaşıklığına rağmen, teşhislerinin her zaman mümkün olmadığı akılda tutulmalıdır.

Mitokondriyal hastalıkların tedavisi

Mitokondriyal bozuklukları tedavi etmek için spesifik ilaçlar yoktur. Tedavi planı öncelikle hastalığın ilerlemesini geciktirmeye veya hastanın semptomlarını azaltmaya odaklanır. Tedavi yöntemleri, hastalığın türü, kişinin yaşı, etkilenen organlar ve sağlık durumu gibi birçok faktöre bağlıdır. Tüm hastalar tedaviden fayda görmez.

Bu arada terapi, vitamin kursları, besin takviyeleri, fiziksel veya mesleki terapi, geleneksel ilaçlardan oluşabilir, örneğin:

• B vitaminleri (tiamin, riboflavin, niasin, folik asit, biotin ve pantotenik asit), E vitamini, C vitamini gibi vitaminler,
• normal mitokondride hücresel solunumda yer alan koenzim Q10 (CoQ10),
• ağızdan alınan veya damardan verilen levokarnitin
• antioksidan tedavi,
• miyopatiler için fiziksel veya mesleki terapi.

Bazı hastalar için aşırı soğuk, yüksek sıcaklıklar, yetersiz beslenme, oruç tutma ve uykusuzluk gibi fizyolojik faktörleri en aza indirmek durumlarını iyileştirebilir. Alkol, sigara dumanı ve MSG de mitokondriyal bozuklukları kötüleştirebilir.

Bazı durumlarda, semptomların kötüleşmesini önlemek için uygun şekilde formüle edilmiş bir diyet gereklidir. Mitokondriyal sendromlu bir çocuğun ebeveynleri, bireyselleştirilmiş bir diyet için bir diyetisyene danışmalıdır. Bireyselleştirilmiş bir diyet planı, sık küçük öğünleri, tüketilen yağ miktarını artırmayı veya azaltmayı ve belirli vitamin veya minerallerden kaçınmayı veya takviye etmeyi içerebilir.

Yeni araştırma

Bilim adamları mitokondriyal hastalıkları tedavi etmek için ilaçlar arıyorlar. Sorun, bu hastalıkların çok nadir olması gerçeğiyle karmaşıklaşıyor: örneğin, MELAS'lı toplam hasta sayısı dünya çapında 60 bin kişiyi geçmiyor, bu da bu tür hastalıklar için ilaç geliştirmeyi kârsız hale getiriyor. Buna rağmen, mitokondriyal patolojinin tezahürleriyle mücadelede oldukça etkili olan ilaçlar ortaya çıkmıştır.

Bu nedenle, Friedreich ataksisinin tedavisi için, birkaç çalışmada etkili olduğu gösterilen EPI-743 ilacı kullanılır. Bu ajan mitokondriyal enerji üretimini optimize eder ve redoks dengesizliklerini azaltır.

Ensefalomiyelopatinin (MELAS) tedavisinde, L-arginin belirli bir olumlu etki gösterdi, intravenöz ve oral uygulama, bu hastalığın ana semptomlarının şiddetini azaltmayı mümkün kıldı: baş ağrısı, kusma ile mide bulantısı, görme bozukluğu ve bilinç. Bu, Japon bilim adamları tarafından 9 yıllık bir çalışmada gösterildi.

Mitokondriyal bozuklukların prognozu

Bireysel bir mitokondriyal hastalığın prognozu, belirli bozukluk, kalıtım şekli, hastanın yaşı ve etkilenen organlar dahil olmak üzere birçok faktöre bağlıdır. Örneğin, aynı mitokondriyal hastalıktan mustarip iki çocuk, birbirinden tamamen farklı iki tedavi sürecine sahip olabilir. Bazı durumlarda, hastalar farklı prosedürlerle veya hastalığın ilerlemesi yavaşsa semptomlarını büyük ölçüde kontrol altına alabilirler. Diğer durumlarda, hastalık hızla ilerler ve kesin ölüme yol açar.

Mitokondriyal bozukluk riski taşıyan bir çocuk olması durumunda, ebeveynler genetik danışmanlık ile ilgilenebilirler. Bununla birlikte, genetik testler, bir çocuğun mitokondriyal hastalığı nasıl ve ne zaman geliştirebileceğini veya ne kadar şiddetli olduğunu tam olarak belirleyemez.

Sorumluluk reddi: Bu makalede mitokondriyal hastalıklarla ilgili verilen bilgiler yalnızca okuyucuyu bilgilendirmeyi amaçlamaktadır. Bir sağlık uzmanının tavsiyesinin yerini alamaz.

Mitokondriyal hastalıklar, merkezi sinir sistemine ve kas sistemine ve ayrıca vücudun diğer organlarına ve sistemlerine verilen baskın hasarda ifade edilen, klinik belirtilerin polimorfizmi ile karakterize, hücresel enerjideki rahatsızlıklardan kaynaklanan bir grup kalıtsal patolojidir.

Mitokondriyal patolojinin alternatif bir tanımı, bunun mitokondrinin genetik, yapısal ve biyokimyasal kusurlarından, bozulmuş doku solunumundan ve sonuç olarak yetersiz enerji metabolizmasından kaynaklanan geniş bir patolojik durumlar grubu olduğunu belirtir.

A. Munnich'in işaret ettiği gibi, "mitokondriyal hastalıklar, herhangi bir dokuda, herhangi bir yaşta, herhangi bir tür kalıtımla herhangi bir belirtiye neden olabilir."

Mitokondriyal solunum zinciri, aerobik metabolizmanın ana son noktasıdır. Bu nedenle mitokondriyal patolojiye genellikle “mitokondriyal solunum zinciri hastalıkları” (MCD) denir; bu nispeten yeni bir hastalık sınıfıdır.

Mitokondriyal patolojinin tarihsel yönleri

R. Luft ve ark. (1962), kas zayıflığı ile kas dokusunda bozulmuş oksidatif fosforilasyon arasında bir ilişki buldu. S. Nass ve M. Nass (1963), kendi genetik mitokondri aygıtlarının varlığını keşfettiler (halka kromozomunun birkaç kopyası bulundu). 1960-1970 yıllarında. mitokondriyal hastalıklar kavramı, yani mitokondriyal disfonksiyonun etiyolojik olarak aracılık ettiği patoloji ortaya çıktı. 1980'lerde. bir dizi hastalığın (Leber hastalığı, Pearson sendromu) mitokondriyal doğası için doğru moleküler genetik kanıtlar elde edildi.

Mitokondriyal patolojinin etyopatogenetik yönleri

Ana metabolik kusurun varlığına bağlı olarak, dört ana mitokondriyal hastalık grubunu dikkate almak gelenekseldir: 1) piruvat metabolizması bozuklukları; 2) yağ asidi metabolizmasındaki kusurlar; 3) Krebs döngüsünün ihlalleri; 4) elektron taşınması ve oksidatif fosforilasyondaki (OXPHOS) kusurlar.

Mitokondriyal patolojinin nedenleri, hücrelerde enerji alışverişi süreçlerinde yer alan proteinleri kodlayan genlerdeki mutasyonlardır (piruvat dehidrojenaz kompleksinin alt birimleri, Krebs döngüsünün enzimleri, elektron taşıma zincirinin bileşenleri, elektron taşıma zincirinin yapısal proteinleri dahil). ETC), iç zarın mitokondriyal taşıyıcıları, mitokondriyal nükleotid havuzunun düzenleyicileri ve mitokondriyal DNA (mtDNA) ile etkileşime giren faktörler.

Mitokondriyal bozukluklar, birincil mitokondriyal sitopatiler dışında çok sayıda hastalıkla ilişkilidir. Bununla birlikte, bu hastalıklarda mitokondriyal disfonksiyonlar, hastalıkların patogenezinde ve klinik belirtilerinde önemli katkı sağlamaktadır. Tarif edilen hastalıklar metabolik, dejeneratif, inflamatuar, konjenital / edinsel malformasyonlar ve neoplazmalar olabilir.

Mitokondri, olgun kırmızı kan hücreleri hariç hemen hemen her hücrede bulunan bir organeldir. Bu nedenle mitokondriyal hastalıklar insan vücudunun herhangi bir sistemini ve organını etkileyebilir. Bu bakımdan bu durumları "mitokondriyal sitopatiler" olarak adlandırmak daha doğrudur.

Mitokondriyal sitopatilerin ana özellikleri, klinik semptomların belirgin polimorfizmini, lezyonun multisistem yapısını, seyrin değişkenliğini, ilerlemeyi ve uygulanan tedaviye yetersiz yanıtı içerir.

Solunum zinciri, iç mitokondriyal zar üzerinde lokalizedir ve her biri sırayla birkaç düzine alt birimden oluşan beş multienzim kompleksi içerir. Mitokondriyal DNA, solunum zinciri protein alt birimlerinin yalnızca 13'ünü, 2 mtRNA protein alt birimini ve 22 mitokondriyal taşıma RNA'sını (tRNA) kodlar. Nükleer genom, mitokondriyal proteinlerin %90'ından fazlasını kodlar.

1-γ komplekslerinde meydana gelen oksidatif fosforilasyonun nihai sonucu enerji üretimidir (ATP). Adenozin trifosfat, hücreler için ana enerji kaynağıdır.

Mitokondriyal DNA, nükleer DNA (nDNA) ile yakından etkileşime girer. 5 solunum kompleksinin her birinde, alt birimlerin çoğu mtDNA tarafından değil nDNA tarafından kodlanır. Kompleks I, 7'si mtDNA tarafından kodlanan ve geri kalanı nDNA tarafından kodlanan 41 alt birimden oluşur. Kompleks II'nin sadece 4 alt birimi vardır; çoğu nDNA tarafından kodlanmıştır. Kompleks III, on alt birimle temsil edilir; mtDNA kodlaması - 1, nDNA - 9. Kompleks IV, 3'ü mtDNA tarafından kodlanan 13 alt birime ve 10 - nDNA'ya sahiptir. Kompleks V, 12 alt birim, mtDNA kodlaması - 2, nDNA - 10 içerir.

Hücresel enerji bozuklukları polisistemik hastalıklara yol açar. Her şeyden önce, enerjiye en çok bağımlı olan organ ve dokular etkilenir: sinir sistemi (ensefalopati, polinöropati), kas sistemi (miyopati), kalp (kardiyomiyopati), böbrekler, karaciğer, endokrin sistem ve diğer organ ve sistemler. Yakın zamana kadar, tüm bu hastalıklar, diğer nozolojik patoloji biçimlerinin sayısız maskesi altında tanımlandı. Bugüne kadar, nedeni mitokondriyal DNA mutasyonları olan 200'den fazla hastalık tanımlanmıştır.

Mitokondriyal hastalıklara hem mitokondriyal hem de nükleer genomlardaki anormallikler neden olabilir. P. F. Chinnery ve ark. (2004) ve S. DiMauro (2004), mtDNA mutasyonları 8000 popülasyonda 1 vakada tespit edilmiştir ve mitokondriyal hastalıkların prevalansı 100 bin popülasyonda yaklaşık 11.5 vakadır.

Her hücre birkaç yüz ila birkaç bin organel içerir - nükleer DNA'dan bağımsız olarak replikasyon, transkripsiyon ve translasyon yapabilen 2 ila 10 dairesel mitokondriyal DNA molekülü içeren mitokondri.

Mitokondriyal patolojinin genetik yönleri

Mitokondriyal genetik, klasik Mendel genetiğinden üç önemli açıdan farklıdır: 1) anneden kalıtım (tüm sitoplazma, içindeki organellerle birlikte, torunlar tarafından yumurta ile birlikte alınır); 2) heteroplazmi - normal (vahşi) ve mutant DNA türlerinin hücresinde aynı anda bulunması; 3) mitotik segregasyon (hücre bölünmesi sırasında her iki mtDNA türü de yavru hücreler arasında rastgele dağıtılabilir).

Mitokondriyal DNA, koruyucu histonlardan yoksun olduğundan ve çevresi, mitokondrideki metabolik süreçlerin bir yan ürünü olan reaktif oksijen türleri açısından son derece zengin olduğundan, mutasyonları nükleer genomdan 10 kat daha hızlı biriktirir. Mutant mtDNA'nın oranı, hücreler mitokondriyal solunum zincirlerinde (eşik etkisi) biyokimyasal anormallikler sergilemeye başlamadan önce kritik bir eşik seviyesini aşmalıdır. Mutant mtDNA yüzdesi, organ ve dokuların yanı sıra aile içindeki bireylerde de değişebilir. Bu, mitokondriyal disfonksiyonu olan hastalarda klinik tablonun değişkenliğinin açıklamalarından biridir. Aynı mutasyonlar çeşitli klinik sendromlara neden olabilir (örneğin, A3243G mutasyonu - felç benzeri paroksizmli ensefalopati - MELAS sendromu ve ayrıca kronik ilerleyici dış oftalmopleji, diabetes mellitus). Farklı genlerdeki mutasyonlar aynı sendroma neden olabilir. Bu durumun klasik örneği MELAS sendromudur.

