Žinoma autosominė recesyvinė forma mtDNR daugybinės delecijos sindromas- vadinamoji mitochondrinė neurogastrointestininė encefalomiopatija (MNGIE). Liga pasireiškia jaunesniame amžiuje ir pasireiškia tais pačiais neurologiniais simptomais, būdingais mitochondrijų ligoms, kartu su sunkiu virškinamojo trakto disfunkcija (žarnyno pseudoobstrukcijos sindromas su pasikartojančio vėmimo priepuoliais, viduriavimu, svorio kritimu).

Pacientams MNGIE buvo atskleistas ryškus timidino fosforilazės fermento aktyvumo sumažėjimas dėl atitinkamo geno 22ql3.32-qter chromosomoje mutacijų. Taigi, liga pagrįsta genetiškai nulemta timidino metabolizmo patologija, dėl kurios pablogėja mtDNR molekulės replikacija ir (arba) palaikymas.

mtDNR išeikvojimo sindromas yra būklė, kai pacientai turi ne kokybinį, o kiekybinį mtDNR defektą – t.y. smarkiai sumažėjo mtDNR molekulių kopijų skaičius (68 pav. C). Būdinga, kad mtDNR išeikvojimas stebimas tik griežtai apibrėžtuose audiniuose (pavyzdžiui, tik raumenyse, tik kepenyse, raumenyse ir inkstuose ir kt.).

Klinikinis vaizdas priklauso nuo konkrečių audinių pažeidimo ir dažniausiai apima miopatiją (įskaitant įgimtą), konvulsinį sindromą, kepenų ir inkstų nepakankamumą, kardiomiopatiją įvairiais deriniais. Būdinga pieno rūgšties acidozė, „suplėšytų raudonųjų skaidulų“ reiškinys, nustatytas bendras kvėpavimo grandinės kompleksų, turinčių mtDNR koduotus subvienetus (I, III-V), nepakankamumas.

Liga yra įgimtas arba pasireiškia 1 ar 2 gyvenimo metais ir dažniausiai būna mirtinas. Daugumoje aprašytų mtDNR išeikvojimo sindromo atvejų buvo užregistruotas autosominis recesyvinis paveldėjimo tipas. Genetinis defektas nenustatytas. Daroma prielaida, kad ligą sukelia branduolinio geno, kontroliuojančio mtDNR replikaciją, pažeidimas. Taip pat žinoma santykinai gerybinė antrinė šio sindromo forma, kai mtDNR išeikvojimas ląstelėse sukeliamas vartojant vaistą nuo ŽIV zidovudino.

Mitochondrijų DNR patologijos tipai. Pateikta vieta, atsakinga už miokloninės epilepsijos su plyšusiais raudonais pluoštais MERRF vystymąsi

Dėl savybių genetika mitochondrinės encefalomiopatijos Šių ligų DQ diagnozė turi daug esminių skirtumų nuo tradicinių metodų, taikomų Mendelio ligoms gydyti. Daugiametė patirtis tiriant pacientus, sergančius mitochondrijų patologija pirmaujančiuose pasaulio tyrimų centruose, leido sukurti aiškų ir nuoseklų diagnostikos algoritmą, užtikrinantį efektyviausią diagnostinę paiešką [Krasnopolskaya KD, Zakharova ELO., 1998; Shoffner J., Wallace D., 1992; DiMauro S., 1993; Chinnery P. ir kt., 1999 (a)]. Šis algoritmas apima kelis pagrindinius veiksmus.

Pirmajame etape tai yra išsami klinikinė ir genealoginė ir laboratorinė-instrumentinė analizė, kurios tikslas – kaupti įrodymus, patvirtinančius pagrįstą prielaidą apie tiriamos ligos mitochondrinį pobūdį. Ryškiausi mitochondrijų ligos požymiai yra:

a) motinos paveldėjimo tipas (atsižvelgiant į visas polimorfines ir net subklinikines apraiškas broliams ir seserims - sergančios motinos vaikams);
b) savitas sindromo pobūdis (daugiasisteminė ir daugiaorganinė patologija, apimanti organus, kurie skiriasi embriono kilme ir funkcijomis);
c) progresuojanti eiga, metabolinių krizių buvimas (pastaroji ypač svarbi mitochondrijų sindromams ankstyvoje vaikystėje);
d) padidėjęs laktato kiekis kraujyje ir smegenų skystyje (įskaitant maisto ir fizinio aktyvumo fone);
e) aminoacidurija ir organinė acidurija.

Ieškoti kelių organų patologijos turi būti atliekami tikslingai, naudojant reikiamus paraklinikinius metodus, siekiant nustatyti atvirą ar slaptą kardiomiopatiją, inkstų tubulopatiją, kepenų ląstelių disfunkciją, diabetą, augimo hormono trūkumą, žarnyno gaurelių atrofiją, kraujo tepinėlio ir kaulų čiulpų taškinio pakitimus, miopatiją, periferinę ligą. , kochlearinė ir regos neuropatija, tinklainės patologija, suakmenėjimai ir židininiai smegenų medžiagos pakitimai.

įrašas atnaujintas 2019-02-28

Įvadas(žmogaus mitochondrijų savybės). Mitochondrijų veikimo bruožas yra jų pačių mitochondrijų genomo buvimas - žiedinė mitochondrijų DNR (mtDNR), kurioje yra 37 genai, kurių produktai dalyvauja energijos gamybos procese mitochondrijų kvėpavimo grandinėje. mtDNR yra vidinėje mitochondrijų membranoje ir susideda iš penkių konjuguotų fermentų kompleksų, kurie iš viso turi 86 subvienetus. Jas daugiausia koduoja branduoliniai genai (nDNR), bet septyni pirmojo fermento komplekso subvienetai (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6), vienas iš trečiojo (citochromas b), trys iš ketvirtojo (COI). , COII, COIII) ir du iš penktųjų (ATPazė 6 ir 8) yra koduojami mtDNR struktūrinių genų. Taigi, fermentų kompleksai (ty baltymai), užkoduoti tiek branduolinių (nDNR), tiek mitochondrijų genų (mtDNR), dalyvauja teikiant įvairias biochemines mitochondrijų funkcijas.

pastaba! Pagrindiniai biocheminiai procesai, susiję su energijos apykaita ir vykstantys mitochondrijose: trikarboksirūgšties ciklas (Krebso ciklas), riebalų rūgščių beta oksidacija, karnitino ciklas, elektronų pernešimas kvėpavimo grandinėje ir oksidacinis fosforilinimas. Bet kuris iš šių procesų gali sutrikti ir sukelti mitochondrijų nepakankamumą.

Mitochondrijų ligos priežastis (toliau MB). Pagrindinės mitochondrijų genomo savybės yra citoplazminis genų paveldėjimas, rekombinacijų nebuvimas (t.y. genetinės medžiagos persitvarkymas keičiantis atskiriems segmentams, regionams, DNR dviguboms spiralėms) ir didelis mutacijų greitis. Mitochondrijų genomui būdingas ryškus nestabilumas ir didelis nukleotidų pakaitų greitis, vidutiniškai 10–17 kartų didesnis už branduolinių genų mutacijų greitį, o somatinės mutacijos jame dažnai įvyksta per individo gyvenimą. Tiesioginė mitochondrijų disfunkcijos atsiradimo ir vystymosi priežastis yra oksidacinės fosforilinimo sistemos defektai, remonto mechanizmų netobulumas, histonų nebuvimas ir laisvųjų deguonies radikalų, kurie yra šalutiniai aerobinio kvėpavimo produktai, buvimas.

Mitochondrijų genomo mutacijoms būdingas reiškinys [ !!! ] heteroplazmija, kurios metu (dėl mitochondrijų paveldėjimo specifiškumo) dėl ląstelių dalijimosi mutantinės mtDNR pasiskirstymas (kuris labai įvairus – nuo ​​1 iki 99%) tarp dukterinių ląstelių atsiranda atsitiktinai ir netolygiai, dėl kurios yra mtDNR kopijos, turinčios normalų ir (arba) mutantinį alelį. Tuo pačiu metu skirtingi kūno audiniai ar gretimos to paties audinio sritys gali skirtis heteroplazmijos laipsniu, t.y. pagal mitochondrijų, turinčių tiek mutantinę, tiek normalią mtDNR, buvimo organizme laipsnį ir santykį (vėlesnėse kartose kai kurios ląstelės gali turėti tik normalią mtDNR, kita dalis tik mutantinę, o trečioji dalis – abiejų tipų mtDNR) . Mitochondrijų, turinčių mutantinę mtDNR, kiekis palaipsniui didėja. Dėl šio „vėlavimo periodo“ (iš anglų kalbos „lag“ – delsimas) būsimi pacientai dažnai pasiekia lytinę brandą (ir susilaukia palikuonių, beveik visada turinčių tas pačias mtDNR mutacijas). Kai mutantinių mtDNR kopijų skaičius ląstelėje pasiekia tam tikrą koncentracijos ribą, energijos apykaita ląstelėse labai sutrinka ir pasireiškia ligos forma (pastaba: paveldimos MB ypatybė dažnai yra visiškas bet kokių patologinių nebuvimas). požymiai paciento gyvenimo pradžioje).

pastaba! Heteroplazmijai būdingas tuo pačiu metu toje pačioje ląstelėje, audinyje ar organe esantis mutantinis ir normalios mtDNR, o tai lemia MB pasireiškimo sunkumą, pobūdį ir amžių. Pakitusių mtDNR skaičius taip pat gali didėti su amžiumi, veikiamas įvairių veiksnių ir palaipsniui pasiekti tokį lygį, kuris gali sukelti klinikines ligos apraiškas.

Atsižvelgiant į pirmiau minėtas dvigubo mitochondrijų genomo ypatybes, MB paveldėjimo tipas gali būti skirtingas. Kadangi mtDNR organizme yra beveik išimtinai motininės kilmės, palikuonims perduodant mitochondrijų mutaciją, kilmės knygoje vyksta motinos tipo paveldėjimas – suserga visi sergančios mamos vaikai. Jei branduoliniame gene (nDNR), koduojančiame mitochondrijų baltymo sintezę, įvyksta mutacija, liga perduodama pagal klasikinius Mendelio dėsnius. Kartais mtDNR mutacija (dažniausiai delecija) įvyksta de novo ankstyvoje ontogenezės stadijoje, o vėliau liga pasireiškia kaip sporadinis atvejis.

pastaba! Šiuo metu žinoma, kad daugiau nei 100 taškinių mutacijų ir keli šimtai mtDNR struktūrinių pertvarkymų yra susiję su būdingais neuromuskuliniais ir kitais mitochondrijų sindromais, pradedant mirtimi naujagimio gyvenimo laikotarpiu ir baigiant ligomis, kurios prasideda vėlai.

Apibrėžimas. MB galima apibūdinti kaip ligas, kurias sukelia genetiniai ir struktūriniai-biocheminiai mitochondrijų defektai, kartu su audinių kvėpavimo sutrikimu ir dėl to sisteminiu energijos apykaitos defektu, dėl kurio labiausiai nuo energijos priklausomi audiniai ir taikinys. organai pažeidžiami įvairiais deriniais: smegenys, griaučių raumenys ir miokardas (mitochondrinės encefalomiopatijos), kasa, regos organas, inkstai, kepenys. Kliniškai šių organų pažeidimai gali būti realizuoti bet kuriame amžiuje. Tuo pačiu metu simptomų nevienalytiškumas apsunkina šių ligų klinikinę diagnozę. Poreikis pašalinti MB atsiranda esant daugiasisteminėms apraiškoms, kurios netelpa į įprastą patologinį procesą. Kvėpavimo grandinės disfunkcijos dažnis vertinamas nuo 1 atvejo 5-10 tūkstančių iki 4-5 atvejai 100 tūkstančių naujagimių.