Mitokondriyal patoloji çeşitleri

Ana mitokondriyal hastalıkları listelersek, bunlar arasında şunlar olacaktır: mitokondriyal nörogastrointestinal ensefalopati (MNGIE), mitokondriyal DNA'nın çoklu silinmesi sendromu, normal karnitin seviyelerine sahip lipid miyopatisi, karnitin palmitoiltransferaz eksikliği, mitokondriyal Alperoksit Mellitus Sendromu , Leber hastalığı ( LHON), Wolfram sendromu, MEMSA sendromu, Pearson sendromu, SANDO sendromu, MIRAS sendromu, MELAS sendromu, MERRF sendromu, SCAE sendromu, NARP sendromu, Barth sendromu, CPEO sendromu, Lee sendromu vb.

Aşağıdaki mitokondriyal patoloji klinik sendromları çocuklukta en yaygın olanıdır: MELAS sendromu (mitokondriyal ensefalomyopati, laktik asidoz ve felç benzeri paroksizmler), MERRF sendromu (kırmızı lifleri yırtılmış miyoklonus epilepsisi), Kearns-Sayr sendromu, pigmente retinit , ataksi, bozulmuş kardiyak iletim), NARP sendromu (nöropati, ataksi, retinitis pigmentosa), Lee sendromu (subakut nekrotizan ensefalomyelopati), Leber hastalığı (kalıtsal optik nöropati).

Mitokondriyal DNA'daki mutasyonların değil, mitokondrinin çalışmasını kodlayan nükleer DNA'daki mutasyonların neden olduğu geniş bir hastalık havuzu vardır. Bunlar aşağıdaki patoloji türlerini içerir: Barth hastalığı (miyopati, kardiyomiyopati, geçici nötro- ve trombositopeni), mitokondriyal gastrointestinal ensefalopati (otozomal resesif çoklu sistem hastalığı): pitoz, oftalmopleji, periferik nöropati, gastrointestinal nedensellik, adduktal lösemi İkinci hastalığın başlangıç ​​yaşı oldukça değişkendir - yenidoğan döneminden 43 yıla kadar.

Mitokondriyal patolojinin teşhisi

Mitokondriyal hastalıkların teşhisi için klinik kriterler nispeten çoktur: 1) miyopatik semptom kompleksi (egzersiz intoleransı, kas zayıflığı, azalmış kas tonusu); 2) nöbetler (miyoklonik veya multifokal); 3) serebellar sendrom (ataksi, kasıtlı titreme); 4) göz motor sinirlerinde hasar (ptozis, dış oftalmopleji); 5) polinöropati; 6) felç benzeri paroksizmler; 7) migren benzeri baş ağrıları; 8) kraniyofasiyal dismorfi; 9) dismetabolik belirtiler (kusma, uyuşukluk atakları, koma); 10) solunum bozuklukları (apne, hiperventilasyon, takipne); 11) kalbe, karaciğere, böbreklere zarar; 12) hastalığın ilerleyici seyri.

Mitokondriyal hastalıkların tanısında aşağıdaki klinik kriterler kullanılır: 1) bağ dokusu hasarı belirtileri (hipermobilite sendromu, cilt hiperelastisitesi, duruş bozuklukları vb.); 2) beynin manyetik rezonans görüntüleme (MRI) sırasında nörodejeneratif belirtiler, lökopatiler; 3) yenidoğanlarda tekrarlanan bilinç bozukluğu veya açıklanamayan kusma atakları; 4) açıklanamayan ataksi; 5) belirli sebepler olmaksızın zihinsel gerilik; 6) yüklü aile öyküsü; 7) çocuğun durumundaki ani bozulma (konvülsiyonlar, kusma, solunum sıkıntısı, uyuşukluk, halsizlik, kas tonusu bozuklukları - daha sık kas hipotansiyonu, koma, uyuşukluk; geleneksel tedaviye yanıt vermeyen karaciğer ve böbrek hasarı).

Laboratuvar (biyokimyasal) çalışmaları öncelikle hastalarda laktik asidoz ve/veya piruvat asidozun saptanmasına yöneliktir. Normal laktik asit düzeylerinin mitokondriyal hastalık varlığını dışlamadığı unutulmamalıdır. Şüpheli mitokondriyal patoloji için araştırılan diğer biyokimyasal göstergeler arasında kan ve idrardaki keton cisimleri, plazma açilkarnitinler ve kan ve idrardaki organik asitler ve amino asitler bulunur.

M.V. Miles ve ark. (2008), mitokondriyal solunum zincirinin enzimlerinde bir kusuru olan çocuklarda kas koenzim Q10 içeriğini değerlendirmeyi önerdi.

Sitomorfodensitometrik çalışmalar, lenfositlerin mitokondrilerinin aktivitesinin değerlendirilmesine izin verir (sayıda azalma, hacimde artış, aktivitede azalma).

Enstrümantal çalışmalardan (nörogörüntüleme yöntemlerine ek olarak), elde edilen biyopside "düzensiz kırmızı lifler" (RRF) fenomenini tespit etmek için spesifik histokimyasal reaksiyonlara sahip iskelet kası biyopsisi kullanılır. Yırtık kırmızı lif sendromları şunlardır: MELAS, MERRF, KSS, PEO (ilerleyici eksternal oftalmopleji) ve Pearson sendromu. RRF'siz Sendromlar: Leigh hastalığı, NARP, LHON (Leber herediter optik nöropatisi).

Genetik araştırma yöntemleri, mitokondriyal DNA'nın en sık görülen mutasyonlarını ve dizilimini belirlemeye indirgenmiştir.

Mitokondriyal patolojinin tedavisi

Ne yazık ki, mitokondriyal hastalıklar için tedaviler geliştirilmemiştir. Kanıta dayalı tıp açısından, bu temsili hastalık grubu için etkili bir tedavi olmadığına inanılmaktadır. Bununla birlikte, dünyanın çeşitli ülkelerinde, metabolizmayı normalleştirmeyi ve mitokondri için yeterli enerjiyi sağlamayı amaçlayan farmakolojik ajanlar ve biyolojik olarak aktif maddeler kullanılmaktadır.

MELAS sendromu durumunda tedavi, nöbetleri, endokrin bozukluklarını tedavi etmeyi ve felç sonuçlarını ortadan kaldırmayı amaçlamalıdır.

P. Kaufmann ve ark. (2006), laktat düzeylerinin sıklıkla nörolojik belirtilerin ciddiyeti ile ilişkili olduğundan, laktat düzeylerini azaltmak için dikloroasetat kullanılmasının tavsiye edildiğini belirtmektedir. Ülkemizde de benzer bir amaçla dimetiloksobütilfosfonildimetilat (Dimefosfon) kullanılmaktadır.

Japon yazarlar tarafından yapılan çalışmalarda Y. Koga ve ark. (2002, 2005, 2006, 2007) L-arginin'in (NO'nun bir öncüsü) intravenöz uygulaması, akut inme döneminde vazodilatasyonu uyarmak için iyi bir etkiyle ve ayrıca sonraki atakların şiddetini azaltmak için oral yoldan uygulanmasıyla kullanıldı.

Mitokondriyal patolojinin tedavisinde kullanılan ilaçlar arasında şunlar görülür: B1 vitamini (tiamin) - 400 mg / gün, B2 vitamini (riboflavin) - 100 mg / gün, C vitamini (askorbik asit) - 1 g'a kadar / gün, E vitamini (tokoferol) - 400 IU / gün, nikotinamid (niasin) - 500 mg / güne kadar, koenzim Q 10 - 90 ila 200 mg / gün, L-karnitin - 10 mg ila 1-2 g / gün, süksinik asit - 25 mg ila 1.5 g / gün, Dimefosfon% 15 - 5 kg vücut ağırlığı başına 1.0 ml. Sitokrom C (intravenöz), Reamberin (intravenöz) ve Cytoflavin (intravenöz ve oral) da kullanılır.

Diğer farmakoterapi ilaçları kortikosteroidler, mineralokortikoidler (adrenal yetmezliğin gelişmesiyle birlikte), antikonvülzanlar - nöbetler / epilepsi için (valproik asit ve türevleri hariç, barbitüratların kullanımını sınırlandırır). Gözlemlerimizde en etkili antikonvülzan tedavi, levetirasetam (Keppra), topiramat (Topamax) veya bunların kombinasyonlarının kullanılmasıydı.

Mitokondriyal patoloji için nörodietoloji

Mitokondriyal patolojide diyetin ana prensibi, metabolik mekanizmalar üzerinde olumsuz etkisi olan besinlerin - metabolik bir blok oluşana kadar - kısıtlanmasıdır (diyet aynı anda normal veya artan bir seviyede diğer bileşenlerle zenginleştirilir). Bu terapötik stratejiye blok etrafında dolaşmak denir. Bu bağlamda önemli bir istisna, piruvat metabolizması ile ilişkili mitokondriyal bozukluklar grubudur (birlikte karbonhidrat / glikojen / amino asit bozuklukları ile piruvat dehidrojenaz kompleksinin yetersizliği). Bununla birlikte, ketojenik bir diyet ve diğer yüksek yağlı diyet türleri tavsiye edilir.

Gıda kofaktörü olan maddeler yaygın olarak kullanılmaktadır (koenzim Q 10, L-karnitin, asetil-L-karnitin, B2 vitamini, askorbik asit, E vitamini, B1 vitamini, nikotinamid, B6 vitamini, B 12 vitamini, biotin, folik asit , K vitamini, a-lipoik asit, süksinik asit, Se). Mitokondriyal hastalığın alevlenmesine neden olan bireysel beslenme faktörlerinden (açlık, yağ, protein, sukroz, nişasta, alkol, kafein, monosodyum glutamat tüketimi; kantitatif yeme bozuklukları ve yetersiz gıda enerjisi alımı) kaçınılması önerilir. Gerekirse klinik beslenme yapılır (enteral, parenteral, gastrostomi).

Mitokondriyal hastalıkların zamanında teşhisi, bu hastalıklar için ön, pregenetik aşamada klinik ve paraklinik kriterlerin araştırılması son derece önemlidir. Bu, bu nadir hastalıklara sahip hastalarda yeterli metabolik tedavinin seçilmesi ve bozulma veya sakatlığın önlenmesi için gereklidir.

C. S. Chi (2015), mitokondriyal patolojinin doğrulanmasının veya dışlanmasının, özellikle hastalığın klinik belirtileri spesifik olmadığında, pediatrik uygulamada temel olmaya devam ettiğini ve bunun sonucunda semptomların ve biyokimyasal parametrelerin değerlendirilmesi için bir takip yaklaşımının gerekli olduğunu vurgulamaktadır.