Semiotika. Neuroraumeninė patologija sergant MB dažniausiai pasireiškia demencija, traukuliais, ataksija, optine neuropatija, retinopatija, sensorineuriniu kurtumu, periferine neuropatija ir miopatija. Tačiau maždaug 1/3 pacientų, sergančių MB, turi normalų intelektą ir neturi neuroraumeninių apraiškų. MB visų pirma apima Kearns-Sayre encefalokardiomiopatiją (pigmentinį retinitą, išorinę oftalmoplegiją, visišką širdies blokadą); MERRF sindromas (miokloninė epilepsija, „suplėšytos“ raudonos skaidulos); (mitochondrijų encefalomiopatija, pieno rūgšties acidozė, į insultą panašūs epizodai); Pirsono sindromas (encefalomiopatija, ataksija, demencija, progresuojanti išorinė oftalmoplegija); NAPR sindromas (neuropatija, ataksija, pigmentinis retinitas); ir kai kurios oftalmopatinės miopatijos formos. Visas šias formas vienija tam tikru mastu išreikštas miopatinis sindromas.

pastaba! Du pagrindiniai klinikiniai MB požymiai – ilgainiui patologiniame procese dalyvaujančių organų ir audinių skaičiaus padidėjimas, taip pat beveik neišvengiama centrinės nervų sistemos žala. Klinikinių apraiškų, įskaitant organų pažeidimus, iš pirmo žvilgsnio, fiziologiškai ir morfologiškai nesusijusių polimorfizmas, kartu su skirtingais pasireiškimo laikotarpiais ir nuolatiniu ligos simptomų progresavimu su amžiumi, leidžia įtarti [genetinę] mtDNR mutaciją.

pastaba! Klinikinėje praktikoje didelę reikšmę turi galimybė atskirti klinikinį MB vaizdą nuo dažnesnių somatinių, autoimuninių, endokrininių ir kitų patologinių būklių, kurių dauguma yra gydomos. Prieš skiriant pacientui specifinius genetinius ir biocheminius tyrimus, skirtus mitochondrijų patologijos paieškai, būtina nuodugniai įvertinti šeimos istoriją, įprastų klinikinių ir laboratorinių-instrumentinių tyrimo metodų duomenis.

Diagnostika . Bet kurio MB diagnozavimo algoritmas turėtų apimti šiuos veiksmus: [ 1 ] tipinio klinikinio mitochondrijų sindromo paveikslo arba „nepaaiškinamo“ daugiasisteminio pažeidimo ir paveldimos istorijos, patvirtinančios motinos paveldėjimo tipą, nustatymas; [ 2 ] tolesnė diagnostinė paieška turėtų būti nukreipta į bendrus mitochondrijų disfunkcijos žymenis: padidėjusį laktato/piruvato kiekį kraujo serume ir smegenų skystyje, angliavandenių, baltymų, aminorūgščių apykaitos sutrikimus, taip pat klinikinį vaizdą, apimantį. bent trys iš šių sistemų patologiniame procese: CNS, širdies ir kraujagyslių sistemos, raumenų, endokrininės, inkstų, regos ir klausos organai; [ 3 ] esant klinikiniams ir patvirtintiems laboratoriniams bei instrumentiniams mitochondrijų patologijos požymiams, atliekama kraujo limfocitų PGR analizė, skirta tikslinei mtDNR taškinių mutacijų paieškai; tyrimas, kuris laikomas auksiniu standartu diagnozuojant MB [citopatijas] – griaučių raumenų biopsija su histocheminėmis, elektronų mikroskopinėmis, imunologinėmis ir molekulinėmis genetinėmis analizėmis, kurių būdingi pokyčiai bus su bet kokiu MB (žr. toliau); [ 5 ] jautriausi MB diagnozavimo tyrimai yra patologinės mtDNR heteroplazmijos lygio įvertinimo įvairiuose organuose ir audiniuose metodai: fluorescencinė PGR, klonavimas, denatūruojanti efektyvi skysčių chromatografija, sekvenavimas, Southern blot hibridizacija ir kt.

Histocheminis pacientų raumenų biopsijos mėginių tyrimas, įskaitant dažymą trichromu pagal Gomori metodą, rodo MB būdingus pokyčius - suplyšusius raudonus miofibrilių pluoštus, kuriuose yra daug proliferuojančių ir pažeistų mitochondrijų, formuojančių aglomeratus išilgai raumenų skaidulos periferijos. . Tokiu atveju plyšusių raudonųjų skaidulų skaičius biopsijoje turi būti ≥ 2%. Fermentinė-histocheminė analizė rodo citochromo C oksidazės trūkumą 2 ir 5 % miofibrilių (jaunesniems nei 50 metų ir vyresniems nei 50 metų pacientams) viso jų skaičiaus biopsijos mėginiuose. Histocheminė sukcinato dehidrogenazės (SDH) aktyvumo analizė rodo CDH teigiamą miofibrilių dažymąsi (suplėšyti mėlynos skaidulos), o tai kartu su SDH teigiamu arterijų sienelių, tiekiančių kraują raumenims, dažymu, rodo didelį miocitų mitochondrijų pažeidimą. Atliekant raumenų biopsijos mėginių elektroninę mikroskopiją, nustatomi patologiniai intarpai, mitochondrijų struktūriniai persitvarkymai, jų formos, dydžio ir skaičiaus pokyčiai.

pastaba! Nepaisant didelės pažangos nuo mtDNR genetinių mutacijų atradimo, dauguma klinikinėje praktikoje naudojamų diagnostikos metodų turi mažą specifiškumą atskiroms MB. Todėl konkretaus MB diagnostikos kriterijai pirmiausia susideda iš specifinių klinikinių ir morfologinių modelių derinio.

Gydymo principai . MB (citopatijų) gydymas yra išskirtinai simptominis ir skirtas sumažinti ligos progresavimo greitį, taip pat pagerinti pacientų gyvenimo kokybę. Šiuo tikslu pacientams skiriamas standartinis vaistų derinys, įskaitant kofermentą Q10, idebenoną – sintetinį CoQ10 analogą, kreatiną, folio rūgštį, vitaminus B2, B6, B12 ir kitus vaistus, gerinančius redokso reakcijas ląstelėse (elektronų nešiklius. kvėpavimo grandinė ir energijos apykaitos fermentinių reakcijų kofaktoriai). Šie junginiai skatina ATP molekulių sintezę ir mažina laisvųjų radikalų procesų aktyvumą mitochondrijose. Tuo tarpu, remiantis sistemine apžvalga, dauguma antioksidacinį ir metabolinį poveikį turinčių vaistų, vartojamų MB, nebuvo įvertinti dideliais atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamais tyrimais. Todėl sunku įvertinti jų gydomojo poveikio sunkumą ir reikšmingų šalutinių poveikių buvimą.

Daugiau apie MB skaitykite šiuose šaltiniuose:

straipsnis "Neuroraumeninė patologija mitochondrijų ligose" L.A. Saykova, V.G. Pustozeriai; Sankt Peterburgo Roszdravo antrosios pakopos medicinos akademija (žurnalas „Sankt Peterburgo medicinos magistrantūros akademijos biuletenis“, 2009 m.) [skaityti];

straipsnis „Lėtinės neuždegiminės genezės ligos ir žmogaus mitochondrijų genomo mutacijos“ K.Yu. Mitrofanovas, A.V. Zhelankin, M.A. Sazonova, I.A. Sobeninas, A. Yu. Postnovas; Skolkovo inovacijų centras. Aterosklerozės tyrimų institutas, Maskva; GBOU Rusijos medicinos mokslų akademijos Bendrosios patologijos ir patofiziologijos tyrimų institutas, Maskva; Klinikinės kardiologijos institutas. A.L.Mjasnikova Rusijos Federacijos sveikatos ir socialinės plėtros ministerijos FGBU RKNPK (žurnalas „Kardiologijos biuletenis“ Nr. 1, 2012 m.) [skaityti];

straipsnis "Mitochondrijų DNR ir žmogaus paveldima patologija" N.S. Prokhorova, L.A. Demidenko; Medicinos biologijos katedra, Valstybinė įstaiga „Krymo valstybinis medicinos universitetas, pavadintas I.I. S.I. Georgievsky“, Simferopolis (žurnalas „Tauride Medicinos ir Biologijos biuletenis“ Nr. 4, 2010) [skaityti];

straipsnis "Mitochondrijų genomas ir žmogaus mitochondrijų ligos" I.O. Mazuninas, N.V. Volodko, E.B. Starikovskaya, R.I. Sukernikas; Cheminės biologijos ir fundamentinės medicinos institutas, Rusijos mokslų akademijos Sibiro skyrius, Novosibirskas (žurnalas "Molekulinė biologija" Nr. 5, 2010) [skaityti];

Straipsnis "Mitochondrijų medicinos perspektyvos" D.B. Zorovas, N.K. Isajevas, E. Yu. Plotnikovas, D.N. Silačevas, L.D. Zorova, I.B. Pevzner, M.A. Morosanova, S.S. Jankauskas, S.D. Zorovas, V.A. Babenko; Maskvos valstybinis universitetas M.V. Lomonosovas, Fizinės ir cheminės biologijos institutas, pavadintas A. I. A.N. Belozersky, Mitoinžinerijos tyrimų institutas, Lazerinių tyrimų centras, Bioinžinerijos ir bioinformatikos fakultetas; Rusijos nacionalinis mokslinių tyrimų medicinos universitetas. N.I. Pirogovas (žurnalas "Biochemija" Nr. 9, 2013) [skaityti];

straipsnis „Insultai sergant mitochondrijų ligomis“ N.V. Pizovas; Nervų ligų skyrius su neurochirurgijos ir medicininės genetikos kursais, SBEI HPE "Jaroslavlio valstybinė medicinos akademija" (žurnalas "Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics" Nr. 2, 2012) [skaityti];

straipsnis "Branduolinių mitochondrijų ligų diagnostika ir prevencija vaikams" E.A. Nikolajevas; Mokslinis klinikinis Pediatrijos institutas, Maskva (žurnalas "Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics" Nr. 2, 2014) [skaityti];

straipsnis "Vaikų, sergančių mitochondrijų ligomis, epilepsija: diagnozės ir gydymo ypatybės" Zavadenko N.N., Kholin A.A.; GBOU VPO Rusijos nacionalinis mokslinių tyrimų medicinos universitetas. N.I. Pirogovas iš Rusijos sveikatos ir socialinės plėtros ministerijos, Maskva (žurnalas „Epilepsija ir paroksizminės sąlygos“ Nr. 2, 2012 m.) [skaityti];

Straipsnis "Mitochondrijų patologija ir psichikos sutrikimų patogenezės problemos" V.S. Sukhorukovas; Maskvos Rosmedtekhnologii pediatrijos ir vaikų chirurgijos tyrimų institutas (Neurologijos ir psichiatrijos žurnalas, 2008 m. Nr. 6) [skaityti];

straipsnis „Mitochondrinių encefalomiopatijų diagnostikos algoritmas“ S.N. Illarioshkin (Žurnalas „Nervų ligos“ Nr. 3, 2007) [skaityti];

straipsnis "Aktualūs mitochondrijų sutrikimų gydymo klausimai" V.S. Sukhorukovas; Rusijos sveikatos apsaugos ministerijos federalinė valstybės biudžetinė įstaiga "Maskvos pediatrijos ir vaikų chirurgijos tyrimų institutas" (žurnalas "Efektyvi farmakoterapija. Pediatrija" Nr. 4, 2012 [skaityti]);

straipsnis „Leukoencefalopatija su vyraujančiu galvos ir nugaros smegenų pažeidimu ir padidėjusį laktato kiekį MR spektroskopijoje (klinikinis stebėjimas)“ V.I. Guzeva, E. A. Efetas, O. M. Nikolajeva; Sankt Peterburgo vaikų medicinos universitetas, Sankt Peterburgas, Rusija (žurnalas "Neurochirurgija ir vaikystės neurologija" Nr. 1, 2013) [skaityti];

mokymo priemonė medicinos universitetų medicinos diagnostikos fakulteto trečiakursiams „Paveldimos mitochondrijų ligos“ T.S. Ugolnikas, I. V. Manaenkova; Mokymo įstaiga „Gomelio valstybinis medicinos universitetas“, Patologinės fiziologijos katedra, 2012 [skaityti];

greitas: Mitochondrijų ligos(neurodegeneracija) - į svetainę su 17 nuorodų į šaltinius (straipsniai, pristatymai ir kt.).

© Laesus De Liro

Mitochondrijų ligos yra nevienalytė ligų grupė, kurią sukelia tam tikrų žmogaus ląstelių struktūrų, būtinų maistą paverčiant energija, pažeidimai. Mitochondrijų ligos sukelia sumažėjusią energijos gamybą ir susijusius simptomus.

Ląstelės yra žmogaus kūno statybinės medžiagos, tai mikroskopinės struktūros, susietos su membrana ir turinčios daugybę komponentų – organelių, atsakingų už tokias funkcijas kaip ląstelių dauginimasis, medžiagų transportavimas ir baltymų sintezė. Ląstelių kvėpavimas, procesas, kurio metu maisto molekulės paverčiamos didelės energijos molekulėmis, naudojamos kaip energijos šaltinis, vyksta struktūrose, vadinamose mitochondrijomis. Mitochondrijų energija yra būtina visoms ląstelių funkcijoms.

Iki XX amžiaus vidurio apie mitochondrijų ligas buvo mažai žinoma. Pirmoji mitochondrijų sutrikimo diagnozė buvo nustatyta 1959 m., o mtDNR genetinė medžiaga buvo atrasta 1963 m. Praėjusio amžiaus aštuntajame ir devintajame dešimtmečiuose apie mitochondrijas buvo žinoma daug daugiau, o mitochondrijų sutrikimų grupė plečiasi iki šių dienų. Dešimtajame dešimtmetyje atlikti tyrimai paskatino mitochondrijų ligų klasifikaciją.