Edebiyat

1. Martikainen M.H., Chinnery P.F. Mitokondriyal hastalık: taklitler ve bukalemunlar // Uygulama. Nörol. 2015. Cilt 15 (6): 424-435.
2. Sarnat H.B., Menkes J.H. Mitokondriyal ensefalomiyopatiler. Bölüm 2. İçinde: Child Neuroloy (Menkes J.H., Sarnat H.B., Maria B.L., eds). 7. baskı. Philadelphia-Baltimore. Lippincott Williams & Wilkins. 2006.143-161.
3. Luft R., Ikkos D., Palmieri G., Ernster L., Afzelius B. Mitokondriyal solunum kontrolünün korunmasında kusurlu tiroid kaynaklı olmayan ciddi bir hipermetabolizma vakası: ilişkili bir klinik, biyokimyasal ve morfolojik çalışma // J. Clin. Yatırım. 1962. Cilt 41: 1776-1804.
4. Nass M.M., Nass S. DNA özelliklerine sahip intramitokondriyal lifler. I. Fiksasyon ve elektron boyama reaksiyonları // J. Hücre. Biol. 1963. Cilt 19: 593-611.
5. Nass S., Nass M.M. DNA özelliklerine sahip intramitokondriyal lifler. II. Enzimatik ve diğer hidrolitik işlemler // J. Cell. Biol. 1963. Cilt 19: 613-629.
6. VS Sukhorukov Mitokondriyal patoloji üzerine denemeler. M.: Medpraktika-M, 2011.288 s.
7. Chinnery PF, DiMauro S., Shanske S., Schon EA, Zeviani M., Mariotti C., Carrara F., Lombes A., Laforet P., Ogier H., Jaksch M., Lochmuller H., Horvath R., Deschauer M., Thorburn DR, Bindoff LA, Poulton J., Taylor RW, Matthews JN, Turnbull DM Mitokondriyal DNA delesyon bozukluğu geliştirme riski // Lancet. 2004,364 (9434): 592-596.
8. Di Mauro S. Mitokondriyal hastalıklar // Biochim. Biyofiz. Acta. 2004.1658 (1-2): 80-88.
9. Siciliano G., Volpi L., Piazza S., Ricci G., Mancuso M., Murri L. Mitokondriyal hastalıklarda fonksiyonel teşhis // Biosci. Temsilci 2007. Cilt 27 (1-3): 53-67.
10. Miles M.V., Miles L., Tang P.H., Horn P.S., Steele P.E., DeGrauw A.J., Wong B.L., Bove K.E. Mitokondriyal solunum zinciri enzim eksikliği olan çocuklarda kas koenzim Q10 içeriğinin sistematik olarak değerlendirilmesi // Mitokondri. 2008. Cilt 8 (2): 170-180.
11. Kaufmann P., Engelstad K., Wei Y., Jhung S., Sano MC, Shungu DC, Millar WS, Hong X., Gooch CL, Mao X., Pascual JM, Hirano M., Stacpoole PW, DiMauro S., canlı dc Diklorasetat, MELAS'ta toksik nöropatiye neden olur: randomize, kontrollü bir klinik çalışma // Nöroloji. 2006. Cilt 66 (3): 324-330.
12. İlaçların kullanımına ilişkin federal yönergeler (formüler sistem). Sorun Xvi. Moskova: Yankı, 2015.540.
13. Koga Y., Ishibashi M., Ueki I., Yatsuga S., Fukiyama R., Akita Y., Matsuishi T. MELAS // Nörolojili üç hastada L-arginin'in felçlerin akut fazı üzerindeki etkileri. 2002. Cilt 58 (5): 827-828.
14. Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Tanabe Y., Fujimoto S., Matsuishi T. L-arginin, MELAS // Nörolojide felç benzeri atakların semptomlarını iyileştirir. 2005. Cilt 64 (4): 710-712.
15. Koga Y., Akita Y., Junko N., Yatsuga S., Povalko N., Fukiyama R., Ishii M., Matsuishi T. MELAS'taki endotel disfonksiyonu, L-arginin takviyesi // Nöroloji ile iyileştirildi. 2006. Cilt 66 (11): 1766-1769.
16. Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Katayama K., Matsuishi T. MELAS ve L-arginin tedavisi // Mitokondri. 2007. Cilt 7 (1-2): 133-139.
17. Rai P.K., Russell O.M., Lightowlers R.N., Turnbull D.M. Mitokondriyal hastalığın tedavisi için potansiyel bileşikler // Br. Med. Boğa. 2015. 20 Kasım.pii: ldv046. ...
18. Finsterer J., Bindu P.S. Mitokondriyal bozukluklar için terapötik stratejiler // Pediatr. Nörol. 2015. Cilt 52 (3): 302-313.
19. Studenikin V.M., Goryunova A.V., Gribakin S.G., Zhurkova N.V., Zvonkova N.G., Ladodo K.S., Pak L.A., Roslavtseva E.A., Stepakina E I., Studenikina N.I., Tursunkhuzhaeva S. V.I., Shelk Mitokondriyal ensefalopati. Bölüm 37. Kitapta: Pediatrik nörodietoloji (kolektif monograf) / Ed. Studenikina V.M.M.: Hanedan, 2012.S. 415-424.
20. Chi C.S. Mitokondriyal hastalığı olan bebek ve çocuklarda tanısal yaklaşım // Pediatr. Neonatol. 2015. Cilt 56 (1): 7-18.

V. M. Studenikin *, 1,Tıp Bilimleri Doktoru, Profesör, RAE Akademisyeni
O.V. Globa **,Tıp Bilimleri Adayı

* GOU VPO RNIMU onları. N.I. Pirogova, Rusya Federasyonu Sağlık Bakanlığı, Moskova
** GOU VPO PMGMU onları. I.M.Sechenov, Rusya Federasyonu Sağlık Bakanlığı, Moskova

Mitokondriyal patoloji ve zihinsel bozuklukların patogenezinin sorunları

VS. Sukhorukov

Mitokondriyal patoloji ve ruhsal bozuklukların patofizyolojisinin sorunları

VS. Sukhorukov
Moskova Pediatri Araştırma Enstitüsü ve Rosmedteknolojilerinin Pediatrik Cerrahisi

Geçtiğimiz on yıllar boyunca, tıpta, hücresel enerji metabolizması bozukluklarının - evrensel hücresel organelleri etkileyen süreçler - mitokondri rolünün araştırılmasıyla ilişkili olarak aktif olarak yeni bir yön gelişmektedir. Bu bağlamda, "mitokondriyal hastalıklar" kavramı ortaya çıktı.

Mitokondri birçok işlevi yerine getirir, ancak asıl görevi hücresel solunumun biyokimyasal döngülerinde ATP moleküllerinin oluşumudur. Mitokondride meydana gelen ana süreçler, trikarboksilik asit döngüsü, yağ asidi oksidasyonu, karnitin döngüsü, solunum zincirinde elektronların taşınması (I-IV enzim kompleksleri kullanılarak) ve oksidatif fosforilasyon (V enzim kompleksi). Mitokondriyal işlev bozuklukları, hücre hasarının en önemli (genellikle erken) aşamaları arasındadır. Bu bozukluklar, hücrelere yetersiz enerji sağlanmasına, diğer birçok önemli metabolik sürecin bozulmasına, hücre ölümüne kadar hücresel hasarın daha da gelişmesine neden olur. Klinisyen için, mitokondriyal disfonksiyonun derecesinin değerlendirilmesi, hem doku düzeyinde meydana gelen süreçlerin doğası ve kapsamı hakkında fikirlerin oluşturulması hem de patolojik durumun terapötik düzeltilmesi için bir planın geliştirilmesi için esastır.

"Mitokondriyal hastalıklar" kavramı, ana etyopatogenetik faktörleri mitokondriyal proteinlerin sentezinden sorumlu genlerin mutasyonları olan yeni keşfedilen kalıtsal hastalıklar nedeniyle 20. yüzyılın sonunda tıpta oluşturulmuştur. Her şeyden önce, 60'ların başında keşfedilen mitokondriyal DNA'nın mutasyonlarıyla ilişkili hastalıklar araştırıldı. Nispeten basit bir yapıya sahip olan ve bakterilerin halka kromozomunu andıran bu DNA detaylı olarak incelenmiştir. İnsan mitokondriyal DNA'sının (mitDNA) tam birincil yapısı 1981'de yayınlandı ve 1980'lerin sonunda, mutasyonlarının bir dizi kalıtsal hastalığın gelişimindeki öncü rolü kanıtlandı. İkincisi, Leber optik sinirlerinin kalıtsal atrofisi, NARP sendromu (nöropati, ataksi, retinitis pigmentosa), MERRF sendromu (iskelet kaslarında "yırtık" kırmızı lifli miyoklonus epilepsisi), MELAS sendromu (mitokondriyal ensefalomyopati, lodaktat-adenopati) Kearns-Sayre sendromu (retinitis pigmentosa, eksternal oftalmopleji, kalp bloğu, pitoz, serebellar sendrom), Pearson sendromu (kemik iliği hasarı, pankreas ve karaciğer fonksiyon bozukluğu) vb. Bu tür hastalıkların tanımlarının sayısı her yıl artmaktadır. En son verilere göre, genel popülasyonda mitDNA mutasyonları ile ilişkili kalıtsal hastalıkların kümülatif insidansı 1: 5000 kişiye ulaşmaktadır.

Daha az ölçüde, nükleer genomdaki hasarla ilişkili kalıtsal mitokondriyal kusurlar incelenmiştir. Bugüne kadar, nispeten azı bilinmektedir (çeşitli bebek miyopatileri, Alpers, Leigh, Barth, Menkes hastalıkları, karnitin eksikliği sendromları, Krebs döngüsünün bazı enzimleri ve mitokondriyal solunum zinciri). Mitokondriyal proteinlerin %98'inde bilgiyi kodlayan genler çekirdekte bulunduğundan, sayılarının çok daha büyük olması gerektiği varsayılabilir.

Genel olarak, mitokondriyal fonksiyonların kalıtsal bozukluklarının neden olduğu hastalıkların araştırılmasının, insan enerji metabolizmasının tıbbi yönlerinin modern kavramlarında bir tür devrim yaptığını söyleyebiliriz. Teorik patoloji ve tıbbi sistematiğe katkının yanı sıra, tıbbi "mitokondriolojinin" ana başarılarından biri, etkili teşhis araçlarının (polissistemik mitokondriyal yetmezlik için klinik, biyokimyasal, morfolojik ve moleküler genetik kriterler) yaratılmasıydı. Hücresel enerji değişiminin polisistemik bozukluklarını değerlendirir.

Psikiyatri ile ilgili olarak, zaten yirminci yüzyılın 30'larında, fiziksel efordan sonra şizofreni hastalarının laktik asit seviyesini keskin bir şekilde artırdığına dair veriler elde edildi. Daha sonra, resmileştirilmiş bir bilimsel hipotez biçiminde, bu hastalıkta "psişik enerjinin" yokluğundan enerji değişimini düzenleyen bazı mekanizmaların sorumlu olduğu varsayımı ortaya çıktı. Bununla birlikte, oldukça uzun bir süre, bu tür varsayımlar, hafifçe söylemek gerekirse, "bilimsel bir bakış açısından tavizsiz" olarak algılandı. 1965'te S. Kety şunları yazdı: "Enerji metabolizmasındaki genel bir kusurun -vücuttaki her hücre için temel olan bir süreç- şizofreninin oldukça özelleşmiş özelliklerinden sorumlu olabileceğini hayal etmek zor." Bununla birlikte, sonraki 40 yılda durum değişti. "Mitokondriyal tıp"ın başarıları o kadar inandırıcıydı ki, psikiyatristler de dahil olmak üzere daha geniş bir doktor çevresinin dikkatini çekmeye başladılar. İlgili çalışmaların sayısındaki tutarlı artışın sonucu, A. Gardner ve R. Boles'in Mitokondriyal Psikiyatrinin "Geleceği Var Mı?" başlıklı çalışmasında özetlendi. ... Başlıktaki varsayımın sorgulayıcı biçimi, abartılı bir alçakgönüllülük tonu taşıyordu. Makalede verilen bilgiler o kadar büyüktü ve yazarların mantığı o kadar kusursuzdu ki artık “mitokondriyal psikiyatri”nin vaadinden şüphe etmek için hiçbir neden yoktu.

Bugüne kadar, akıl hastalığının patogenezinde enerji süreçlerindeki bozuklukların katılımına dair birkaç kanıt grubu vardır. Kanıt gruplarının her biri aşağıda tartışılmaktadır.

Mitokondriyal Hastalıklarda Ruhsal Bozukluklar

ATP üretiminin eksikliğine karşı doku duyarlılığı eşiğindeki farklılıklar, mitokondriyal hastalıkların klinik tablosu üzerinde önemli bir iz bırakır. Bu bakımdan sinir dokusu öncelikle enerjiye en bağımlı doku olarak ilgi görmektedir. Nöronlardaki ATP enerjisinin %40 ila %60'ı, dış kabuklarındaki iyon gradyanını korumak ve sinir impulsunu aktarmak için harcanır. Bu nedenle, klasik "mitokondriyal hastalıklarda" merkezi sinir sisteminin işlev bozuklukları çok önemlidir ve ana semptom kompleksi "mitokondriyal ensefalomiyopatiler" olarak adlandırmak için sebep verir. Klinik olarak odak, zeka geriliği, nöbetler ve felç benzeri ataklar gibi beyin bozuklukları üzerindeydi. Şiddetli somatik bozukluklarla birlikte bu patoloji biçimlerinin şiddeti o kadar büyük olabilir ki, özellikle kişisel veya duygusal değişikliklerle ilişkili diğer daha hafif bozukluklar gölgede kalır.

Mitokondriyal hastalıklarda ruhsal bozukluklar hakkında bilgi birikimi, yukarıdaki bozukluklara kıyasla çok daha sonra oluşmaya başladı. Bununla birlikte, şimdi onların varlığına dair yeterli kanıt var. Kearns-Sayre sendromu, MELAS sendromu, kronik ilerleyici dış oftalmopleji ve Leber'in kalıtsal optik nöropatisinde depresif ve bipolar duygudurum bozuklukları, halüsinasyonlar ve kişilik değişiklikleri tanımlanmıştır.

Oldukça sık, klasik mitokondriyal hastalık belirtilerinin gelişmesinden önce orta derecede zihinsel bozukluklar gelir. Bu nedenle hastalar başlangıçta psikiyatristler tarafından görülebilmektedir. Bu durumlarda mitokondriyal hastalığın diğer semptomları (fotofobi, vertigo, yorgunluk, kas zayıflığı vb.) bazen psikosomatik bozukluklar olarak kabul edilir. Ünlü mitokondriyal patoloji araştırmacısı P. Chinnery, D. Turnbull ile birlikte yazdığı bir makalede şunları belirtiyor: “Psikiyatrik komplikasyonlar sürekli olarak mitokondriyal hastalıkla ilişkilidir. Genellikle reaktif depresyon şeklini alırlar ... Daha önce bile (makalenin yazarlarının italikleri), tanı konduğu gibi, şiddetli depresyon ve intihar girişimleri vakalarını tekrar tekrar gözlemledik. "

Söz konusu hastalıklarda ruhsal bozuklukların gerçek rolünü belirlemedeki zorluklar, psikiyatrik belirti ve sendromların bazı durumlarda zor bir duruma tepki olarak, diğerlerinde ise organik beyin hasarının bir sonucu olarak görülebileceği gerçeğiyle de ilişkilidir ( ikinci durumda, genel olarak "psikiyatri" terimi kullanılmaz).

Bir dizi incelemenin materyallerine dayanarak, kanıtlanmış mitokondriyal hastalık formları olan hastalarda açıklanan zihinsel bozuklukların bir listesini sunuyoruz. Bu ihlaller üç gruba ayrılabilir. I. Psikotik bozukluklar - halüsinasyonlar (işitsel ve görsel), şizofreni ve şizofrenik durumların semptomları, deliryum. Bazı durumlarda, bu bozukluklar ilerleyici bilişsel bozulmayı takip eder. II. Duygusal ve kaygı bozuklukları - bipolar ve tek kutuplu depresif durumlar (en sık tanımlanırlar), panik durumları, fobiler. III. Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu şeklinde bilişsel bozukluk. Bu sendrom sadece mitokondriyal hastalık tanısı alan hastalarda değil, yakınlarında da tanımlanmıştır. Özellikle, taşıma RNA geni bölgesinde bir nükleotid çifti mitDNA'nın silinmesine dayanan bir hastalık, ilk olarak okul yıllarında bir çocukta dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu şeklinde kendini gösterdiğinde bir vaka açıklanır. Mitokondriyal ensefalomyopatinin ilerlemesi, bu hastanın 23 yaşında ölümüne yol açtı. IV. Kişilik bozuklukları. Bu tür bozukluklar, moleküler genetik çalışmalarla doğrulanan bir tanı ile birkaç vakada tanımlanmıştır. Tipik olarak, kişilik bozuklukları bilişsel bozulmadan sonra gelişir. Taşıma RNA geni bölgesinde mitDNA'nın nokta mutasyonu olan bir hastada bir otizm vakası tarif edilmektedir.

Mitokondriyal ve akıl hastalığının ortak belirtileri

Bazı akıl hastalıkları ve mitokondriyal sendromların belirli bir klinik benzerliğinden ve bunların genel kalıtım türlerinden bahsediyoruz.

Her şeyden önce, bazı akıl hastalıklarının, özellikle bipolar bozuklukların anneden kalıtımla geçme vakalarının yaygınlığına ilişkin verilere dikkat çekilmektedir. Bu tür bir kalıtım, otozomal mekanizmalar açısından açıklanamaz ve bipolar bozukluğu olan hastalar arasında eşit sayıda erkek ve kadın olması, bu durumda X'e bağlı kalıtımın mümkün olmasını olası kılmaz. Bunun için en yeterli açıklama, kalıtsal bilgilerin mitDNA aracılığıyla iletilmesi kavramı olabilir. Şizofreni hastalarında anneden kalıtımla geçme eğilimi de vardır. Doğru, bu konuda bağlamımızda kullanılan alternatif bir açıklama var: Bu eğilimin, eş arayan farklı cinsiyetteki hastaların eşit olmayan koşullarından kaynaklanabileceği varsayılıyor.

Mitokondriyal ve bazı akıl hastalıkları arasındaki bağlantının dolaylı bir teyidi de klinik tezahürlerinin döngüsel doğasına olan eğilimdir. Bu, bipolar bozukluk gibi hastalıklar için yaygın bir bilgidir. Bununla birlikte, şu anda, mitokondriolojide dizenerjetik durumların klinik belirtilerinin ultra, sirkadiyen ve mevsimsel ritimlerine ilişkin veriler birikmeye başlıyor. Bu özellik, nozolojik mitokondriyal sitopatilerinden birinin adını bile belirledi - "döngüsel kusma sendromu".

Son olarak, iki hastalık grubunun dikkate alınan benzerliği, eşlik eden somatik belirtilerde ortaya çıkar. İşitme bozukluğu, kas ağrısı, yorgunluk, migren, irritabl bağırsak sendromu gibi psikiyatristler tarafından iyi bilinen psikosomatik semptomlar, mitokondriyal hastalıkların semptom kompleksinde sürekli olarak tanımlanır. A. Gardner ve R. Boles'in yazdığı gibi, "mitokondriyal işlev bozukluğu belirli psikiyatrik hastalıkların gelişimi için risk faktörlerinden biriyse, bu eşlik eden somatik belirtiler, "iletişim sıkıntısının" bir tezahüründen ziyade mitokondriyal işlev bozukluğunun bir sonucu olabilir. ,“ hipokondriyal model ”veya“ ikincil kazanç ”. Bazen bu tür terimler, zihinsel bozuklukların somatizasyonu fenomenine atıfta bulunmak için kullanılır.

Sonuç olarak, bir benzerliğe daha işaret edelim: Manyetik rezonans görüntüleme ile saptanan beyaz cevher yoğunluğundaki artış, sadece bipolar duygudurum bozukluklarında ve geç başlangıçlı majör depresyonda değil, mitokondriyal ensefalopatilerde iskemik değişiklik durumlarında da görülmektedir.

Akıl hastalığında mitokondriyal disfonksiyon belirtileri

Şizofreni

Yukarıda bahsedildiği gibi, şizofrenide enerji metabolizmasının ihlal edildiğini gösteren laktik asidoz belirtileri ve diğer bazı biyokimyasal değişikliklerden söz edilmesi, yirminci yüzyılın 30'larında ortaya çıkmaya başladı. Ancak sadece 90'lardan başlayarak, ilgili çalışmaların sayısı özellikle belirgin bir şekilde artmaya başladı ve bir dizi inceleme yayınına yansıyan laboratuvar araştırmasının metodolojik seviyesi de arttı.

Yayınlanmış çalışmalara dayanarak, D. Ben-Shachar ve D. Laifenfeld, şizofrenide mitokondriyal bozuklukların tüm belirtilerini üç gruba ayırdı: 1) mitokondrinin morfolojik bozuklukları; 2) oksidatif fosforilasyon sisteminin ihlali belirtileri; 3) mitokondriyal proteinlerden sorumlu genlerin ifadesinin ihlali. Bu ayrım diğer çalışmalardan örneklerle desteklenebilir.

Şizofreni hastalarının beyin dokusunun otopsisi L. Kung ve R. Roberts, frontal korteks, kaudat çekirdek ve kabuktaki mitokondri sayısında azalma olduğunu ortaya çıkardı. Aynı zamanda, yazarların nöroleptik tedavinin etkisi altında beyindeki mitokondriyal süreçlerin normalleşmesi hakkında konuşmanın mümkün olduğunu düşündükleri ile bağlantılı olarak, antipsikotik alan hastalarda daha az belirgin olduğu kaydedildi. Bu, N.S.'nin makalesinden bahsetmek için zemin sağlar. Kolomeets ve N.A. Şizofrenide substantia nigra'daki aksonların presinaptik terminallerinde mitokondriyal hiperplazi üzerinde uranyum.

L. Cavelier ve ark. Şizofreni hastalarının beyninden alınan otopsi materyalinin incelenmesi, kaudat çekirdekteki solunum zincirinin IV kompleksinin aktivitesinde bir azalma olduğunu ortaya çıkardı.

Sunulan sonuçlar, şizofreni patogenezinde mitokondriyal disfonksiyonun birincil veya ikincil rolünü önermeyi mümkün kıldı. Bununla birlikte, incelenen otopsi materyali, antipsikotiklerle tedavi edilen hastalara aitti ve doğal olarak, mitokondriyal bozukluklar ilaca maruz kalma ile ilişkilendirildi. Çoğu zaman temelsiz olmayan bu tür varsayımların, zihinsel ve diğer hastalıklarda çeşitli organ ve sistemlerde mitokondriyal değişikliklerin saptanmasının tüm tarihine eşlik ettiğini unutmayın. Nöroleptiklerin olası etkilerine gelince, şizofreni hastalarında laktik asidoz eğiliminin 1932 gibi erken bir tarihte, ortaya çıkmalarından neredeyse 20 yıl önce keşfedildiği hatırlanmalıdır.

Solunum zincirinin çeşitli bileşenlerinin aktivitesinde, frontal ve temporal korteksin yanı sıra beynin bazal gangliyonlarında ve diğer doku elemanlarında - şizofreni hastalarının trombositleri ve lenfositlerinde bir azalma bulundu. Bu, mitokondriyal yetmezliğin polisistemik doğası hakkında konuşmayı mümkün kıldı. S. Whatley ve ark. , özellikle, frontal kortekste IV kompleksinin aktivitesinin, temporal kortekste - I, III ve IV komplekslerinde azaldığını gösterdiler; bazal ganglionlar - I ve III komplekslerinde, beyincikte hiçbir değişiklik bulunmadı. İncelenen tüm alanlarda, intramitokondriyal enzim olan sitrat sentazın aktivitesinin, şizofreni için elde edilen sonuçların özgüllüğünden bahsetmeye neden olan kontrol değerlerine karşılık geldiği belirtilmelidir.

Ele alınan çalışmalara ek olarak, 1999-2000 yıllarında yapılanlardan da bahsedilebilir. J. Prince ve ark. Şizofreni hastalarının beyninin farklı bölümlerinde solunum komplekslerinin aktivitesini inceleyen Dr. Bu yazarlar, kompleks I'in aktivitesinde değişiklik belirtileri bulamadılar, ancak kaudat çekirdekte kompleks IV'ün aktivitesi azaldı. İkincisi, kompleks II'nin aktivitesinin yanı sıra, kabukta ve accumbens çekirdeğinde artmıştır. Ayrıca, kabuktaki kompleks IV'ün aktivitesindeki artış, duygusal ve bilişsel işlev bozukluğunun ciddiyeti ile önemli ölçüde ilişkiliydi, ancak motor bozuklukların derecesi ile değil.

Unutulmamalıdır ki, yukarıdaki çalışmaların çoğunun yazarları, nöroleptiklerin etkisiyle enerji metabolizması bozukluklarının belirtilerini açıkladılar. 2002 yılında bu konuda çok ilginç veriler A. Gardner ve diğerleri tarafından yayınlandı. antipsikotiklerle tedavi edilen ve onlarla tedavi edilmeyen şizofreni hastalarından alınan kas biyopsilerinde mitokondriyal enzimler ve ATP üretimi üzerine. Antipsikotik almayan 8 hastanın 6'sında mitokondriyal enzimlerin aktivitesinde ve ATP üretiminde azalma, antipsikotik tedavi gören hastalarda ise ATP üretiminde artış olduğunu bulmuşlardır. Bu veriler, L. Kung ve R. Roberts'ın çalışmalarında daha önce yapılan sonuçları bir dereceye kadar doğruladı.