Dažni mitochondrijų sutrikimai

Šiandien yra daugiau nei keturiasdešimt skirtingų mitochondrijų sutrikimų. Kai kurie iš dažniausiai pasitaikančių sutrikimų yra:

Kearns-Sayre sindromas (KSS). KSS dažniausiai pasireiškia iki 20 metų amžiaus. Simptomai yra laipsniškas akių judėjimo sunkumas, nukritę akių vokai, raumenų silpnumas, žemas ūgis, klausos praradimas, koordinacijos praradimas, širdies problemos, pažinimo sutrikimai ir diabetas.

Miokloninė epilepsija su laužytais raudonais pluoštais (MERRF). MERFF yra mitochondrijų sindromas, kurio metu mikroskopiškai aptinkamas mitochondrijų defektas ir audinių anomalija, vadinama „suplėšytomis raudonomis skaidulomis“. Simptomai yra traukuliai, koordinacijos praradimas, žemas ūgis, pieno rūgšties kaupimasis kraujyje, kalbos sutrikimai, demencija ir raumenų silpnumas.

Mitochondrijų encefalomiopatija su pieno rūgšties acidoze ir insultu (MELAS). MELAS yra progresuojanti liga, mitochondrijų sindromas pažeidžia daugybę organų sistemų, įskaitant centrinę nervų sistemą, širdies raumenis, griaučių raumenis ir virškinimo traktą. Simptomai yra raumenų silpnumas, insultas, akių raumenų paralyžius ir pažinimo sutrikimai.

Leberio paveldima optinė neuropatija(LHON). LHON sukelia laipsnišką regėjimo praradimą, sukeliantį įvairaus laipsnio aklumą ir pirmiausia pasireiškia vyresniems nei 20 metų vyrams. Taip pat gali atsirasti širdies anomalijų.

Lee sindromas.Ši degeneracinė smegenų liga dažniausiai diagnozuojama jauname amžiuje. Pablogėjimą dažnai lydi tokie simptomai kaip traukuliai, demencija, maitinimo ir kalbos sutrikimai, kvėpavimo sutrikimai, širdies problemos ir raumenų silpnumas. Prognozė paprastai yra prasta ir mirtis įvyksta per kelerius metus.

Mitochondrijų neurogastrointestininė encefalomiopatija (MNGIE). Pagrindiniai požymiai yra simptomai, imituojantys virškinimo trakto obstrukciją ir nervų sistemos sutrikimus. Kiti simptomai gali būti akių raumenų paralyžius, raumenų silpnumas, koordinacijos praradimas ir smegenų anomalijos.

Pearsono sindromas. Pirmieji simptomai dažniausiai pasireiškia vaikystėje, šio reto sindromo ypatybes išryškina kasos funkcijos sutrikimas ir anemija. Komplikacijos – nutukimas, viduriavimas, kepenų padidėjimas ir kiti požymiai.

Neuropatija, ataksija ir pigmentinis retinitas (NARP). Šio sutrikimo simptomai yra nervų sistemos sutrikimai, koordinacijos praradimas ir laipsniškas regėjimo praradimas. Taip pat gali sukelti vystymosi vėlavimą, demenciją, raumenų silpnumą. Paprastai atsiranda vaikystėje.

Mitochondrijų sutrikimų priežastys

Nors mitochondrijų ligas gali sukelti mitochondrijų genetinės medžiagos pažeidimas ir taip paveikti bet kurią iš šimtų cheminių reakcijų, reikalingų deguoniui ir maistinėms medžiagoms paversti energija, jas visas sieja vienas bruožas: pablogėja mitochondrijų gebėjimas gaminti energiją. Daugelio reakcijų atliekos gali pradėti kauptis ląstelėse ir trukdyti kitoms cheminėms reakcijoms, o laikui bėgant dar labiau pakenkti mitochondrijoms.

Mitochondrijų ligų paveldėjimas

Daugeliu atvejų mitochondrijų sutrikimas genetiškai perduodamas iš tėvų vaikui. Tai dažnai gali būti naudinga nustatant paveldėjimo tipą. Genetiniai defektai gali būti perduodami per nDNR – genetinę medžiagą, kuri lemia daugumą paveldimų savybių, arba per mtDNR. Kai kurie paveldimų mitochondrijų sutrikimai yra šie:

Autosominis recesyvinis paveldėjimas. Kiekvienas žmogus turi du genų rinkinius, kurių kiekvienas yra paveldėtas iš vieno iš tėvų. Kai kurių genetinių ligų atveju žmogus turi turėti dvi defektuoto geno kopijas, kad pasireikštų ligos simptomai; o jei tik vienas iš dviejų genų yra sugedęs, tai žmogus laikomas nešiotoju. Esant autosominiam recesyviniam paveldėjimui, asmuo iš kiekvieno iš tėvų gauna sugedusį geną.

motinos palikimas. MtDNR perduodama tik iš motinos vaikui, nes spermatozoidų mitochondrijos yra spermatozoidų uodegoje, kuri nedalyvauja pastojant. Todėl kai kurie mitochondrijų sutrikimai gali būti perduodami tik iš motinos vaikui.

X-chromosomos recesyvinis paveldėjimas. Vaiko lytį lemia DNR gijų, vadinamų chromosomomis, paveldėjimas. Moteris vaikas paveldi dvi X chromosomas, o vyriškos lyties vaikas paveldi X chromosomą iš vieno iš tėvų ir Y chromosomą iš kito. Jei defektuotas ligą koduojantis genas randamas X chromosomoje, tai vyriškos lyties vaikas negali turėti sveikos geno kopijos (nes turi tik vieną X chromosomą); taigi jis turės sutrikimų. Mergaitėms gresia mažesnė rizika, nes jos turi turėti dvi sugedusio geno kopijas (po vieną kiekvienoje X chromosomoje), kad susirgtų liga.

Autosominis dominuojantis paveldėjimas. Skirtingai nuo autosominio recesyvinio paveldėjimo, kad sutrikimas išsivystytų, turi būti paveldima tik viena defektinė geno kopija, todėl vaikas turi 50 procentų tikimybę susirgti šia liga.

Kai kuriais atvejais žmonės, neturintys genetinio faktoriaus, kenčia nuo mitochondrijų sindromo. Šie atvejai vadinami atsitiktiniais arba atsitiktiniais ir juos gali sukelti įvairios priežastys, įskaitant tam tikrus vaistus (pvz., vartojamus ŽIV gydyti), anoreksiją, tam tikrų toksinų poveikį, ilgalaikį deguonies trūkumą arba tėvų amžių.

Mitochondrijų sindromo simptomai

Kadangi daugiau nei 90 procentų žmogaus organizmui reikalingos energijos gamina mitochondrijos, mitochondrijų sutrikimų padariniai gali būti platūs. Tyrimai rodo, kad dėl didelio energijos poreikio ypač nukenčia smegenys, nervai, griaučių raumenys, kepenys, širdis, inkstai, klausos aparatas, akys ir kasa. Kai kurie iš labiausiai paplitusių organų sistemų mitochondrijų ligų simptomų yra šie:

Kiti simptomai yra mažų vaikų vystymosi sutrikimai, prastas augimas, žemas ūgis, padidėjęs nuovargis, pasunkėjęs kvėpavimas, rijimas ir padidėjusi infekcijų rizika.

Mitochondrijų ligų diagnostika

Daugybė simptomų, kurie pasireiškia vaikams, kenčiantiems nuo mitochondrijų sutrikimų, būdingi daugeliui kitų ligų. Dažnai mitochondrijų sutrikimo požymis, išskiriantis jį iš kitų panašius simptomus turinčių ligų, yra papildomi simptomai, kurių paprastai nėra sergant ne mitochondrijomis.

Dėl sudėtingo mitochondrijų sutrikimų pobūdžio gydytojai diagnozuoja tokias ligas įvairiais būdais. Procesas dažniausiai prasideda visapusiška medicinine apžiūra, paciento ligos ir šeimos istorijos įvertinimu. Dažnai atliekamas neurologinis tyrimas, siekiant nustatyti, ar nėra kokių nors smegenų anomalijų. Norint diagnozuoti mitochondrijų sindromą ir atmesti kitas ligas, gali būti atliekami išsamesni tyrimai. Kai kurie iš šių bandymo metodų yra tokie:

Pradinis įvertinimas. Pirmoji tyrimų eilutė paprastai apima mažiausiai invazinius metodus, tokius kaip kraujo mėginio tyrimas įvertinimui. Kai kuriais atvejais diagnozė gali būti nustatyta remiantis kraujo tyrimais; kitose kraujo tyrimai gali rodyti, kad reikia atlikti tolesnius tyrimus.

Antrinis įvertinimas.Šie testai gali būti intensyvesni, agresyvesni ir (arba) kelti daugiau rizikos. Pavyzdžiui, juosmens punkcija, šlapimo tyrimas, magnetinio rezonanso tomografija (MRT), papildomi kraujo tyrimai, elektrokardiograma (EKG).

Tretinis vertinimas. Sudėtingos ir (arba) invazinės procedūros, tokios kaip odos tyrimas arba raumenų biopsija. Kai kuriais atvejais, norint nustatyti galutinę diagnozę, reikia atlikti tretinius tyrimus.

Tam tikroje situacijoje gydytojas gali nesugebėti diagnozuoti paciento, turinčio tam tikrą mitochondrijų sutrikimą, net ir po kruopštaus įvertinimo. Todėl reikia turėti omenyje, kad, nepaisant sunkumų tiriant mitochondrijų sutrikimus, jų diagnozė ne visada įmanoma.

Mitochondrijų ligų gydymas

Specifinių vaistų mitochondrijų sutrikimams gydyti nėra. Gydymo plane pagrindinis dėmesys skiriamas ligos progresavimo sulėtinimui arba paciento simptomų mažinimui. Gydymo metodai priklauso nuo daugelio veiksnių, įskaitant ligos tipą, žmogaus amžių, pažeistus organus ir jo sveikatos būklę. Ne visiems pacientams gydymas naudingas.

Tuo tarpu terapiją gali sudaryti vitaminų kursai, maisto papildai, fizinė ar profesinė terapija, tradiciniai vaistai, tokie kaip:

• vitaminai, tokie kaip B grupės vitaminai (tiaminas, riboflavinas, niacinas, folio rūgštis, biotinas ir pantoteno rūgštis), vitaminas E, vitaminas C,
• kofermentas Q10 (CoQ10), kuris dalyvauja ląstelių kvėpavime normaliose mitochondrijose,
• levokarnitinas, vartojamas per burną arba į veną,
• antioksidantų terapija,
• fizinė ar profesinė miopatijų terapija.

Kai kurių pacientų būklę gali pagerinti sumažinus fiziologinius veiksnius, tokius kaip didelis šaltis, aukšta temperatūra, netinkama mityba, badavimas ir miego trūkumas. Alkoholis, cigarečių dūmai ir mononatrio glutamatas taip pat gali sustiprinti mitochondrijų sutrikimus.

Kai kuriais atvejais, norint išvengti simptomų pablogėjimo, būtina tinkamai parengti dietą. Mitochondrijų sindromo paveikto vaiko tėvai turėtų pasikonsultuoti su mitybos specialistu, kad sukurtų individualią dietą. Į individualų mitybos planą gali būti įtrauktas dažnas nedidelis valgymas, riebalų suvartojimo didinimas arba mažinimas, tam tikrų vitaminų ar mineralų vengimas arba papildymas.

Nauji tyrimai

Mokslininkai ieško vaistų mitochondrijų ligoms gydyti. Problemą apsunkina tai, kad šios ligos yra labai retos: pavyzdžiui, bendras sergančiųjų MELAS skaičius visame pasaulyje neviršija 60 tūkstančių žmonių, todėl kurti vaistus nuo tokių ligų yra nuostolinga. Nepaisant to, vis dėlto atsirado vaistų, kurie yra gana veiksmingi kovojant su mitochondrijų patologijos apraiškomis.

Taigi Friedreicho ataksijai gydyti naudojamas vaistas EPI-743, kurio veiksmingumas buvo įrodytas keliuose tyrimuose. Šis įrankis leidžia optimizuoti energijos gamybą mitochondrijose ir sumažinti redokso disbalansą.

Gydant encefalomielopatiją (MELAS), tam tikrą teigiamą poveikį parodė L-argininas, kurį vartojant į veną ir per burną, buvo galima sumažinti pagrindinių šios ligos simptomų sunkumą: galvos skausmą, pykinimą su vėmimu, regos sutrikimus ir. sąmonė. Tai parodė 9 metus trukęs Japonijos mokslininkų tyrimas.

Mitochondrijų sutrikimų prognozė

Individualios mitochondrijų ligos prognozė priklauso nuo daugelio veiksnių, įskaitant specifinį sutrikimą, paveldėjimo būdą, paciento amžių ir pažeistus organus. Pavyzdžiui, du vaikai, sergantys ta pačia mitochondrijų liga, gali turėti du visiškai skirtingus gydymo kursus. Kai kuriais atvejais pacientai gali kontroliuoti savo simptomus įvairiomis procedūromis arba jei liga progresuoja lėtai. Kitais atvejais liga greitai progresuoja ir sukelia neišvengiamą mirtį.

Jei vaikui gresia mitochondrijų sutrikimai, tėvai gali susidomėti genetinėmis konsultacijomis. Tačiau genetiniai tyrimai negali tiksliai nustatyti, kaip ir kada vaikui gali išsivystyti mitochondrijų liga arba jos sunkumas.

Atsakomybės atsisakymas:Šiame straipsnyje pateikta informacija apie mitochondrijų ligas skirta tik informuoti skaitytoją. Tai negali pakeisti sveikatos specialisto patarimo.

Mitochondrijų ligos yra paveldimų patologijų, atsirandančių dėl ląstelių energijos sutrikimų, grupė, kuriai būdingas klinikinių apraiškų polimorfizmas, pasireiškiantis vyraujančiu centrinės nervų sistemos ir raumenų sistemos bei kitų kūno organų ir sistemų pažeidimu.

Alternatyvus mitochondrijų patologijos apibrėžimas sako, kad tai didelė patologinių būklių grupė, kurią sukelia genetiniai, struktūriniai ir biocheminiai mitochondrijų defektai, sutrikęs audinių kvėpavimas ir dėl to nepakankama energijos apykaita.

Kaip pažymi A. Munnich, „mitochondrijų ligos gali sukelti bet kokį simptomą, bet kuriame audinyje, bet kuriame amžiuje, su bet kokio tipo paveldėjimu“.

Mitochondrijų kvėpavimo grandinės yra pagrindinis galutinis aerobinio metabolizmo kelias. Todėl mitochondrijų patologija dažnai vadinama „mitochondrijų kvėpavimo grandinės ligomis“ (MRDC); Tai palyginti nauja ligų klasė.

Istoriniai mitochondrijų patologijos aspektai

R. Luftas ir kt. (1962) nustatė ryšį tarp raumenų silpnumo ir raumenų audinio oksidacinio fosforilinimo procesų sutrikimų. S. Nassas ir M. Nassas (1963) atrado savo genetinio mitochondrijų aparato egzistavimą (rasta kelios žiedo chromosomos kopijos). 1960-1970 metais. atsirado mitochondrijų ligų samprata, tai yra patologija, kurią etiologiškai sąlygoja mitochondrijų disfunkcija. 1980-aisiais buvo gauti tikslūs molekuliniai genetiniai daugelio ligų (Leberio ligos, Pirsono sindromo) mitochondrijų pobūdžio įrodymai.

Mitochondrijų patologijos etiopatogenetiniai aspektai

Atsižvelgiant į pagrindinio medžiagų apykaitos defekto buvimą, įprasta laikyti keturias pagrindines mitochondrijų ligų grupes: 1) piruvato apykaitos sutrikimus; 2) riebalų rūgščių apykaitos defektai; 3) Krebso ciklo pažeidimai; 4) elektronų pernešimo ir oksidacinio fosforilinimo (OXPHOS) defektai.

Mitochondrijų patologijos priežastys yra genų, koduojančių baltymų, dalyvaujančių ląstelių energijos apykaitoje, mutacijos (įskaitant piruvato dehidrogenazės komplekso subvienetus, Krebso ciklo fermentus, elektronų pernešimo grandinės komponentus, elektronų transportavimo grandinės (ETC) struktūrinius baltymus), mitochondrijų vidinius baltymus. membranos transporteriai, mitochondrijų nukleotidų telkinio reguliatoriai, taip pat veiksniai, sąveikaujantys su mitochondrijų DNR (mtDNR).

Mitochondrijų sutrikimai yra susiję su daugybe ligų, kurios nėra pirminės mitochondrijų citopatijos. Nepaisant to, sergant šiomis ligomis mitochondrijų disfunkcijos labai prisideda prie ligų patogenezės ir klinikinių apraiškų. Aprašytos ligos gali būti medžiagų apykaitos, degeneracinės, uždegiminės, įgimtos/įgytos apsigimimai ir neoplazmos.

Mitochondrija yra organelė, esanti beveik visose ląstelėse, išskyrus subrendusius raudonuosius kraujo kūnelius. Štai kodėl mitochondrijų ligos gali paveikti bet kokias žmogaus kūno sistemas ir organus. Šiuo atžvilgiu teisingiau šias sąlygas vadinti „mitochondrijų citopatijomis“.

Pagrindiniai mitochondrijų citopatijų požymiai yra ryškus klinikinių simptomų polimorfizmas, multisisteminis pažeidimo pobūdis, eigos kintamumas, progresavimas ir netinkamas atsakas į taikomą gydymą.

Kvėpavimo grandinė yra lokalizuota vidinėje mitochondrijų membranoje ir apima penkis multifermentinius kompleksus, kurių kiekvienas savo ruožtu susideda iš kelių dešimčių subvienetų. Mitochondrijų DNR koduoja tik 13 kvėpavimo grandinės baltymų subvienetų, 2 mtRNR baltymų subvienetus ir 22 mitochondrijų pernešimo RNR (tRNR). Branduolinis genomas koduoja daugiau nei 90% mitochondrijų baltymų.

Galutinis oksidacinio fosforilinimo, vykstančio 1-γ kompleksuose, rezultatas yra energijos (ATP) gamyba. Adenozino trifosfatas yra pagrindinis ląstelių energijos šaltinis.

Mitochondrijų DNR glaudžiai sąveikauja su branduoline DNR (nDNR). Kiekviename iš 5 kvėpavimo kompleksų daugumą subvienetų koduoja nDNR, o ne mtDNR. I kompleksą sudaro 41 subvienetas, iš kurių 7 yra užkoduoti mtDNR, o likusieji – nDNR. II kompleksas turi tik 4 subvienetus; daugumą jų užkoduoja branduolinė DNR. III kompleksą atstovauja dešimt subvienetų; mtDNR kodavimas – 1, nDNR – 9. IV kompleksas turi 13 subvienetų, iš kurių 3 koduoja mtDNR, o 10 – nDNR. Kompleksas V apima 12 subvienetų, mtDNR kodavimo – 2, nDNR – 10.

Ląstelių energijos pažeidimai sukelia polisistemines ligas. Pirmiausia kenčia organai ir audiniai, kurie yra labiausiai priklausomi nuo energijos: nervų sistema (encefalopatija, polineuropatija), raumenų sistema (miopatijos), širdis (kardiomiopatijos), inkstai, kepenys, endokrininė sistema ir kiti organai bei sistemos. Dar visai neseniai visos šios ligos buvo apibrėžiamos po daugybe kitų nosologinių patologijos formų kaukių. Iki šiol buvo nustatyta daugiau nei 200 ligų, kurias sukelia mitochondrijų DNR mutacijos.

Mitochondrijų ligas gali sukelti tiek mitochondrijų, tiek branduolinio genomo patologija. Kaip nurodė P. F. Chinnery ir kt. (2004) ir S. DiMauro (2004), mtDNR mutacijos aptiktos 1 atveju 8000 gyventojų, o mitochondrijų ligų paplitimas yra apie 11,5 atvejo 100 000 gyventojų.

Kiekvienoje ląstelėje yra nuo kelių šimtų iki kelių tūkstančių organelių – mitochondrijų, turinčių nuo 2 iki 10 žiedinių mitochondrijų DNR molekulių, galinčių replikuotis, transkripuoti ir transliuoti, ir nepriklausomai nuo branduolinės DNR.

Genetiniai mitochondrijų patologijos aspektai

Mitochondrijų genetika nuo klasikinės Mendelio genetikos skiriasi trimis svarbiais aspektais: 1) motinos paveldėjimas (visą citoplazmą kartu su joje esančiomis organelėmis palikuonis gauna kartu su kiaušinėliu); 2) heteroplazmija – normalių (laukinių) ir mutantinių DNR tipų egzistavimas ląstelėje vienu metu; 3) mitozinė segregacija (abiejų tipų mtDNR ląstelių dalijimosi procese gali atsitiktinai pasiskirstyti tarp dukterinių ląstelių).

Mitochondrijų DNR mutacijas kaupia daugiau nei 10 kartų greičiau nei branduoliniame genome, nes joje trūksta apsauginių histonų, o jos aplinkoje itin gausu reaktyviųjų deguonies rūšių, kurios yra mitochondrijose vykstančių medžiagų apykaitos procesų šalutinis produktas. Mutantinės mtDNR dalis turi viršyti kritinę ribą, kol ląstelės pradeda rodyti mitochondrijų kvėpavimo grandinių biocheminius sutrikimus (slenkstinis efektas). Mutantinės mtDNR procentinis lygis gali skirtis tarp asmenų šeimose, taip pat organuose ir audiniuose. Tai yra vienas iš klinikinio vaizdo kintamumo paaiškinimų pacientams, kuriems yra mitochondrijų disfunkcijos. Tos pačios mutacijos gali sukelti skirtingus klinikinius sindromus (pavyzdžiui, A3243G mutacija – encefalopatija su į insultą panašiais paroksizmais – MELAS sindromas, taip pat lėtinė progresuojanti išorinė oftalmoplegija, cukrinis diabetas). Skirtingų genų mutacijos gali sukelti tą patį sindromą. Klasikinis tokios situacijos pavyzdys yra MELAS sindromas.

Mitochondrijų patologijos atmainos

Jei išvardysime pagrindines mitochondrijų ligas, jos apims: mitochondrijų neurogastrointestinalinę encefalopatiją (MNGIE), dauginės mitochondrijų DNR delecijos sindromą, lipidų miopatiją su normaliu karnitino kiekiu, karnitino palmitoiltransferazės trūkumą, mitochondrijų diabetą, Alpers-Huttenlocher ligą, Kearns-Sayre sindromas, Leberio liga (LHON), Volframo sindromas, MEMSA sindromas, Pirsono sindromas, SANDO sindromas, MIRAS sindromas, MELAS sindromas, MERRF sindromas, SCAE sindromas, NARP sindromas, Barto sindromas, CPEO sindromas, Lee sindromas ir kt.

Dažniausi klinikiniai mitochondrijų patologijos sindromai vaikystėje yra: MELAS sindromas (mitochondrinė encefalomiopatija, pieno rūgšties acidozė ir į insultą panašūs paroksizmai), MERRF sindromas (miokloninė epilepsija su nuskurusiomis raudonomis skaidulomis), Kearns-Sayre sindromas (būdinga ptoze, oftalmoplegija, retinitu). pigmentozė, ataksija, sutrikęs širdies laidumas), NARP sindromas (neuropatija, ataksija, pigmentinis retinitas), Lee sindromas (poūmi nekrozuojanti encefalomielopatija), Leberio liga (paveldima optinė neuropatija).

Yra daugybė ligų, kurias sukelia ne mitochondrijų DNR mutacijos, o branduolinės DNR, koduojančios mitochondrijų funkciją, mutacijos. Tai apima šiuos patologijos tipus: Barto liga (miopatija, kardiomiopatija, laikina neutro- ir trombocitopenija), mitochondrijų virškinimo trakto encefalopatija (autosominė recesyvinė daugiasistemė liga): ptozė, oftalmoplegija, periferinė neuropatija, virškinimo trakto kachelopaksija, leuko- ir žarnyno kachelopenijos disfunkcija. Pastarosios ligos pradžios amžius labai įvairus – nuo ​​naujagimio laikotarpio iki 43 metų.

Mitochondrijų patologijos diagnostika

Klinikinių mitochondrijų ligų diagnozavimo kriterijų yra gana daug: 1) miopatinių simptomų kompleksas (fizinio krūvio netoleravimas, raumenų silpnumas, sumažėjęs raumenų tonusas); 2) traukuliai (miokloniniai arba daugiažidininiai); 3) smegenėlių sindromas (ataksija, tyčinis tremoras); 4) akies motorinių nervų pažeidimas (ptozė, išorinė oftalmoplegija); 5) polineuropatija; 6) į insultą panašūs priepuoliai; 7) į migreną panašūs galvos skausmai; 8) kaukolės ir veido dismorfija; 9) dismetabolinės apraiškos (vėmimas, letargijos epizodai, koma); 10) kvėpavimo sutrikimai (apnėja, hiperventiliacija, tachipnėja); 11) širdies, kepenų, inkstų pažeidimai; 12) progresuojanti ligos eiga.