2002 yılında bir başka kayda değer çalışmanın sonuçları yayınlandı. 37 sağlıklı hastayla karşılaştırıldığında 113 şizofreni hastasının trombositlerindeki solunum zincirinin I kompleksinin aktivitesini inceledi. Hastalar üç gruba ayrıldı: 1. - akut psikotik atak, 2. - kronik aktif form ve 3. - rezidü şizofreni. Sonuçlar, grup 1 ve 2'deki hastalarda kontrole kıyasla kompleks I aktivitesinin önemli ölçüde arttığını ve grup 3'teki hastalarda azaldığını gösterdi. Ayrıca, elde edilen biyokimyasal parametreler ile klinik semptomların şiddeti arasında anlamlı bir korelasyon bulundu. hastalığın. Aynı materyalde kompleks I'in flavoprotein alt birimlerinin RNA ve proteini incelenirken benzer değişiklikler elde edildi. Bu çalışmanın sonuçları bu nedenle sadece şizofrenide yüksek polisistemik mitokondriyal başarısızlık olasılığını doğrulamakla kalmadı, aynı zamanda yazarların hastalığı izlemek için uygun laboratuvar yöntemleri önermesine de izin verdi.

2 yıl sonra 2004 yılında D. Ben-Shachar ve ark. Dopaminin şizofreni patogenezinde önemli bir rol üstlenen mitokondri solunum zinciri üzerindeki etkisi hakkında ilginç veriler yayınladı. Dopaminin kompleks I ve ATP üretiminin aktivitesini engelleyebildiği bulundu. Bu durumda, IV ve V komplekslerinin aktivitesi değişmez. Dopaminden farklı olarak norepinefrin ve serotoninin ATP üretimini etkilemediği ortaya çıktı.

Mitokondriyal solunum zincirinin kompleks I'inin disfonksiyonu üzerine yukarıdaki çalışmalarda yapılan vurgu dikkat çekicidir. Bu tür bir değişiklik, sitokrom oksidaz aktivitesindeki brüt (hücre için öldürücüye yakın) düşüşlerden daha önemli olan, enerji değişiminin fonksiyonel düzenlenmesi açısından daha önemli olan mitokondriyal aktivitedeki nispeten orta dereceli bozuklukları yansıtabilir.

Şimdi şizofrenide mitokondriyal patolojinin genetik yönü üzerinde kısaca duralım.

1995-1997'de L. Cavelier ve ark. mitDNA'nın (4977 baz çiftinin en yaygın silinmesi, komplekslerin I, IV ve V alt birimlerinin genlerini etkileyen ve Kearns-Sayre sendromu gibi birkaç ciddi mitokondriyal hastalığın altında yatan) "normal silinme" seviyesinin, vb.) şizofreni hastalarının beyninin otopsi materyalinde değişmez, yaşla birlikte birikmez ve değişen sitokrom oksidaz aktivitesi ile korele değildir. Bu grubun araştırmacıları, şizofreni hastalarında mitokondriyal genomu dizileyerek sitokrom b geninin kontrol polimorfizminden farklı varlığını göstermiştir.

Bu yıllarda R. Marchbanks ve arkadaşlarının bir dizi çalışması da yayınlandı. Şizofreni vakalarında frontal kortekste hem nükleer hem de mitokondriyal RNA'nın ekspresyonunu inceleyen Dr. Kontrole kıyasla kantitatif olarak artan tüm dizilerin mitokondriyal genlerle ilişkili olduğunu buldular. Özellikle, sitokrom oksidazın 2. alt biriminin mitokondriyal geninin ekspresyonu önemli ölçüde arttı. Diğer dört gen, mitokondriyal ribozomal RNA ile ilişkilendirildi.

300 şizofreni vakasını inceleyen Japon araştırmacılar, 3243AG mutasyonunun (MELAS sendromunda kompleks I'de bir bozukluğa neden olan) hiçbir belirtisi bulamadılar. K. Gentry ve V. Nimgaonkar'ın çalışmasında, şizofrenide kompleks I, sitokrom b ve mitokondriyal ribozomların 2. alt biriminin mitokondriyal genlerinde mutasyon sıklığı artışı bulunmadı.

R. Marchbanks ve ark. mitDNA nükleotid çiftinin (kompleks I'in 4. alt biriminin geni) 12027'de şizofrenili erkeklerde bulunan ve kadınlarda olmayan bir mutasyon keşfetti.

Kompleks I'in üç nükleer geninin özellikleri, şizofreni hastalarının prefrontal ve görsel korteksinde R. Karry ve ark. ... Bazı alt birimlerin transkripsiyon ve translasyonunun prefrontal kortekste azaldığını ve görselde arttığını buldular (yazarlar bu verileri şizofrenide "hipofrontalite" kavramına göre yorumladılar). Şizofrenili antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda hipokampal dokudaki genlerin (mitokondriyal proteinler için genler dahil) incelenmesi herhangi bir değişiklik göstermedi.

Japon araştırmacılar K. Iwamoto ve ark. Şizofrenide prefrontal korteksteki mitokondriyal proteinler için kalıtsal bilgiden sorumlu genlerdeki değişiklikleri antipsikotiklerle bağlantılı olarak incelemek, hücresel enerji metabolizması üzerinde bir ilaç etkisi lehine kanıtlar elde etti.

Yukarıdaki sonuçlar, W. Katon ve ark. tarafından gözden geçirilen intravital çalışmalardan elde edilen verilerle desteklenebilir. : manyetik rezonans spektroskopisi kullanılarak fosfor izotopu 31P'nin dağılımını incelerken, şizofreni hastalarının beyninin bazal ganglionlarında ve temporal lobunda ATP sentezi seviyesinde bir azalma olduğu ortaya çıktı.

Depresyon ve bipolar bozukluk

Japon araştırmacılar T. Kato ve ark. Manyetik rezonans spektroskopisi, tedavi almayanlar da dahil olmak üzere bipolar bozukluğu olan hastalarda, beynin ön lobundaki hücre içi pH'da ve fosfokreatin seviyesinde bir düşüş gösterdi. Aynı yazarlar tarafından lityum tedavisine dirençli hastalarda temporal lobda fosfokreatin düzeyinde azalma tespit edilmiştir. Diğer yazarlar, majör depresyonu olan hastaların frontal lobunda ve bazal ganglionlarında ATP düzeylerinde bir azalma bulmuşlardır. Bazı mitokondriyal hastalıkları olan hastalarda da benzer semptomların gözlendiğine dikkat edin.

Moleküler genetik verilere gelince, hemen not edilmelidir ki, bir dizi çalışmanın sonuçları, duygudurum bozukluklarının gelişiminde mitDNA delesyonlarının rolüne dair hiçbir kanıt bulunmadığını göstermektedir.

Bipolar bozukluğu olan hastalarda ve kontrol grubundaki deneklerde haplotiplerindeki farklılık gerçeğine ek olarak, mitDNA polimorfizmiyle ilgili bir dizi çalışma, özellikle 5178 ve 10398 pozisyonlarında - her iki pozisyonda - ilkinin karakteristik bazı mutasyonlarını ortaya çıkardı. kompleks I'in gen bölgesinde bulunurlar.

Kompleks I'in genlerinde ve sadece mitokondriyalde değil, aynı zamanda nükleerde de mutasyonların varlığına dair raporlar vardır. Bu nedenle, bipolar bozukluğu olan hastalardan elde edilen lenfoblastoid hücre kültürlerinde, NDUFV2 geninde 18. kromozomda (18p11) lokalize olan ve kompleks I'in alt birimlerinden birini kodlayan bir mutasyon bulundu. Bipolar bozukluğu olan hastalarda mitDNA dizilimi, ND1 alt birim geninin 3644 pozisyonunda, yine kompleks I'e ait olan karakteristik bir mutasyon ortaya çıkardı. Bipolar bozukluğu olan hastaların görsel korteksindeki kompleks I'in bazı alt birimleri için translasyon seviyesinde bir artış (ancak transkripsiyon değil) bulundu. Diğer çalışmaların yanı sıra, bipolar bozukluğu olan hastaların prefrontal korteks ve hipokampusunda solunum zincirinin genlerinin araştırıldığı ve moleküler genetik bozukluklarının bulunduğu iki çalışmaya atıfta bulunuyoruz. A. Gardner ve ark. majör depresyonlu hastalarda bir takım mitokondriyal enzim bozuklukları ve kas-iskelet dokusunda ATP üretim düzeyinde azalma ortaya çıkarken, ATP üretimindeki azalmanın derecesi ile ruhsal bozukluğun klinik belirtileri arasında anlamlı bir ilişki bulundu.

Diğer zihinsel bozukluklar

Diğer zihinsel bozukluklarda mitokondriyal disfonksiyon hakkında çok az araştırma var. Bazıları incelemenin önceki bölümlerinde belirtilmiştir. Burada özellikle P. Filipek ve ark. 15q11-q13 bölgesinde 15. kromozomda bir mutasyon ve otizmli 2 çocuğun tanımlandığı . Her iki çocuk da orta derecede motor gelişimsel gecikme, uyuşukluk, şiddetli hipotansiyon, laktik asidoz, kompleks III'ün aktivitesinde azalma ve kas liflerinde mitokondriyal hiperproliferasyon gösterdi. Bu çalışma, genomun belirli bir bölgesi ile etiyolojik olarak ilişkili bir hastalığın semptom kompleksindeki mitokondriyal bozuklukları tanımlayan ilk kişi olması açısından dikkate değerdir.

Akıl hastalığının patogenezinde mitokondriyal bozuklukların olası rolüne ilişkin soy verileri

Yukarıda, mitokondriyal patolojinin patogenezine katılımını dolaylı olarak gösterebilecek artan maternal kalıtım vakalarının sıklığı olarak bir dizi akıl hastalığının böyle bir özelliğinden bahsetmiştik. Bununla birlikte, literatürde ikincisinin daha ikna edici kanıtları da vardır.

2000 yılında F. McMahon ve arkadaşları tarafından elde edilen veriler yayınlandı. Mitokondriyal genomun tamamını, her biri anneden bipolar bozuklukların bulaştığı büyük bir aileden gelen 9 alakasız probandda sıraladı. Kontrol ailelerine kıyasla haplotiplerde belirgin bir fark yoktu. Bununla birlikte, mitDNA'nın bazı pozisyonları için (709, 1888, 10398 ve 10463), hasta ve sağlıklı arasında bir orantısızlık bulundu. Aynı zamanda, 10398 pozisyonundaki verilerin, mitDNA'nın 10398A polimorfizminin bipolar bozuklukların gelişimi için bir risk faktörü olduğunu öne süren Japon yazarların daha önce bahsedilen verileriyle çakıştığını not edebiliriz.

Mitokondriyal disfonksiyonların zihinsel bozuklukların gelişimindeki rolünün en önemli şecere kanıtı, klasik mitokondriyal hastalıkları olan hastaların orta derecede zihinsel bozukluğu olan akrabalarının (genellikle anne tarafında) olmasıdır. Anksiyete ve depresyon bu rahatsızlıklar arasında sıklıkla zikredilmektedir. Yani, J. Shoffner ve ark. "mitokondriyal" hastaların annelerinde depresyon şiddetinin kontrol grubuna göre 3 kat daha fazla olduğu bulundu.

Kayda değer B. Burnet ve ark. 12 ay boyunca mitokondriyal hastalıkları olan hastaların yanı sıra aile üyeleri hakkında isimsiz bir anket yürüten Dr. Sorular arasında anne-baba ve hastaların yakın akrabalarının (anne ve baba tarafından) sağlık durumlarıyla ilgili sorular vardı. Bu nedenle, varsayılan bir anneye sahip 55 aile (grup 1) ve varsayılan anne olmayan bir mitokondriyal hastalık kalıtım moduna sahip 111 aile (grup 2) incelenmiştir. Sonuç olarak, anne tarafındaki hasta akrabalarında, baba tarafına kıyasla, çeşitli patolojik durumların daha sık görüldüğü bulundu. Bunların arasında migren ve irritabl bağırsak sendromu ile birlikte depresyon da vardı. Grup 1'de, incelenen ailelerden annelerin daha büyük bir yüzdesinde bağırsak disfonksiyonu, migren ve depresyon gözlendi - sırasıyla %60, %54 ve %51; 2. grupta - sırasıyla %16, 26 ve %12 (p<0,0001 для всех трех симптомов). У отцов из обеих групп это число составляло примерно 9-16%. Достоверное преобладание указанных признаков имело место и у других родственников по материнской линии. Этот факт является существенным подтверждением гипотезы о возможной связи депрессии с неменделевским наследованием, в частности с дисфункцией митохондрий.