Mitochondrijų ligų diagnostikai taikomi šie klinikiniai kriterijai: 1) jungiamojo audinio pažeidimo požymiai (hipermobilumo sindromas, odos hiperelastingumas, laikysenos sutrikimai ir kt.); 2) neurodegeneracinės apraiškos, leukopatija smegenų magnetinio rezonanso tomografijos (MRT) metu; 3) pasikartojantys naujagimių sąmonės sutrikimo arba nepaaiškinami vėmimo epizodai; 4) nepaaiškinama ataksija; 5) protinis atsilikimas be konkrečių priežasčių; 6) apsunkinta šeimos istorija; 7) staigus vaiko būklės pablogėjimas (traukuliai, vėmimas, kvėpavimo sutrikimai, vangumas, silpnumas, sutrikęs raumenų tonusas - dažniau raumenų hipotenzija, koma, letargija; kepenų ir inkstų pažeidimai, kurių negalima gydyti įprastiniu būdu).

Laboratoriniai (biocheminiai) tyrimai pirmiausia skirti pacientams nustatyti pieno rūgšties acidozę ir (arba) piruvato acidozę. Reikėtų prisiminti, kad normalus pieno rūgšties kiekis neatmeta mitochondrijų ligos. Kiti biocheminiai parametrai, tiriami įtariamos mitochondrijų patologijos atvejais, yra kraujo ir šlapimo ketoniniai kūnai, plazmos acilkarnitinai, kraujo ir šlapimo organinės rūgštys bei aminorūgštys.

M. V. Milesas ir kt. (2008) pasiūlė įvertinti raumenų kofermento Q10 kiekį vaikams, turintiems mitochondrijų kvėpavimo grandinės fermentų defektą.

Citomorfodensitometriniai tyrimai leidžia įvertinti limfocitų mitochondrijų aktyvumą (skaičiaus sumažėjimą, tūrio padidėjimą, aktyvumo sumažėjimą).

Remiantis instrumentiniais tyrimais (be neurovizualinių metodų), skeleto raumenų biopsija naudojama su specifinėmis histocheminėmis reakcijomis, kad gautoje biopsijoje būtų nustatytas „sulaužytų raudonųjų skaidulų“ (ragged red fibers – RRF) reiškinys. Sindromai su "plyštais raudonais pluoštais" yra šie: MELAS, MERRF, KSS, PEO (progresuojanti išorinė oftalmoplegija) ir Pirsono sindromas. Sindromai be RRF: Leigh liga, NARP, LHON (Leber'o paveldima optinė neuropatija).

Genetinių tyrimų metodai apsiriboja dažniausiai pasitaikančių mutacijų ir mitochondrijų DNR sekos nustatymu.

Mitochondrijų patologijos gydymas

Mitochondrijų ligų terapija, deja, nebuvo sukurta. Įrodymais pagrįstos medicinos požiūriu manoma, kad nėra veiksmingo gydymo šiai reprezentacinei ligų grupei. Nepaisant to, įvairiose pasaulio šalyse yra naudojamos farmakologinės medžiagos ir biologiškai aktyvios medžiagos, kurios normalizuoja medžiagų apykaitą ir aprūpina mitochondrijas pakankamai energijos.

Sergant MELAS sindromu, gydymas turi būti nukreiptas į traukulių, endokrininių sutrikimų gydymą ir insulto pasekmių šalinimą.

P. Kaufmann ir kt. (2006) nurodo, kad kadangi laktato kiekis dažnai koreliuoja su neurologinių apraiškų sunkumu, tikslinga naudoti dichloracetatą laktato kiekiui sumažinti. Mūsų šalyje panašiam tikslui naudojamas dim(Dimephosphone).

Japonų autorių Y. Koga ir kt. (2002, 2005, 2006, 2007), L-argininas (NO pirmtakas) buvo naudojamas į veną, siekiant paskatinti vazodilataciją ūminiu insulto periodu, taip pat per burną, siekiant sumažinti vėlesnių epizodų sunkumą.

Mitochondrijų patologijai gydyti naudojami šie vaistai: vitaminas B 1 (tiaminas) - 400 mg per parą, vitaminas B 2 (riboflavinas) - 100 mg per dieną, vitaminas C (askorbo rūgštis) - iki 1 g / parą. per dieną, vitaminas E (tokoferolis) - 400 TV per dieną, nikotinamidas (niacinas) - iki 500 mg per dieną, kofermentas Q 10 - nuo 90 iki 200 mg per dieną, L-karnitinas - nuo 10 mg iki 1-2 g per dieną, gintaro rūgštis - nuo 25 mg iki 1,5 g per dieną, Dimephosphone 15% - 1,0 ml 5 kg kūno svorio. Taip pat naudojamas citochromas C (į veną), Reamberin (intraveninis) ir citoflavinas (į veną ir per burną).

Kitos farmakoterapijos priemonės yra kortikosteroidai, mineralokortikoidai (išsivysčius antinksčių nepakankamumui), prieštraukuliniai vaistai – esant traukuliams/epilepsijai (išskyrus valproinę rūgštį ir jos darinius, ribojančius barbitūratų vartojimą). Mūsų pastebėjimais, veiksmingiausias prieštraukulinis gydymas buvo levetiracetamo (Keppra), topiramato (Topamax) arba jų derinių vartojimas.

Neurodietologija mitochondrijų patologijoje

Pagrindinis mitybos principas sergant mitochondrijų patologija yra maisto medžiagų, turinčių neigiamą poveikį medžiagų apykaitos mechanizmams, apribojimas – iki susiformuoja medžiagų apykaitos blokas (racionas vienu metu praturtinamas kitais komponentais normaliu arba padidintu lygiu). Ši terapinė strategija buvo vadinama „apeiti aplink bloką“. Svarbi išimtis šiuo atžvilgiu yra mitochondrijų sutrikimų, susijusių su piruvato metabolizmu, grupė (piruvato dehidrogenazės komplekso nepakankamumas kartu su angliavandenių/glikogeno/aminorūgščių sutrikimais). Tačiau rekomenduojama ketogeninė dieta ir kitos riebios dietos.

Medžiagos, kurios yra maisto kofaktoriai, yra plačiai naudojamos (kofermentas Q 10, L-karnitinas, acetil-L-karnitinas, vitaminas B 2, askorbo rūgštis, vitaminas E, vitaminas B 1, nikotinamidas, vitaminas B6, vitaminas B 12, biotinas, folis rūgštis, vitaminas K, α-lipo rūgštis, gintaro rūgštis, Se). Rekomenduojama vengti individualių mitybos veiksnių, sukeliančių mitochondrijų ligos paūmėjimą (badavimas, riebalų, baltymų, sacharozės, krakmolo, alkoholio, kofeino, mononatrio glutamato vartojimas; kiekybiniai valgymo sutrikimai ir nepakankamas maisto energijos suvartojimas). Jei reikia, suteikiama klinikinė mityba (enteralinė, parenterinė, gastrostomija).

Labai svarbu laiku diagnozuoti mitochondrijų ligas, ieškoti klinikinių ir paraklininių kriterijų šioms ligoms preliminarioje, pregenetinėje stadijoje. Tai būtina norint parinkti tinkamą metabolinę terapiją ir išvengti šiomis retomis ligomis sergančių pacientų būklės pablogėjimo ar negalios.

C. S. Chi (2015) pabrėžia, kad mitochondrijų patologijos patvirtinimas arba atmetimas išlieka esminis vaikų praktikoje, ypač kai klinikiniai ligos požymiai nėra specifiniai, o tai reikalauja tolesnio požiūrio vertinant simptomus ir biocheminius parametrus.

Literatūra

1. Martikainen M. H., Chinnery P. F. Mitochondrijų liga: mimikos ir chameleonai // Praktika. Neurol. 2015. T. 15(6):424-435.
2. Sarnatas H. B., Menkesas J. H. Mitochondrijų encefalomiopatijos. Ch. 2. In: Child Neuroloy (Menkes J. H., Sarnat H. B., Maria B. L., red.). 7-asis leidimas Filadelfija-Baltimorė. Lippincott Williams & Wilkins. 2006. 143-161.
3. Luft R., Ikkos D., Palmieri G., Ernster L., Afzelius B. Sunkaus neskydliaukės kilmės hipermetabolizmo atvejis su mitochondrijų kvėpavimo kontrolės palaikymo defektu: koreliacinis klinikinis, biocheminis ir morfologinis tyrimas // J. Clin. Investuoti. 1962 t. 41: 1776-1804.
4. Nass M. M., Nass S. Intramitochondrinės skaidulos su DNR charakteristikomis. I. Fiksavimo ir elektronų dažymo reakcijos // J. Cell. Biol. 1963 t. 19:593-611.
5. Nass S., Nass M. M. Intramitochondrinės skaidulos su DNR charakteristikomis. II. Fermentinis ir kitas hidrolizinis apdorojimas // J. Cell. Biol. 1963 t. 19:613-629.
6. Sukhorukovas V.S. Esė apie mitochondrijų patologiją. M.: Medpraktika-M, 2011. 288 p.
7. Chinnery PF, DiMauro S., Shanske S., Schon EA, Zeviani M., Mariotti C., Carrara F., Lombes A., Laforet P., Ogier H., Jaksch M., Lochmuller H., Horvath R., Deschauer M., Thorburn DR, Bindoff LA, Poulton J., Taylor RW, Matthews JN, Turnbull DM Mitochondrijų DNR ištrynimo sutrikimo atsiradimo rizika // Lancet. 2004. 364 (9434): 592-596.
8. DiMauro S. Mitochondrijų ligos // Biochim. Biofizė. acta. 2004. 1658(1-2): 80-88.
9. Siciliano G., Volpi L., Piazza S., Ricci G., Mancuso M., Murri L. Funkcinė mitochondrijų ligų diagnostika // Biosci. Rep. 2007 t. 27(1-3): 53-67.
10. Miles M. V., Miles L., Tang P. H., Horn P. S., Steele P. E., DeGrauw A. J., Wong B. L., Bove K. E. Sistemingas raumenų kofermento Q10 kiekio vertinimas vaikams, turintiems mitochondrijų kvėpavimo grandinės fermentų trūkumą // Mitochondrion. 2008 t. 8(2): 170-180.
11. Kaufmann P., Engelstad K., Wei Y., Jhung S., Sano MC, Shungu DC, Millar WS, Hong X., Gooch CL, Mao X., Pascual JM, Hirano M., Stacpoole PW, DiMauro S., De Vivo DC Dichloracetatas sukelia toksinę neuropatiją MELAS: atsitiktinių imčių, kontroliuojamas klinikinis tyrimas // Neurologija. 2006 t. 66(3): 324-330.
12. Federalinės vaistų vartojimo gairės (formulinė sistema). Sutrikimas. XVI. M.: Ekho, 2015. 540.
13. Koga Y., Ishibashi M., Ueki I., Yatsuga S., Fukiyama R., Akita Y., Matsuishi T. L-arginino poveikis ūminei insulto fazei trims pacientams, sergantiems MELAS // Neurologija. 2002 t. 58(5): 827-828.
14. Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Tanabe Y., Fujimoto S., Matsuishi T. L-argininas pagerina insulto tipo epizodų simptomus MELAS // Neurologija. 2005 t. 64(4): 710-712.
15. Koga Y., Akita Y., Junko N., Yatsuga S., Povalko N., Fukiyama R., Ishii M., Matsuishi T. Endotelio disfunkcija MELAS, pagerinta L-arginino papildymu // Neurologija. 2006 t. 66(11): 1766-1769.
16. Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Katayama K., Matsuishi T. MELAS ir L-arginino terapija // Mitochondrija. 2007 t. 7(1-2): 133-139.
17. Rai P. K., Russellas O. M., Lightowlers R. N., Turnbull D. M. Galimi junginiai mitochondrijų ligoms gydyti // Br. Med. Bull. 2015. Lapkričio 20 d. pii: ldv046. .
18. Finsterer J., Bindu P.S. Mitochondrijų sutrikimų terapinės strategijos // Pediatr. Neurol. 2015. T. 52(3): 302-313.
19. Studenikinas V. M., Goriunova A. V., Gribakinas S. G., Žurkova N. V., Zvonkova N. G., Ladodo K. S., Pak L. A., Roslavtseva E. A., Stepakina E. I., Studenikina N. I., Tursunkhužajeva S. V. Š. Š. Mitochondrijų encefalopatijos. 37 skyrius. Knygoje: Vaikystės neurodietologija (kolektyvinė monografija) / Red. Studenikina V. M. M.: Dinastija, 2012. S. 415-424.
20. Chi C.S. Diagnostinis metodas kūdikiams ir vaikams, sergantiems mitochondrijų ligomis // Pediatr. neonatol. 2015. T. 56(1): 7-18.

V. M. Studenikinas* , 1 ,medicinos mokslų daktaras, profesorius, Rusijos gamtos mokslų akademijos akademikas
O. V. Globa**,medicinos mokslų kandidatas

* GOU VPO RNIMU juos. N. I. Pirogovas, Rusijos Federacijos sveikatos ministerija, Maskva
** GOU VPO PMGMU juos. I. M. Sechenovas, Rusijos Federacijos sveikatos ministerija, Maskva

Mitochondrijų patologija ir psichikos sutrikimų patogenezės problemos

V.S. Sukhorukovas

Mitochondrijų patologija ir psichikos sutrikimų patofiziologijos problemos

V.S. Sukhorukovas
Maskvos pediatrijos ir vaikų chirurgijos tyrimų institutas, Rosmedtechnologii

Per pastaruosius dešimtmečius medicinoje aktyviai vystėsi nauja kryptis, susijusi su ląstelių energijos apykaitos sutrikimų – procesų, kurie veikia universalias ląstelių organeles – mitochondrijas, vaidmens tyrimu. Šiuo atžvilgiu atsirado „mitochondrijų ligų“ sąvoka.

Mitochondrijos atlieka daug funkcijų, tačiau pagrindinė jų užduotis yra ATP molekulių susidarymas biocheminiuose ląstelių kvėpavimo cikluose. Pagrindiniai procesai, vykstantys mitochondrijose, yra trikarboksirūgšties ciklas, riebalų rūgščių oksidacija, karnitino ciklas, elektronų pernešimas kvėpavimo grandinėje (naudojant fermentų kompleksus I-IV) ir oksidacinis fosforilinimas (fermento kompleksas V). Mitochondrijų disfunkcijos yra viena iš svarbiausių (dažnai ankstyvųjų) ląstelių pažeidimo stadijų. Dėl šių sutrikimų atsiranda nepakankamas ląstelių aprūpinimas energija, sutrinka daugelis kitų svarbių medžiagų apykaitos procesų, toliau vystosi ląstelių pažeidimai iki pat ląstelių mirties. Gydytojui mitochondrijų disfunkcijos laipsnio įvertinimas yra būtinas tiek formuojant mintis apie audinių lygmenyje vykstančių procesų pobūdį ir mastą, tiek rengiant patologinės būklės terapinės korekcijos planą.

„Mitochondrijų ligų“ sąvoka medicinoje susiformavo XX amžiaus pabaigoje dėl prieš pat atrastų paveldimų ligų, kurių pagrindiniai etiopatogenetiniai veiksniai yra genų, atsakingų už mitochondrijų baltymų sintezę, mutacijos. Visų pirma, buvo tiriamos ligos, susijusios su mitochondrijų DNR mutacijomis, aptiktomis septintojo dešimtmečio pradžioje. Ši gana paprastos struktūros DNR, panaši į žiedinę bakterijų chromosomą, buvo išsamiai ištirta. Visa pirminė žmogaus mitochondrijų DNR struktūra (mitDNR) buvo paskelbta 1981 m., o jau devintojo dešimtmečio pabaigoje buvo įrodyta, kad jos mutacijos lemia daugelio paveldimų ligų vystymąsi. Prie pastarųjų priskiriama paveldima Leberio regos atrofija, NARP sindromas (neuropatija, ataksija, pigmentinis retinitas), MERRF sindromas (miokloninė epilepsija su „suplėšytomis“ raudonomis skaidulomis griaučių raumenyse), MELAS sindromas (mitochondrinė encefalomiopatija, pieno rūgšties acidozė, į insultą panašūs epizodai), Kearns-Sayre sindromas (pigmentinis tinklainės uždegimas, išorinė oftalmoplegija, širdies blokada, ptozė, smegenėlių sindromas), Pirsono sindromas (kaulų čiulpų pažeidimas, kasos ir kepenų funkcijos sutrikimas) ir kt. Tokių ligų aprašymų kasmet daugėja. Naujausiais duomenimis, paveldimų ligų, susijusių su mitDNR mutacijomis, dažnis bendroje populiacijoje siekia 1:5000 žmonių.

Mažesniu mastu buvo tiriami paveldimi mitochondrijų defektai, susiję su branduolinio genomo pažeidimu. Iki šiol jų žinoma palyginti nedaug (įvairios infantilinės miopatijos formos, Alpers, Ley, Barth, Menkes ligos, karnitino trūkumo sindromai, kai kurie Krebso ciklo fermentai ir mitochondrijų kvėpavimo grandinė). Galima daryti prielaidą, kad jų skaičius turėtų būti daug didesnis, nes genai, koduojantys 98% mitochondrijų baltymų informaciją, yra branduolyje.

Apskritai galima teigti, kad ligų, kurias sukelia paveldimi mitochondrijų funkcijų sutrikimai, tyrimas padarė savotišką revoliuciją šiuolaikinėse idėjose apie medicininius žmogaus energijos apykaitos aspektus. Be indėlio į teorinę patologiją ir medicinos sistematiką, vienas iš pagrindinių medicinos „mitochondriologijos“ laimėjimų buvo veiksmingos diagnostikos priemonių rinkinio sukūrimas (klinikiniai, biocheminiai, morfologiniai ir molekuliniai genetiniai polisisteminio mitochondrijų nepakankamumo kriterijai), kuris leido tai padaryti. įvertinti ląstelių energijos apykaitos polisisteminius sutrikimus.

Kalbant apie psichiatriją, jau XX amžiaus 30-aisiais buvo gauta duomenų, kad šizofrenija sergantiems pacientams po fizinio krūvio pieno rūgšties kiekis smarkiai padidėja. Vėliau formalizuotos mokslinės prielaidos forma pasirodė postulatas, kad kai kurie energijos mainų reguliavimo mechanizmai yra atsakingi už „psichinės energijos“ trūkumą sergant šia liga. Tačiau gana ilgą laiką tokios prielaidos buvo suvokiamos kaip, švelniai tariant, „moksliniu požiūriu neperspektyvios“. 1965 metais S. Kety rašė: „Sunku įsivaizduoti, kad apibendrintas energijos apykaitos defektas – procesas, kuris yra esminis kiekvienai kūno ląstelei – galėtų būti atsakingas už itin specializuotus šizofrenijos ypatumus“. Tačiau per ateinančius 40 metų padėtis pasikeitė. „Mitochondrijų medicinos“ sėkmė buvo tokia įtikinama, kad pradėjo patraukti platesnio gydytojų rato, tarp jų ir psichiatrų, dėmesį. Atitinkamų tyrimų skaičiaus nuoseklaus augimo rezultatas buvo apibendrintas A. Gardnerio ir R. Boleso darbuose „Ar „mitochondrijų psichiatrija“ turi ateitį? . Pavadinime įtraukta klausiamoji postulato forma turėjo perdėto kuklumo atspalvį. Straipsnyje pateiktos informacijos apimtis buvo tokia didelė, o autorių logika tokia nepriekaištinga, kad nebeliko abejonių dėl „mitochondrinės psichiatrijos“ perspektyvų.

Iki šiol yra keletas įrodymų, patvirtinančių energijos procesų sutrikimų įtraukimą į psichikos ligų patogenezę. Toliau aptariama kiekviena įrodymų grupė.

Psichikos sutrikimai sergant mitochondrijų ligomis

Audinių jautrumo slenksčio skirtumai nepakankamai ATP gamybai palieka reikšmingą įspūdį klinikiniame mitochondrijų ligų paveiksle. Šiuo atžvilgiu nervinis audinys pirmiausia yra labiausiai priklausomas nuo energijos. Nuo 40 iki 60% neuronuose esančios ATP energijos išleidžiama jonų gradientui ant jų išorinio apvalkalo palaikyti ir nervinio impulso perdavimui. Todėl centrinės nervų sistemos sutrikimai sergant klasikinėmis „mitochondrijų ligomis“ yra itin svarbūs ir pagrindinį simptomų kompleksą duoda vadinti „mitochondrinėmis encefalomiopatijomis“. Kliniškai išryškėjo tokie smegenų sutrikimai kaip protinis atsilikimas, traukuliai ir į insultą panašūs epizodai. Šių patologijos formų sunkumas kartu su sunkiais somatiniais sutrikimais gali būti toks didelis, kad kiti, lengvesni sutrikimai, ypač susiję su asmenybės ar emociniais pokyčiais, lieka šešėlyje.

Informacija apie psichikos sutrikimus sergant mitochondrijų ligomis pradėjo kauptis daug vėliau, lyginant su minėtais sutrikimais. Nepaisant to, dabar yra pakankamai įrodymų apie jų egzistavimą. Depresiniai ir bipoliniai afektiniai sutrikimai, haliucinacijos ir asmenybės pokyčiai buvo aprašyti Kearns-Sayre sindromo, MELAS sindromo, lėtinės progresuojančios išorinės oftalmoplegijos ir Leber paveldimos optinės neuropatijos atveju.

Gana dažnai prieš klasikinių mitochondrijų ligos požymių atsiradimą atsiranda vidutinio sunkumo psichikos sutrikimai. Todėl iš pradžių pacientus gali stebėti psichiatrai. Tokiais atvejais kiti mitochondrijų ligos simptomai (fotofobija, galvos svaigimas, nuovargis, raumenų silpnumas ir kt.) kartais laikomi psichosomatiniais sutrikimais. Žinomas mitochondrijų patologijos tyrinėtojas P. Chinnery kartu su D. Turnbullu parašytame straipsnyje nurodo: „Mitochondrijų ligas nuolat lydi psichikos komplikacijos. Dažniausiai jie pasireiškia reaktyviosios depresijos pavidalu... Ne kartą stebėjome sunkios depresijos ir bandymų nusižudyti atvejus dar prieš (pabrėžia straipsnio autoriai) diagnozės nustatymą.

Sunkumai nustatant tikrąjį psichikos sutrikimų vaidmenį nagrinėjamose ligose taip pat siejami su tuo, kad psichikos simptomai ir sindromai kai kuriais atvejais gali būti vertinami kaip reakcija į sudėtingą situaciją, kitais - kaip organinio smegenų pažeidimo pasekmė. pastaruoju atveju terminas „psichiatrija“ apskritai nevartojamas).

Remiantis daugelio apžvalgų medžiaga, pateikiamas psichikos sutrikimų, aprašytų pacientams, sergantiems įrodytomis mitochondrijų ligų formomis, sąrašas 1 . Šiuos pažeidimus galima suskirstyti į tris grupes. I. Psichikos sutrikimai – haliucinacijos (klausos ir regos), šizofrenijos ir į šizofreniją panašių būsenų simptomai, kliedesys. Kai kuriais atvejais šie sutrikimai atsiranda dėl progresuojančio pažinimo sutrikimo. II. Afektiniai ir nerimo sutrikimai – bipolinės ir unipolinės depresinės būsenos (jos aprašomos dažniausiai), panikos būsenos, fobijos. III. Kognityvinis sutrikimas dėmesio stokos hiperaktyvumo sutrikimo forma. Šis sindromas aprašytas ne tik pacientams, kuriems diagnozuota „mitochondrijų“ liga, bet ir jų artimiesiems. Visų pirma, aprašomas atvejis, kai liga, pagrįsta vienos mitDNR nukleotidų poros delecija pernešančiojo RNR geno srityje, pirmą kartą pasireiškė berniuko mokyklos metais dėmesio stokos hiperaktyvumo sutrikimu. Mitochondrijų encefalomiopatijos progresavimas lėmė šio paciento mirtį 23 metų amžiaus. IV. Asmenybės sutrikimai. Tokie sutrikimai buvo aprašyti daugeliu atvejų, kai diagnozės buvo patvirtintos atlikus molekulinius genetinius tyrimus. Paprastai asmenybės sutrikimai išsivysto po pažinimo sutrikimų. Aprašytas autizmo atvejis pacientui, turinčiam mitDNR taškinę mutaciją perdavimo RNR geno srityje.

Bendrieji mitochondrijų ir psichikos ligų požymiai

Kalbame apie tam tikrą kai kurių psichikos ligų ir mitochondrijų sindromų klinikinį panašumą, taip pat įprastus jų paveldėjimo tipus.

Visų pirma, atkreipiamas dėmesys į duomenis apie tam tikrų psichikos ligų, ypač bipolinių sutrikimų, paveldėjimo iš motinos atvejų paplitimą. Tokio paveldėjimo negalima paaiškinti autosominiais mechanizmais, o dėl vienodo vyrų ir moterų skaičiaus tarp pacientų, sergančių bipoliniais sutrikimais, mažai tikėtina, kad šiuo atveju galimas paveldėjimas, susijęs su X. Tinkamiausias to paaiškinimas gali būti paveldimos informacijos perdavimo per mitDNR koncepcija. Taip pat yra tendencija, kad šizofrenija sergantys pacientai paveldės iš motinos. Tiesa, šiuo atžvilgiu mūsų kontekste naudojamas alternatyvus paaiškinimas: spėjama, kad tokią tendenciją gali lemti nevienodos sąlygos skirtingų lyčių pacientams ieškant partnerio.