Akıl hastalığında mitokondriyal patolojinin farmakolojik yönleri

Psikiyatride kullanılan ilaçların mitokondriyal fonksiyona etkisi

İncelemenin önceki bölümlerinde, terapi konularına kısaca değinmiştik. Özellikle antipsikotiklerin mitokondriyal fonksiyonlar üzerindeki olası etkisi sorusu tartışıldı. Klorpromazin ve diğer fenotiyazin türevlerinin yanı sıra trisiklik antidepresanların beyin dokusundaki enerji metabolizmasını etkileyebileceği bulundu: beynin belirli bölümlerinde oksidatif fosforilasyon seviyesini azaltabilirler, oksidasyon ve fosforilasyonu ayırabilir, kompleks I ve ATPase aktivitesi ve ATP kullanım seviyesini azaltır. Ancak bu alandaki gerçeklerin yorumlanması büyük özen gerektirmektedir. Bu nedenle, nöroleptiklerin etkisi altında oksidasyon ve fosforilasyonun ayrılması, beynin tüm alanlarında hiçbir şekilde not edilmedi (korteks, talamus ve kaudat çekirdeğinde belirlenmedi). Ayrıca antipsikotiklerin mitokondriyal solunumun uyarılmasına ilişkin deneysel veriler de mevcuttur. İncelemenin önceki bölümlerinde, antipsikotiklerin mitokondriyal fonksiyon üzerindeki olumlu etkisini gösteren çalışmalara da değindik.

Karbamazepin ve valproat, mitokondriyal fonksiyonu baskılama yetenekleriyle bilinir. Karbamazepin beyindeki laktat seviyesinde bir artışa yol açar ve valproat oksidatif fosforilasyon süreçlerini inhibe edebilir. Aynı tür etkiler (yalnızca yüksek dozlarda da olsa) serotonin geri alım inhibitörlerinin deneysel bir çalışmasında ortaya çıkarılmıştır.

Bipolar bozuklukların tedavisinde yaygın olarak kullanılan lityumun hücresel enerji metabolizması üzerinde de olumlu etkisi olduğu görülmektedir. Mitokondrideki kalsiyum pompalarının düzenlenmesine katılarak sodyum iyonlarıyla rekabet eder. A. Gardner ve R. Boles incelemelerinde, mitokondride kalsiyum metabolizması konusunda tanınmış bir uzman olan ve lityumun "bu sistemin farklı koşullara ve farklı koşullara uyum sağlama hızını etkileyebileceğine inanan T. Gunter'in sözlerini aktarıyorlar. ATP'ye ihtiyacı var." Ek olarak, lityumun apoptotik kaskadın aktivasyonunu azalttığına inanılmaktadır.

A. Gardner ve R. Boles bahsi geçen derlemede psikotrop ilaçların semptomlar üzerindeki pozitif etkisinin, muhtemelen disenerjetik süreçlere bağlı olduğuna dair birçok dolaylı klinik kanıttan söz etmektedir. Böylece klorpromazin ve diğer antipsikotiklerin intravenöz uygulaması migren baş ağrılarını azaltır. Migren, döngüsel kusma sendromu ve irritabl bağırsak sendromu tedavisinde trisiklik antidepresanların etkinliği iyi bilinmektedir. Karbamazepin ve valproat, nevralji ve migren dahil diğer ağrı sendromlarının tedavisinde kullanılır. Lityum ve serotonin geri alım inhibitörleri de migren tedavisinde etkilidir.

Yukarıdaki oldukça çelişkili bilgileri analiz ederek, psikotrop ilaçların şüphesiz beyindeki enerji değişim süreçlerini ve mitokondriyal aktiviteyi etkileyebileceği sonucuna varabiliriz. Ayrıca, bu etki açık bir şekilde uyarıcı veya engelleyici değil, daha çok “düzenleyici”dir. Aynı zamanda, beynin farklı bölümlerinin nöronlarında farklı olabilir.

Yukarıdakiler, beyindeki enerji eksikliğinin, belki de öncelikle patolojik süreçten özellikle etkilenen alanlarla ilgili olduğunu göstermektedir.

Ruhsal bozukluklar için energotropik ilaçların etkinliği

Ele alınan problem açısından mitokondriyal sendromların psikopatolojik bileşenlerinin azaldığına veya kaybolduğuna dair kanıt elde etmek önemlidir.

Bu yönüyle T. Suzuki ve ark. MELAS sendromunun arka planında şizofreni benzeri bozuklukları olan bir hasta hakkında. Koenzim Q10 ve nikotinik asit uygulandıktan sonra hastanın konuşmaması günlerce kayboldu. Ayrıca, 19 yaşındaki MELAS'lı bir erkekte, işitsel ve görsel halüsinasyonlar ile deliryum üzerindeki etkileri nedeniyle dikloroasetatın (genellikle "mitokondriyal tıpta" laktat seviyelerini düşürmek için kullanılır) başarılı kullanımına dair kanıt sağlayan bir çalışma vardır.

Literatür ayrıca mitDNA'da 3243 nokta mutasyonu tanımlanmış MELAS sendromlu bir hastanın öyküsünün bir tanımını da içerir. Bu hastada düşük doz haloperidol ile bir hafta içinde kontrol altına alınan işitsel halüsinasyonlar ve perseküsyon sanrıları olan psikoz gelişti. Ancak daha sonra, haloperidol ile tedaviye yanıt vermeyen, ancak 160 mg / gün dozunda idebenon (koenzim Q10'un sentetik bir analoğu) ile bir ay boyunca tedaviden sonra kaybolan mutizm ve duygusal donukluk geliştirdi. MELAS sendromlu başka bir hastada, 70 mg / gün dozunda koenzim Q10, zulüm mani ve agresif davranışla başa çıkmaya yardımcı oldu. MELAS sendromunun tedavisinde koenzim Q10 kullanımının başarısı da çalışmada dile getirildi: Sadece felç benzeri atakları engellemekle kalmayıp aynı zamanda baş ağrıları, kulak çınlaması ve psikotik atakları da geçiren bir hastadan bahsediyoruz.

Akıl hastalığı olan hastalarda energotropik tedavinin etkinliği hakkında da raporlar vardır. Böylece, günde 90 mg'lık bir dozda 2 aylık koenzim Q10 kullanımından sonra şiddeti önemli ölçüde azalan, terapötik olarak dirençli depresyonu olan 23 yaşında bir hasta tanımlandı. Çalışmada benzer bir durum anlatılmaktadır. Karnitinin enerji metabolizması kofaktörleri ile birlikte kullanımının otizm tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir.

Bu nedenle, modern literatürde mitokondriyal bozuklukların zihinsel bozuklukların patogenezinde önemli bir rolü olduğuna dair bazı kanıtlar vardır. Bu derlemede, çoğu için mitokondriyal bozuklukların önemi zaten kanıtlanmış olan yaşlıların nörodejeneratif hastalıkları üzerinde durmadığımızı ve bunların değerlendirilmesinin ayrı bir yayın gerektirdiğini unutmayın.

Sunulan verilere dayanarak, hem yüksek sinir aktivitesi bozukluklarının disenerjetik temellerini incelemeyi hem de ilişkili hastalıkların psikopatolojik belirtilerini analiz etmeyi amaçlayan psikiyatristlerin ve mitokondriyal hastalıklarla ilgilenen uzmanların çabalarını birleştirmeye ihtiyaç olduğu söylenebilir. hücresel enerji alışverişi bozuklukları. Bu yönüyle hem yeni tanısal (klinik ve laboratuvar) yaklaşımlar hem de yeni tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi dikkat gerektirmektedir.

1 İlgili açıklamalar arasında, MELAS sendromunun gelişiminin genel olarak kabul edilen bir nedeni olan tanımlanmış mitDNA mutasyonu 3243AG'ye sahip vakaların büyük bir yer işgal ettiği belirtilmelidir.