Netiesioginis mitochondrijų ir kai kurių psichikos ligų ryšio patvirtinimas taip pat yra tendencija į jų klinikinių apraiškų cikliškumą. Su ligomis, tokiomis kaip bipolinis sutrikimas, tai yra gerai žinoma. Tačiau duomenys apie ultra-, cirkadinius ir sezoninius dienergetinių būsenų klinikinių pasireiškimų ritmus dabar pradeda kauptis ir mitochondriologijoje. Ši savybė netgi lėmė vienos iš jų nosologinių mitochondrijų citopatijų pavadinimą – „ciklinio vėmimo sindromas“.

Galiausiai šių dviejų ligų grupių panašumas išryškėja juos lydinčiais somatiniais požymiais. Mitochondrijų ligų simptomų komplekse nuolat aprašomi psichiatrams gerai žinomi psichosomatiniai simptomai, tokie kaip klausos sutrikimas, raumenų skausmas, nuovargis, migrena, dirgliosios žarnos sindromas. Kaip rašo A. Gardner ir R. Boles, „jei mitochondrijų disfunkcija yra vienas iš tam tikrų psichikos ligų išsivystymo rizikos veiksnių, šie gretutiniai somatiniai simptomai gali būti mitochondrijų disfunkcijos rezultatas, o ne „komunikacinio diskomforto“ apraiška. hipochondrinis modelis“ arba „antrinis įgijimas“ („antrinis padidėjimas“). Kartais tokiais terminais kalbama apie psichikos sutrikimų somatizacijos reiškinį.

Apibendrinant atkreipiame dėmesį į dar vieną panašumą: magnetinio rezonanso tomografijos būdu nustatytas baltosios medžiagos tankio padidėjimas pastebimas ne tik esant bipoliniams afektiniams sutrikimams ir didžiajai depresijai, kuri prasideda vėlai, bet ir esant išeminiams mitochondrijų encefalopatijų pokyčiams.

Mitochondrijų disfunkcijos požymiai sergant psichikos ligomis

Šizofrenija

Kaip minėta pirmiau, pieno rūgšties acidozės požymiai ir kai kurie kiti biocheminiai pokyčiai, rodantys energijos apykaitos sutrikimą sergant šizofrenija, pradėjo atsirasti nuo XX amžiaus 30-ųjų. Tačiau tik nuo 1990 metų ypač pastebimai pradėjo augti aktualių darbų skaičius, pakilo ir laboratorinių tyrimų metodologinis lygis, tai atsispindėjo ne viename apžvalginiame leidinyje.

Remdamiesi publikuotais darbais, D. Ben-Shachar ir D. Laifenfeld visus mitochondrijų sutrikimų požymius sergant šizofrenija suskirstė į tris grupes: 1) morfologiniai mitochondrijų sutrikimai; 2) oksidacinio fosforilinimo sistemos pažeidimo požymiai; 3) genų, atsakingų už mitochondrijų baltymus, ekspresijos sutrikimai. Šį skirstymą galima paremti pavyzdžiais iš kitų darbų.

Šizofrenija sergančių pacientų smegenų audinio skrodimas L. Kung ir R. Roberts atskleidė mitochondrijų skaičiaus sumažėjimą priekinėje žievėje, uodegos branduolyje ir putamene. Kartu buvo pastebėta, kad pacientams, gydytiems antipsichoziniais vaistais, jis buvo mažiau ryškus, todėl autoriai manė, kad galima kalbėti apie mitochondrijų procesų normalizavimą smegenyse, veikiant antipsichoziniam gydymui. Tai suteikia pagrindo paminėti N. S. straipsnį. Kolomeetsas ir N.A. Uranova apie mitochondrijų hiperplaziją presinaptinių aksonų galuose juodosios medžiagos srityje šizofrenijos atveju.

L. Cavelier ir kt. , tiriant šizofrenija sergančių pacientų smegenų skrodimo medžiagą, nustatytas kvėpavimo grandinės IV komplekso aktyvumo sumažėjimas uodeginiame branduolyje.

Šie rezultatai leido mums pasiūlyti pirminį ar antrinį mitochondrijų disfunkcijos vaidmenį šizofrenijos patogenezėje. Tačiau tirta skrodimo medžiaga buvo susijusi su pacientais, gydomais antipsichoziniais vaistais, ir, žinoma, mitochondrijų sutrikimai buvo susiję su vaistų poveikiu. Atkreipkite dėmesį, kad tokios prielaidos, kurios dažnai nėra nepagrįstos, lydi visą mitochondrijų pokyčių įvairiuose organuose ir sistemose atradimo istoriją sergant psichikos ir kitomis ligomis. Kalbant apie galimą pačių neuroleptikų įtaką, reikia priminti, kad polinkis į pieno rūgšties acidozę pacientams, sergantiems šizofrenija, buvo nustatytas dar 1932 m., beveik 20 metų iki jų atsiradimo.

Šizofrenija sergantiems pacientams nustatytas įvairių kvėpavimo grandinės komponentų aktyvumo sumažėjimas priekinėje ir smilkininėje žievėje, taip pat galvos smegenų baziniuose ganglijose ir kituose audinių elementuose – trombocituose ir limfocituose. Tai leido kalbėti apie polisisteminį mitochondrijų nepakankamumo pobūdį. S. Whatley ir kt. , visų pirma, parodė, kad priekinėje žievėje mažėja IV komplekso aktyvumas, laikinojoje žievėje - I, III ir IV kompleksų; bazaliniuose ganglijose – I ir III kompleksuose, smegenėlių pakitimų nerasta. Pažymėtina, kad intramitochondrinio fermento citrato sintazės aktyvumas visose tirtose srityse atitiko kontrolines reikšmes, o tai davė pagrindą kalbėti apie gautų rezultatų specifiškumą sergant šizofrenija.

Be nagrinėtų tyrimų, galima paminėti 1999-2000 m. atliktus darbus. J. Prince'o ir kt. kurie tyrė kvėpavimo kompleksų veiklą įvairiose šizofrenija sergančių pacientų smegenų dalyse. Šie autoriai nerado I komplekso aktyvumo pokyčių požymių, tačiau IV komplekso aktyvumas sumažėjo uodeginiame branduolyje. Tuo pačiu metu pastarasis, kaip ir II komplekso aktyvumas, buvo padidintas apvalkale ir branduolyje. Be to, IV komplekso aktyvumo padidėjimas apvalkale reikšmingai koreliavo su emocinės ir pažintinės disfunkcijos sunkumu, bet ne su motorinių sutrikimų laipsniu.

Pažymėtina, kad daugumos aukščiau cituojamų darbų autoriai energijos apykaitos sutrikimų požymius priskyrė neuroleptikų poveikiui. 2002 m. šiuo požiūriu labai įdomių duomenų paskelbė A. Gardner ir kt. apie mitochondrijų fermentus ir ATP gamybą raumenų biopsijos mėginiuose iš šizofrenija sergančių pacientų, gydomų antipsichoziniais vaistais ir jais negydytų. Jie nustatė, kad 6 iš 8 pacientų, kurie nevartojo antipsichozinių vaistų, sumažėjo mitochondrijų fermentų aktyvumas ir ATP gamyba, o pacientams, kuriems buvo taikomas gydymas antipsichoziniais vaistais, ATP gamyba padidėjo. Šie duomenys tam tikru mastu patvirtino ankstesnes L. Kung ir R. Roberts išvadas.

2002 m. buvo paskelbti dar vieno puikaus darbo rezultatai. Ištirtas I kvėpavimo grandinės komplekso aktyvumas 113 šizofrenija sergančių pacientų trombocituose, palyginti su 37 sveikų. Pacientai buvo suskirstyti į tris grupes: 1 grupė - su ūminiu psichozės epizodu, 2 grupė - lėtine aktyvia forma ir 3 grupė - liekamoji šizofrenija. Rezultatai parodė, kad 1 ir 2 grupių pacientams I komplekso aktyvumas reikšmingai padidėjo, palyginti su kontroline, ir sumažėjo 3 grupės pacientams. Be to, nustatyta reikšminga koreliacija tarp gautų biocheminių parametrų ir klinikinių simptomų sunkumo. liga. Panašūs pokyčiai buvo gauti tiriant I komplekso flavoproteinų subvienetus toje pačioje RNR ir baltyminėje medžiagoje. Taigi šio tyrimo rezultatai ne tik patvirtino didelę multisisteminio mitochondrijų nepakankamumo tikimybę sergant šizofrenija, bet ir leido autoriams rekomenduoti tinkamus laboratorinius ligos stebėjimo metodus.

Po 2 metų 2004 m. D. Ben-Shachar ir kt. paskelbė įdomių duomenų apie dopamino poveikį mitochondrijų kvėpavimo grandinei, kuri vaidina reikšmingą vaidmenį šizofrenijos patogenezėje. Nustatyta, kad dopaminas gali slopinti I komplekso aktyvumą ir ATP gamybą. Tuo pačiu metu IV ir V kompleksų aktyvumas nesikeičia. Paaiškėjo, kad, skirtingai nei dopaminas, norepinefrinas ir serotoninas neturi įtakos ATP gamybai.

Pažymėtina, kad pirmiau minėtuose darbuose akcentuojama mitochondrijų kvėpavimo grandinės I komplekso disfunkcija. Toks pokytis gali atspindėti santykinai nedidelius mitochondrijų aktyvumo sutrikimus, kurie funkciniu energijos apykaitos reguliavimu yra reikšmingesni nei dideli (arti ląstelei mirtini) citochromo oksidazės aktyvumo kritimai.

Dabar trumpai apsistokime ties genetiniu šizofrenijos mitochondrijų patologijos aspektu.

1995-1997 metais L. Cavelier ir kt. buvo nustatyta, kad mitDNR „normalios ištrynimo“ lygis (dažniausia 4977 bazinių porų delecija, paveikianti I, IV ir V subvienetų kompleksų genus ir pagrindžiančią keletą sunkių mitochondrijų ligų, tokių kaip Kearns-Sayre sindromas ir kt. ) nesikeičia šizofrenija sergančių pacientų smegenų skrodimo medžiagoje, nesikaupia su amžiumi ir nekoreliuoja su pakitusiu citochromo oksidazės aktyvumu. Nustatydami šizofrenija sergančių pacientų mitochondrijų genomo seką, šios grupės tyrėjai parodė, kad citochromo b geno polimorfizmas skiriasi nuo kontrolės.

Šiais metais taip pat buvo išleista serija grupės R. Marchbanks ir kt. kurie tyrė tiek branduolinės, tiek mitochondrijų RNR raišką priekinėje žievėje šizofrenijos atvejais. Jie nustatė, kad visos sekos, padidintos nuo kontrolės, buvo susijusios su mitochondrijų genais. Žymiai padidėjo, visų pirma, 2-ojo citochromo oksidazės subvieneto mitochondrijų geno ekspresija. Kiti keturi genai buvo susiję su mitochondrijų ribosomų RNR.

Japonijos mokslininkai, ištyrę 300 šizofrenijos atvejų, nerado 3243AG mutacijos požymių (tai sukelia I komplekso pažeidimą esant MELAS sindromui). K. Gentry ir V. Nimgaonkar darbuose 2 komplekso I subvieneto mitochondrijų genų, citochromo b ir mitochondrijų ribosomų, sergančių šizofrenija, mutacijų dažnio padidėjimo nenustatyta.

R. Marchbanks ir kt. nustatė mutaciją 12027 nukleotidų poroje mitDNR (I komplekso 4 subvieneto genas), kuri buvo šizofrenija sergantiems vyrams, o moterims nebuvo.

Trijų I komplekso branduolinių genų apibūdinimą šizofrenija sergančių pacientų prefrontalinėje ir regos žievėje tyrė R. Karry ir kt. . Jie nustatė, kad kai kurių subvienetų transkripcija ir vertimas sumažėjo prefrontalinėje žievėje ir padidėjo regėjimo žievėje (autoriai interpretavo šiuos duomenis pagal šizofrenijos „hipofrontalumo“ sąvoką). Tiriant genus (įskaitant mitochondrijų baltymų genus) šizofrenija sergančių pacientų, gydomų antipsichoziniais vaistais, hipokampo audinyje pakitimų nenustatyta.

Japonijos tyrinėtojai K. Iwamoto ir kt. , tirdamas genų, atsakingų už paveldimą informaciją apie mitochondrijų baltymus šizofrenijos prefrontalinėje žievėje, pokyčius, susijusius su gydymu neuroleptikais, gavo įrodymų, patvirtinančių vaistų poveikį ląstelių energijos apykaitai.