Edebiyat

1. Knorre D.G., Myzina S.D. Biyolojik kimya. M: Bilim 2002.
2. Lehninger A. Biyokimyanın Temelleri. Ed. V.A. Engelhardt. M: Dünya 1985.
3. Lukyanova L.D. Mitokondriyal disfonksiyon, hipoksinin moleküler mekanizması olan tipik bir patolojik süreçtir. Kitapta: Hipoksi sorunları: moleküler, fizyolojik ve tıbbi yönler. Ed. L.D. Lukyanova, I.B. Ushakov. M - Voronej: Kökenler 2004; 8-50.
4. Severin E.S., Aleinikova T.L., Osipov E.V. Biyokimya. M: Tıp 2000.
5. Sukhorukov V.S. Mitokondriyal enzimlerin konjenital disfonksiyonları ve doku hipoksisi ve ilişkili patolojik durumların oluşumundaki rolleri. Kitapta: Hipoksi sorunları: moleküler, fizyolojik ve tıbbi yönler. Ed. L.D. Lukyanova, I.B. Ushakova. M: Köken 2004; 439-455.
6. Sukhorukov V.S. Energotropik tedavinin rasyonel temellerinin geliştirilmesine doğru. Rasyonel Farmakoter 2007; 2: 40-47.
7. Altschule M.D. Akıl hastalığında karbonhidrat metabolizması: fosfat metabolizmasında ilişkili değişiklikler. İçinde: H.E. Himwich (ed.). Biyokimya, şizofreniler ve duygusal hastalıklar. Baltimore 1979; 338-360.
8. Altshuler L.L., Curran J.G., Hauser P. ve diğerleri. Bi polar bozuklukta T2 hiperintensiteleri; manyetik rezonans görüntüleme karşılaştırması ve literatür meta-analizi. Ben J Psychiat 1995; 152: 1139-1144.
9. Andersen J.M., Sugerman K.S., Lockhart J.R., Weinberg W.A. Amitri ptyline veya siproheptadin kullanan çocuklarda siklik kusma sendromu için etkili profilaktik tedavi. Pediatri 1997; 100: 977-81.
10. Baldassano C.F., Ballas C.A., O'Reardon J.P. İki kutuplu depresyon için tedavi paradigmasını yeniden düşünmek: uzun vadeli yönetimin önemi. CNS Spektrumu 2004; 9: Ek 9: 11-18.
11. Barkovich A.J., Good W.V., Koch T.K., Berg B.O. Mitokondriyal bozukluklar: klinik ve görüntüleme özelliklerinin analizi. AJNR Am J Neuroradiol 1998; 14: 1119-1137.
12. Ben-Shachar D. Şizofrenide mitokondriyal disfonksiyon: dopamine olası bir bağlantı. J Neurochem 2002; 83: 1241-1251.
13. Ben-Shachar D., Laifenfeld D. Mitokondri, sinaptik plastisite ve şizofreni. Int Rev Neurobiol 2004; 59: 273-296.
14. Ben-Shachar D., Zuk R., Gazawi H., Ljubuncic P. Dopamin toksisitesi, mitokondriyal kompleks I inhibisyonunu içerir: dopamine bağlı nöropsikiyatrik bozukluklara etkileri. Biochem Pharmacol 2004; 67: 1965-1974.
15. Berio A., Piazzi A. Otoimmün tiroidit ve olası Hashimoto ensefalopatisi olan bir Kearns-Sayre sendromu olgusu. Panminerva Med 2002; 44: 265-269.
16. Boles R.G., Adams K., Ito M., Li B.U. Nöromüsküler hastalığı olan siklik kusma sendromunda maternal kalıtım. J Med Genet A 2003; 120: 474-482.
17. Boles R.G., Burnett B.B., Gleditsch K. et al. Anneden kalıtılan mitokondriyal bozuklukları olduğu varsayılan çocukların annelerinde ve diğer anasoylu akrabalarında depresyon ve anksiyeteye yüksek yatkınlık. Am J Med Genet Nöropsikiyatrist Genet 2005; 137: 20-24.
18. Brown F.W., Golding J.M., Smith G.R. Jr. Birinci basamak somatizasyon bozukluğunda psikiyatrik eştanı. Psikosom Med 1990; 52: 445-451.
19. Burnet B.B., Gardner A., ​​​​Boles R.G. Depresyon, dismotilite ve migrende mitokondriyal kalıtım? J Duygulanım Bozukluğu 2005; 88: 109-116.
20. Cavelier L., Jazin E.E., Eriksson I. et al. Sitokrom-c oksidaz aktivitesinin azalması ve şizofreniklerin beyinlerinde yaşa bağlı mitokondriyal DNA delesyonlarının birikiminin olmaması. Genomik 1995; 29: 217-224.
21. Chang T.S., Johns D.R., Walker D. ve diğerleri. Mitokondriyal ensefalomyopati örtüşme sendromlarının oküler klinikopatolojik çalışması. Arch Oftalmol 1993; 111: 1254-1262.
22. Chinnery P.F., Turnbull D.M. Mitokondriyal tıp. QJ Med 1997; 90: 657-667.
23. Citrome L. Şizofreni ve valproat. Psychopharmacol Bull 2003; 7: Ek 2: 74-88.
24. Corruble E., Guelfi J.D. Yatan depresyon hastalarında ağrı şikayetleri. Psikopatoloji 2000; 33:307-309.
25. Coulehan J.L., Schulberg H.C., Block M.R., Zettler-Segal M. Ayaktan tıbbi ve psikiyatrik hastalarda depresyon semptom kalıpları. J Nerv Ment Dis 1988; 176: 284-288.
26. Crowell M.D., Jones M.P., Harris L.A. ve diğerleri İrritabl barsak sendromu ve viseral ağrı sendromlarının tedavisinde antidepresanlar. Curr Opin İlaçları Araştırmak 2004; 5: 736-742.
27. Curti C., Mingatto F.E., Polizello A.C. ve diğerleri Fluoksetin, izole edilmiş sıçan beyin mitokondrilerinde iç zarın lipid çift tabakası ile etkileşime girerek elektron taşınmasını ve F1F0-ATPase aktivitesini inhibe eder. Mol Hücre Biyokimya 1999; 199: 103-109.
28. Decsi L. Merkezi sinir sistemine etki eden ilaçların biyokimyasal etkileri. Klorpromazin. İçinde: E. Jucker (ed.). İlaç araştırmalarında ilerleme. Basel ve Stuttgart: Birkhauser Verlag 1965; 139-145.
29. Domino E.F., Hudson R.D., Zografi G. İkame edilmiş fenotiyazinler: farmakoloji ve kimyasal yapı. İçinde: A. Burger (ed.). Merkezi sinir sistemini etkileyen ilaçlar. Londra: Edward Arnold 1968; 327-397.
30. Dror N., Klein E., Karry R. et al. Trombositlerde mitokondriyal kompleks I aktivitesinde duruma bağlı değişiklikler: şizofreni için potansiyel bir periferik belirteç. Mol Psikiyat 2002; 7: 995-1001.
31. Easterday OD, Featherstone R.M., Gottlieb J.S. ve diğerleri Şizofrenide kan glutatyon, laktik asit ve pirüvik asit ilişkisi. AMA Arch Neurol Psikiyatı 1952; 68: 48-57.
32. Fabre V., Hamon M. Antidepresanların etki mekanizmaları: Escitalopram'dan yeni veriler. Ensefali 2003; 29: 259-265.
33. Fadic R., Johns D.R. Mitokondriyal hastalıkların klinik spektrumu. Semin Nörol 1996; 16: 11-20.
34. Fattal O., Budur K., Vaughan A.J., Franco K. Mitokondriyal hastalıkları olan yetişkin hastalarda majör zihinsel bozukluklarla ilgili literatürün gözden geçirilmesi. Psikosomatik 2006; 47: 1-7.
35. Filipek P.A., Juranek J., Smith M. ve diğerleri. 15q ters duplikasyonu olan otistik hastalarda mitokondriyal disfonksiyon. Ann Neurol 2003; 53: 801-804.
36. Fisher H. İntravenöz haloperidol ile migren baş ağrısının acil servis tedavisine yeni bir yaklaşım: bir vaka serisi. J Emerg Med 1995; 13: 119-122.
37. Fuxe K., Rivera A., Jacobsen K.X. ve diğerleri Beyindeki hacim iletiminin dinamiği. Katekolamin ve opioid peptit iletişimine ve ayrıştırıcı proteinin rolüne odaklanma 2. J Neural Transm 2005; 112: 65-76.
38. Gardner A., ​​​​Wibom R., Nennesmo I. et al. Nöroleptik içermeyen ve ilaçlı şizofrenide mitokondriyal fonksiyon. Eur Psikiyat 2002; 17: Ek 1: 183'ler.
39. Gardner A., ​​​​Johansson A., Wibom R. et al. Seçilmiş majör depresif bozukluk hastalarında mitokondriyal fonksiyon değişiklikleri ve kişilik özellikleri ile korelasyonlar. J Duygulanım Bozukluğu 2003; 76: 55-68.
40. Gardner A., ​​​​Pagani M., Wibom R. et al. Majör depresif bozuklukta rcbf ve mitokondriyal disfonksiyon değişiklikleri: bir olgu sunumu. Acta Psychiat Scand 2003; 107: 233-239.
41. Gardner A. Mitokondriyal disfonksiyon ve depresif bozuklukta beyin HMPAO SPECT değişiklikleri - “somatizasyonun” kökenleri üzerine bakış açıları. Karolinska Institutet, Neurotec Enstitüsü, Psikiyatri Bölümü, Stockholm, 2004. http://diss.kib.ki.se/2004/91-7349-903-X/thesis.pdf 42. Gardner A., ​​​​Boles R.G. Gelecekte “Mitokondriyal Psikiyatri” mi? Bir İnceleme. Güncel Psikiyatrist Rev 2005; 1: 255-271.
42. Gentry K.M., Nimgaonkar V.L. Şizofrenide mitokondriyal DNA varyantları: ilişkilendirme çalışmaları. Psikiyatrist Genet 2000; 10: 27-31.
43. Ghribi O., Herman M.M., Spaulding N.K., Savory J. Lityum, sitokrom c translokasyonunu, Bcl-2 düşüşünü, Bax yükselmesini ve kaspaz3 aktivasyonunu önleyerek tavşan hipokampüsünde alüminyum kaynaklı apoptozu inhibe eder. J Neurochem 2002; 82: 137-145.
44. Goldstein J.M., Faraone S.V., Chen W.J. ve diğerleri Şizofreninin ailesel geçişinde cinsiyet farklılıkları. Br J Psikiyat 1990; 156: 819-826.
45. Graf WD, Marin-Garcia J., Gao H.G. ve diğerleri Mitokondriyal DNA G8363A transfer RNA (Lys) mutasyonuyla ilişkili otizm. J Child Neurol 2000; 15: 357-361.
46. Hardeland R., Coto-Montes A., Poeggeler B. Sirkadiyen ritimler, oksidatif stres ve antioksidan savunma mekanizmaları. Chronobiol Int 2003; 20: 921-962.
47. Holt I.J., Harding A.E., Morgan-Hughes J.A. Mitokondriyal miyopatili hastalarda kas mitokondriyal DNA'sının silinmesi. Doğa 1988; 331: 717-719.
48. Inagaki T., Ishino H., Seno H. et al. Mitokondriyal DNA'da nokta mutasyonu ile ilişkili diabetes mellituslu bir hastada psikiyatrik semptomlar. Biol Psikiyat 1997; 42: 1067-1069.
49. Iwamoto K., Bundo M., Kato T. Büyük ölçekli DNA mikrodizi analizi ile ortaya konduğu gibi, bi polar bozukluğu veya şizofrenisi olan hastaların ölüm sonrası beyinlerinde mitokondri ile ilişkili genlerin değiştirilmiş ifadesi. Hum Mol Genet 2005; 14: 241-253.
50. Karry R., Klein E., Ben Shachar D. Mitokondriyal kompleks I alt birimlerinin ifadesi şizofrenide değişir: bir ölüm sonrası çalışma. Biol Psikiyatri 2004; 55: 676-684.
51. Kato T., Takahashi S., Shioiri T., Inubushi T. İn vivo 31P ve 7Li manyetik rezonans spektroskopisi ile tespit edilen bi polar bozuklukta beyin fosfor metabolizmasındaki değişiklikler. J Duygulanım Bozukluğu 1993; 27: 53-60.
52. Kato T., Takahashi S., Shioiri T. et al. Fosfor-31 manyetik rezonans spektroskopisi ile tespit edilen bi polar II bozukluğunda beyin fosfokreatinin azalması. J Duygulanım Bozukluğu 1994; 31: 125-133.
53. Kato T., Takahashi Y. İki kutuplu bozuklukta lökosit mitokondriyal DNA'sının silinmesi. J Duygulanım Bozukluğu 1996; 37: 67-73.
54. Kato T., Stine O.C., McMahon F.J., Crowe R.R. Bi polar bozukluğu olan hastaların beyninde artan mitokondriyal DNA delesyonu seviyeleri. Biol Psikiyat 1997a; 42: 871-875.
55. Kato T., Winokur G., McMahon F.J. ve diğerleri Afektif bozukluklarda lökosit mitokondriyal DNA delesyonunun kantitatif analizi. Biol Psikiyat 1997; 42: 311-316.
56. Kato T., Kato N. Bipolar bozuklukta mitokondriyal disfonksiyon. Bipolar Bozukluk 2000; 2: 180-190.
57. Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Mitokondriyal DNA'daki 5178 polimorfizmi ile iki kutuplu bozukluğun derneği. J Med Genet 2000'im; 96: 182-186.
58. Kato T. Diğer unutulmuş genom: mitokondriyal DNA ve zihinsel bozukluklar. Mol Psikiyat 2001; 6: 625-633.
59. Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Bi polar bozuklukta mitokondriyal DNA polimorfizmleri. J Duygulanım Bozukluğu 2001; 52: 151-164.
60. Katon W., Kleinman A., Rosen G. Depresyon ve somatizasyon: bir inceleme. Ben J Med 1982; 72: 127-135.
61. Kegeles L.S., Hümaran T.J., Mann J.J. Manyetik rezonans spektroskopisi ile ortaya konan şizofrenide beynin in vivo nörokimyası. Biol Psikiyat 1998; 44: 382-398.
62. Kety S.S. Şizofreninin biyokimyasal teorileri. Int J Psychiat 1965; 51: 409-446.
63. Kiejna A., DiMauro S., Adamowski T. ve diğerleri. MELAS'ın klinik özelliklerini taşıyan bir hastada psikiyatrik belirtiler. Med Sci Monit 2002; 8: CS66-CS72.
64. Kirk R., Furlong RA., Amos W. ve diğerleri. Mitokondriyal genetik analizler, iki kutuplu duygudurum bozukluğunda anne soylarına karşı seçilim olduğunu düşündürür. Ben J Hum Genet 1999; 65: 508-518.
65. Koller H., Kornischka J., Neuen-Jacob E. ve ark. MELAS sendromunun nadir görülen psikiyatrik tezahürü olarak kalıcı organik kişilik değişikliği. J Neurol 2003; 250: 1501-1502.
66. Kolomeets N.S., Uranova N.A. Şizofrenide sinaptik temaslar: dopaminerjik nöronların immünositokimyasal tanımlamasını kullanan çalışmalar. Neurosci Behav Physiol 1999; 29: 217-221.
67. Konradi C., Eaton M., MacDonald M.L. ve diğerleri Bi polar bozuklukta mitokondriyal disfonksiyon için moleküler kanıtlar. Arch Gen Psychiat 2004; 61: 300-308.
68. Kung L., Roberts R.C. İnsan şizofrenik striatumunda mitokondriyal patoloji: ölüm sonrası ultrastrüktürel bir çalışma. Sinaps 1999; 31: 67-75.
69. Lenaerts M.E. Küme baş ağrısı ve küme varyantları. Curr Tedavi Seçenekleri Neurol 2003; 5: 455-466.
70. Lestienne P., kas mitokondriyal DNA silinmesi ile Ponsot G. Kearns-Sayre sendromu. Lancet 1988; 1: 885.
71. Lindholm E., Cavelier L., Howell W.M. ve diğerleri Şizofreni hastalarında mitokondriyal dizi varyantları. Eur J Hum Genet 1997; 5: 406-412.
72. Lloyd D., Rossi E.L. Organizasyon ve bilgi olarak biyolojik ritimler. Biol Rev Camb Philos Soc 1993; 68: 563-577.
73. Luft R. Mitokondriyal tıbbın gelişimi. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 8731-8738.
74. Luhrs W., Bacigalupo G., Kadenbach B., Heise E. Der einfluss von chlorpromazin ve oksidatif fosforlu ve tümörmitokondrien. Deneyim 1959; 15: 376-377.
75. Marchbanks R.M., Mulcrone J., Whatley S.A. Şizofrenide oksidatif metabolizmanın yönleri. Br J Psikiyat 1995; 167: 293-298.
76. Marchbanks R.M., Ryan M., Day I.N. ve diğerleri Şizofreni ve oksidatif stres ile ilişkili bir mitokondriyal DNA dizisi varyantı. Schizophr Res 2003; 65: 33-38.
77. Matsumoto J., Ogawa H., Maeyama R. et al. Akut valproat intoksikasyonunda muhtemelen mitokondriyal disfonksiyondan kaynaklanan komanın doğrudan hemoperfüzyonu ile başarılı tedavi. Epilepsi 1997; 38: 950-953.
78. Maurer I., Zierz S., Moller H. Şizofreni hastalarından alınan beyinlerde mitokondriyal oksidatif fosforilasyon kusuru kanıtı. Schizophr Res 2001; 48: 125-136.
79. McMahon F.J., Chen Y.S., Patel S. ve diğerleri. Bi polar afektif bozuklukta mitokondriyal DNA dizisi çeşitliliği. Ben J Psychiat 2000; 157: 1058-1064.
80. Miyaoka H., Suzuki Y., Taniyama M. et al. 3243 pozisyonunda mitokondriyal transfer RNA (Leu) (UUR) mutasyonu olan diyabetik hastalarda ruhsal bozukluklar. Biol Psychiat 1997; 42: 524-526.
81. Moldin S.O., Scheftner W.A., Rice J.P. ve diğerleri Majör depresif bozukluk ve fiziksel hastalık arasındaki ilişki. Psikol Med 1993; 23: 755-761.
82. Molnar G., Fava G.A., Zielezny M. et al. Lityum profilaksisi sırasında subklinik değişikliklerin ölçümü: uzunlamasına bir çalışma. Psikopatoloji 1987; 20: 155-161.
83. Moore C.M., Christensen J.D., Lafer B. ve diğerleri. Depresif deneklerin bazal gangliyonlarında daha düşük nükleosit trifosfat seviyeleri: bir fosfor-31 manyetik rezonans spektroskopisi çalışması. Ben J Psychiat 1997; 154: 116-118.
84. Mulcrone J., Whatley S., Ferrier I., Marchbanks R.M. Diferansiyel tarama kullanan şizofreni hastalarından alınan frontal kortekste değiştirilmiş gen ekspresyonu üzerine bir çalışma. Schizophr Res 1995; 14: 203-213.
85. Munakata K., Tanaka M., Mori K. ve ark. Bi polar bozuklukla ilişkili mitokondriyal DNA 3644T> C mutasyonu. Genomik 2004; 84: 1041-1050.
86. Murashita J., Kato T., Shioiri T. et al. Fotik uyarımlı 31P-MR spektroskopisi ile tespit edilen lityuma dirençli iki kutuplu bozuklukta değişen beyin enerjisi metabolizması. Psikol Med 2000; 30: 107-115.
87. Newman-Toker D.E., Horton J.C., Lessell S. Leber kalıtsal optik nöropatisinde tekrarlayan görme kaybı. Arch Oftalmol 2003; 121: 288-291.
88. Norby S., Lestienne P., Nelson I. et al. Juvenil Kearns-Sayre sendromu başlangıçta psikosomatik bir bozukluk olarak yanlış teşhis edildi. J Med Genet 1994; 31: 45-50.
89. Odawara M., Arinami T., Tachi Y. et al. Japonca'da 3243 nükleotid pozisyonundaki bir mitokondriyal DNA mutasyonu ile şizofreni arasında ilişki olmaması. Hum Genet 1998; 102: 708-709.
90. Odawara M. Psikiyatrik hastalıkların nedeni olarak mitokondriyal gen anormallikleri. Nükleik Asitler Res 2002; Ek 2: 253-254.
91. Oexle K., Zwirner A. Solunum zinciri bozukluklarında ileri telomer kısalması. Hum Mol Genet 1997; 6: 905-908.
92. Onishi H., Kawanishi C., Iwasawa T. et al. Mitokondriyal transfer RNALeu (UUR) mutasyonuna bağlı depresif bozukluk. Biol Psikiyat 1997; 41: 1137-1139.
93. Orsulak P.J., Waller D. Antidepresan ilaçlar: ek klinik kullanımlar. J Fam Uygulaması 1989; 28: 209-216.
94. Prayson R.A., Wang N. Mitokondriyal miyopati, ensefalopati, laktik asidoz ve felç benzeri ataklar (MELAS) sendromu: bir otopsi raporu. Arch Pathol Lab Med 1998; 122: 978-981.
95. Prens J.A., Blennow K., Gottfries C.G. ve diğerleri Mitokondriyal fonksiyon, kronik şizofreniklerin bazal ganglionlarında farklı şekilde değiştirilir. Nöropsikofarmakoloji 1999; 21: 372-379.
96. Prince J.A., Harro J., Blennow K. ve diğerleri. Putamen mitokondriyal enerji metabolizması, şizofreniklerde duygusal ve entelektüel bozulma ile yüksek oranda ilişkilidir. Nöropsikofarmakoloji 2000; 22: 284-292.
97. Rajala U., Keinanen-Kiukaanniemi S., Uusimaki A., Kivela S.L. Orta yaşlı bir Fin popülasyonunda kas-iskelet ağrıları ve depresyon. Ağrı 1995; 61: 451-457.
98. Rango M., Bozzalı M., Prelle A. et al. Normal deneklerde ve klinik merkezi sinir sistemi tutulumu olmayan mitokondriyal hastalıktan etkilenen hastalarda beyin aktivasyonu: bir fosfor manyetik rezonans spektroskopisi çalışması. J Cereb Kan Akışı Metab 2001; 21: 85-91.
99. Rathman S.C., Blanchard R.K., Badinga L. et al. Diyet karbamazepin uygulaması, sıçanlarda protein ve mRNA ekspresyonunu azaltarak karaciğer piruvat karboksilaz aktivitesini ve biyotinilasyonu azaltır. J Nutr 2003; 133: 2119-2124.
100. Ritsner M. Şizofreni hastalarında somatizasyonun atfedilmesi: natüralist bir takip çalışması. J Clin Psikiyatı 2003; 64: 1370-1378.
101. Rumbach L., Mutet C., Cremel G. ve diğerleri. Sodyum valproatın mitokondriyal membranlar üzerindeki etkileri: elektron paramanyetik rezonans ve transmembran protein hareketi çalışmaları. Mol Pharmacol 1986; 30: 270-273.
102. Saijo T., Naito E., Ito M. et al. MELAS'lı bir hastada sodyum dikloroasetatın görsel ve işitsel halüsinasyonlar üzerindeki terapötik etkileri. Nöropediatri 1991; 22:166-167.
103. Scheffler L.E. Yüzyılda mitokondriyal araştırma: başarılar ve bakış açıları. Mitokondri 2001; 1: 1: 3-31.
104. Seeman P. Tardif diskinezi, dopamin reseptörleri ve hücre zarlarında nöroleptik hasar. J Clin Psychopharmacol 1988; 8: 4 Ek: 3S-9S.
105. Shanske A.L., Shanske S., Silvestri G. et al. Olağandışı klinik sunum ile MELAS nokta mutasyonu. Nöromuskül Bozukluğu 1993; 3: 191-193.
106. Shapira A.H.V. Mitokondriyal bozukluklar. Biochim Biophys Açta 1999; 1410: 2: 99-102.
107. Shimizu A., Kurachi M., Yamaguchi N. et al. Şizofreni hastalarının ebeveynleri ve kardeşleri için şizofreni morbidite riski. Jpn J Psychiat Neurol 1987; 41: 65-70.
108. Shinkai T., Nakashima M., Ohmori O. et al. Koenzim Q10, erişkin başlangıçlı mitokondriyal miyopati, ensefalopati, laktik asidoz ve felç benzeri ataklarda psikiyatrik semptomları iyileştiriyor: bir olgu sunumu. Aust N Z J Psychiat 2000; 34: 1034-1035.
109. Shoffner J.M., Bialer M.G., Pavlakis S.G. ve diğerleri Mitokondriyal tRNALeu (UUR) geninde tek bir nükleotid çifti delesyonu ile ilişkili mitokondriyal ensefalomyopati. Nöroloji 1995; 45: 286-292.
110. Shoffner J.M., Wallace DC Oksidatif fosforilasyon hastalıkları. İçinde: C.R. Scriver, A.L. Beaudet, W.S. Sly, D. Valle (ed.). Kalıtsal hastalıkların metabolik ve moleküler temelleri. 7. baskı, McGraw-Hill, New York 1995; 1535-1629.
111. Sillanpaa M. Karbamazepin, farmakolojik ve klinik kullanımları. Açta Neurol Scand 1981; 64: Ek 88: 11-13.
112. Souza M.E., Polizello A.C., Uyemura S.A. ve diğerleri Fluoksetinin sıçan karaciğer mitokondrisi üzerindeki etkisi. Biochem Pharmacol 1994; 48: 535-541.
113. Spellberg B., Carroll RM., Robinson E., Birinci basamakta Brass E. mtDNA hastalığı. Arch Intern Med 2001; 161: 2497-2500.
114. Spina E., Perugi G. Antiepileptik ilaçlar: epilepsi dışındaki endikasyonlar. Epileptik Bozukluk 2004; 6: 57-75.
115. Spinazzola A., Carrara F., Mora M., Zeviani M. 5698G> A mitokondriyal DNA mutasyonu olan sporadik bir hastada mitokondriyal miyopati ve oftalmopleji. Nöromuskül Bozukluğu 2004; 14: 815-817.
116. Starkov A.A., Simonyan R.A., Dedukhova V.I. ve diğerleri Bazı steroid ve tiroid hormonları tarafından mitokondrideki enerji eşleşmesinin düzenlenmesi. Biochim Biophys Açta 1997; 1318: 173-183.
117. Stine O.C., Luu S.U., Zito M. Duygulanım bozukluğu ile kısmen silinmiş mitokondriyal DNA arasındaki olası ilişki. Biol Psikiyat 1993; 33: 141-142.
118. Stone K.J., Viera A.J., Parman C.L. SSRI'lar için etiket dışı uygulamalar. Am Fam Physician 2003; 68: 498-504.
119. Sugimoto T., Nishida N., Yasuhara A. et al. Valproik asit ile ilişkili Reye benzeri sendrom. Beyin Geliştirme 1983; 5: 334-347.
120. Suzuki T., Koizumi J., Shiraishi H. et al. Zihinsel bozukluğu olan mitokondriyal ensefalomyopati (MELAS). BT, MRI ve SPECT bulguları. Nöroradyoloji 1990; 32: 1: 74-76.
121. Suzuki Y., Taniyama M., Muramatsu T. et al. 3243 mitokondriyal tRNA (Leu (UUR)) mutasyonu ile ilişkili diabetes mellitus: klinik özellikler ve koenzim Q10 tedavisi. Mol Aspects Med 1997; Ek 18: S181-188.
122. Swerdlow R.H., Binder D., Parker W.D. Şizofreni için risk faktörleri. N Engl J Med 1999; 341: 371-372.
123. Thomeer E.C., Verhoeven W.M., van de Vlasakker C.J., Klompenhouwer J.L. MELAS'ta psikiyatrik belirtiler; bir vaka raporu. J Neurol Neurosurg Psikiyatı 1998; 64: 692-693.
124. Volz H.P., Rzanny R., Riehemann S. et al. Majör depresif hastaların ön lobunda 31P manyetik rezonans spektroskopisi. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 1998; 248: 289-295.
125. Wallace D.C., Singh G., Lott M.T. ve diğerleri Leber'in kalıtsal optik nöropatisi ile ilişkili mitokondriyal DNA mutasyonu. Bilim 1988; 242: 1427-1430.
126. Wang Q., Ito M., Adams K. ve diğerleri. Mitokondriyal DNA kontrol bölgesi dizisi, migren baş ağrısı ve döngüsel kusma sendromunda varyasyon. Ben J Med Genet 2004; 131A: 50-58.
127. Washizuka S., Kakiuchi C., Mori K. et al. Mitokondriyal kompleks I alt birim geni NDUFV2'nin 18p11'de bi polar bozukluk ile ilişkisi. Ben J Med Genet 2003; 120B: 72-78.
128. Whatley S.A., Curti D., Marchbanks R.M. Şizofreni ve diğer fonksiyonel psikozlarda mitokondriyal tutulum. Neurochem Res 1996; 21: 995-1004.
129. Whatley S.A., Curti D., Das Gupta F. et al. Normal ve şizofreni hastalarından beyin ve lenfositlerde süperoksit, nöroleptikler ve ubikinon ve sitokrom b5 redüktazlar. Mol Psikiyat 1998; 3: 227-237.
130. Wolyniec P.S., Pulver A.E., McGrath J.A., Tam D. Şizofreni cinsiyeti ve ailesel risk. J Psychiat Res 1992; 26: 17-27.
131. Yovell Y., Sakeim H.A., Epstein D.G. ve diğerleri Majör depresyonda işitme kaybı ve asimetri. J Neuropsychiat 1995; 7: 82-89.
132. Zeviani M., Moraes C.T., DiMauro S. et al. Kearns-Seyre sendromunda mitokondriyal DNA'nın silinmesi. Nöroloji 1988; 38: 1339-1346.