Aukščiau pateiktus rezultatus galima papildyti intravitalinių tyrimų duomenimis, kuriuos apžvelgė W. Katon ir kt. : tiriant fosforo izotopo 31P pasiskirstymą naudojant magnetinio rezonanso spektroskopiją, nustatytas ATP sintezės lygio sumažėjimas šizofrenija sergančių pacientų galvos smegenų baziniuose ganglijose ir laikinojoje skiltyje.

Depresija ir bipoliniai afektiniai sutrikimai

Japonijos tyrinėtojai T. Kato ir kt. magnetinio rezonanso spektroskopija atskleidė, kad pacientams, sergantiems bipoliniais sutrikimais, įskaitant ir tuos, kurie nebuvo gydomi, sumažėjo intraląstelinis pH ir fosfokreatino kiekis priekinėje smegenų skiltyje. Tie patys autoriai atskleidė, kad ličio terapijai atsparių pacientų smilkininėje skiltyje sumažėjo fosfokreatino kiekis. Kiti autoriai nustatė, kad pacientų, sergančių didžiule depresija, priekinėje skiltyje ir baziniuose ganglijose sumažėjo ATP kiekis. Atkreipkite dėmesį, kad panašūs požymiai buvo pastebėti pacientams, sergantiems kai kuriomis mitochondrijų ligomis.

Kalbant apie molekulinius genetinius duomenis, reikia nedelsiant pažymėti, kad daugelio tyrimų rezultatai rodo, kad nėra įrodymų, kad mitDNR delecijos dalyvauja nuotaikos sutrikimų vystyme.

Daugybė mitDNR polimorfizmo tyrimų, be paties jos haplotipų skirtumo tarp pacientų, sergančių bipoliniais sutrikimais ir ištirtų iš kontrolinės grupės fakto, atskleidė kai kurias mutacijas, būdingas pirmiesiems, ypač 5178 ir 10398 padėtyse. padėtys yra kompleksinių I genų zonoje.

Yra pranešimų apie mutacijų buvimą I komplekso genuose ne tik mitochondrijose, bet ir branduoliniuose. Taigi limfoblastoidinių ląstelių kultūrose, gautose iš pacientų, sergančių bipoliniais sutrikimais, buvo rasta mutacija NDUFV2 gene, lokalizuotame 18-oje chromosomoje (18p11) ir koduojančiame vieną iš I komplekso subvienetų. Bipoliniais sutrikimais sergančių pacientų MitDNR seka atskleidė būdingą mutaciją 3644 ND1 subvieneto geno padėtyje, kuri taip pat priklauso I kompleksui. Buvo nustatytas kai kurių I komplekso subvienetų vertimo (bet ne transkripcijos) padidėjimas pacientų, sergančių bipoliniu sutrikimu, regos žievėje. Be kitų tyrimų, paminėsime du tyrimus, kurių metu tirti kvėpavimo grandinės genai ir nustatyti jų molekuliniai genetiniai sutrikimai bipoliniais sutrikimais sergančių pacientų prefrontalinėje žievėje ir hipokampe. Viename iš A. Gardnerio ir kt. pacientams, sergantiems didžiąja depresija, nustatyta nemažai mitochondrijų fermentų sutrikimų ir ATP gamybos lygio sumažėjimo raumenų ir kaulų audinyje bei nustatyta reikšminga koreliacija tarp ATP gamybos sumažėjimo laipsnio ir klinikinių psichikos sutrikimo apraiškų.

Kiti psichikos sutrikimai

Kitų psichikos sutrikimų mitochondrijų disfunkcijos tyrimų mažai. Kai kurie iš jų buvo paminėti ankstesnėse apžvalgos dalyse. Čia konkrečiai minime P. Filipek ir kt. , kuriame aprašyti 2 vaikai, sergantys autizmu ir 15-osios chromosomos mutacija, 15q11-q13 regione. Nustatyta, kad abu vaikai turi vidutinio sunkumo motorinio vystymosi vėlavimą, mieguistumą, sunkią hipotenziją, pieno rūgšties acidozę, sumažėjusį III komplekso aktyvumą ir mitochondrijų hiperproliferaciją raumenų skaidulose. Šis darbas žymus tuo, kad jis pirmasis aprašė mitochondrijų sutrikimus ligos, etiologiškai susijusios su konkrečiu genomo regionu, simptomų komplekse.

Genealoginiai duomenys apie galimą mitochondrijų sutrikimų vaidmenį psichikos ligų patogenezėje

Aukščiau jau minėjome tokį daugelio psichikos ligų požymį kaip padidėjusį motinos paveldėjimo atvejų dažnį, kuris gali netiesiogiai reikšti mitochondrijų patologijos įsitraukimą į jų patogenezę. Tačiau literatūroje yra daugiau įtikinamų pastarojo įrodymų.

2000 metais buvo paskelbti F. McMahon ir kt. kurie sekvenavo visą mitochondrijų genomą 9 nesusijusiuose probanduose, kurie visi buvo kilę iš didelės šeimos, perdavusios bipolinį sutrikimą iš motinos. Nebuvo akivaizdžių haplotipų skirtumų, palyginti su kontrolinėmis šeimomis. Tačiau kai kuriose mitDNR pozicijose (709, 1888, 10398 ir 10463) buvo rasta disproporcija tarp sergančių ir sveikų žmonių. Kartu galima pastebėti 10398 pozicijos duomenų sutapimą su jau minėtais japonų autorių duomenimis, kurie teigė, kad 10398A mitDNR polimorfizmas yra bipolinių sutrikimų išsivystymo rizikos veiksnys.

Reikšmingiausias genealoginis mitochondrijų disfunkcijos vaidmens psichikos sutrikimų vystymuisi įrodymas yra tai, kad klasikinėmis mitochondrijų ligomis sergantys pacientai turi artimųjų (dažniau iš motinos pusės) su vidutinio sunkumo psichikos sutrikimais. Tarp tokių sutrikimų dažnai minimas nerimas ir depresija. Taigi, J. Shoffner ir kt. buvo nustatyta, kad „mitochondrijų“ pacientų motinų depresijos sunkumas yra 3 kartus didesnis nei kontrolinės grupės.

Pažymėtina B. Burnet ir kt. anoniminę mitochondrijų ligomis sergančių pacientų, taip pat jų šeimos narių apklausą 12 mėn. Tarp klausimų buvo susiję su pacientų tėvų ir artimų giminaičių sveikatos būkle (tėvo ir motinos linijomis). Taigi, buvo ištirtos 55 šeimos (1 grupė), kuriose įtariama motina, ir 111 šeimų (2 grupė), kurių mitochondrijų liga įtariama ne iš motinos. Dėl to pacientų giminaičiai iš motinos pusės, palyginti su tėvo, parodė didesnį kelių patologinių būklių dažnį. Tarp jų, kartu su migrena ir dirgliosios žarnos sindromu, buvo depresija. 1 grupėje žarnyno veiklos sutrikimai, migrena ir depresija buvo pastebėti didesniam procentui mamų iš apklaustų šeimų - atitinkamai 60, 54 ir 51 proc.; 2 grupėje - atitinkamai 16, 26 ir 12% (p<0,0001 для всех трех симптомов). У отцов из обеих групп это число составляло примерно 9-16%. Достоверное преобладание указанных признаков имело место и у других родственников по материнской линии. Этот факт является существенным подтверждением гипотезы о возможной связи депрессии с неменделевским наследованием, в частности с дисфункцией митохондрий.

Psichikos ligų mitochondrijų patologijos farmakologiniai aspektai

Psichiatrijoje naudojamų vaistų poveikis mitochondrijų funkcijai

Ankstesnėse apžvalgos dalyse jau trumpai palietėme terapijos klausimus. Visų pirma buvo aptartas galimo antipsichozinių vaistų poveikio mitochondrijų funkcijoms klausimas. Nustatyta, kad chlorpromazinas ir kiti fenotiazino dariniai, taip pat tricikliai antidepresantai gali paveikti energijos apykaitą smegenų audinyje: gali sumažinti oksidacinio fosforilinimo lygį tam tikrose smegenų srityse, gali atsieti oksidaciją ir fosforilinimą, sumažinti smegenų aktyvumą. I kompleksas ir ATPazė, sumažina ATP panaudojimo lygį. Tačiau šios srities faktų aiškinimas reikalauja didelio kruopštumo. Taigi, oksidacijos ir fosforilinimo atsijungimas veikiant neuroleptikams buvo pastebėtas jokiu būdu ne visose smegenų srityse (ji nenustatyta žievėje, talamuose ir uodeginiame branduolyje). Be to, yra eksperimentinių duomenų apie mitochondrijų kvėpavimo stimuliavimą neuroleptikais. Ankstesnėse apžvalgos dalyse taip pat pristatome darbus, liudijančius teigiamą antipsichozinių vaistų poveikį mitochondrijų funkcijai.

Karbamazepinas ir valproatas yra žinomi dėl savo gebėjimo slopinti mitochondrijų funkciją. Karbamazepinas padidina laktato kiekį smegenyse, o valproatas gali slopinti oksidacinio fosforilinimo procesus. Toks pat poveikis (nors tik didelėmis dozėmis) buvo atskleistas atliekant eksperimentinį serotonino reabsorbcijos inhibitorių tyrimą.

Litis, plačiai naudojamas bipoliniams sutrikimams gydyti, taip pat, matyt, gali turėti teigiamos įtakos ląstelių energijos apykaitos procesams. Jis konkuruoja su natrio jonais, dalyvauja reguliuojant kalcio pompas mitochondrijose. A. Gardner ir R. Boles savo apžvalgoje cituoja T. Gunterį, žinomą mitochondrijų kalcio apykaitos specialistą, kuris mano, kad litis „gali paveikti greitį, kuriuo ši sistema prisitaiko prie skirtingų sąlygų ir skirtingų ATP poreikių. “ Be to, manoma, kad litis sumažina apoptozės kaskados aktyvavimą.

A. Gardneris ir R. Bolesas pirmiau pateiktoje apžvalgoje cituoja daug netiesioginių klinikinių įrodymų apie teigiamą psichotropinių vaistų poveikį simptomams, tikėtina, priklausomiems nuo dienergijos procesų. Taigi chlorpromazino ir kitų antipsichozinių vaistų į veną vartojimas sumažina migreninį galvos skausmą. Triciklių antidepresantų veiksmingumas gydant migreną, ciklinio vėmimo sindromą ir dirgliosios žarnos sindromą yra gerai žinomas. Karbamazepinas ir valproatas vartojami gydant neuralgiją ir kitus skausmo sindromus, įskaitant migreną. Ličio ir serotonino reabsorbcijos inhibitoriai taip pat veiksmingi gydant migreną.

Analizuodami aukščiau pateiktą gana prieštaringą informaciją, galime daryti išvadą, kad psichotropiniai vaistai neabejotinai gali paveikti smegenų energijos mainų ir mitochondrijų veiklos procesus. Be to, ši įtaka nėra išskirtinai stimuliuojanti ar slopinanti, o veikiau „reguliuojanti“. Tuo pačiu metu jis gali būti skirtingas skirtingų smegenų dalių neuronuose.

Tai, kas išdėstyta pirmiau, rodo, kad energijos trūkumas smegenyse, ko gero, pirmiausia susijęs su patologinio proceso paveiktomis sritimis.

Energotropinių vaistų veiksmingumas esant psichikos sutrikimams

Nagrinėjamos problemos aspektu svarbu gauti įrodymų apie mitochondrijų sindromų psichopatologinių komponentų sumažėjimą arba išnykimą.

Šiuo aspektu visų pirma verta dėmesio T. Suzuki ir kt. apie pacientą, sergantį į šizofreniją panašiais sutrikimais MELAS sindromo fone. Paskyrus kofermentą Q10 ir nikotino rūgštį, paciento mutizmas išnyko kelioms dienoms. Taip pat yra dokumentas, kuriame teigiama, kad dichloracetatas (dažnai naudojamas „mitochondrijų medicinoje“ siekiant sumažinti laktato kiekį) 19 metų vyrui, sergančiam MELAS sindromu, yra susijęs su kliedesio poveikiu klausos ir regos vaizdui. haliucinacijos.

Literatūroje taip pat pateikiamas MELAS sindromu sergančio paciento su aptikta taškine mutacija 3243 mitDNR istorija. Šiam pacientui išsivystė psichozė su klausos haliucinacijomis ir persekiojimo kliedesiais, kuri buvo suvaldyta per savaitę mažomis haloperidolio dozėmis. Tačiau vėliau jam išsivystė mutizmas ir afektinis nuobodulys, kuris nereagavo į gydymą haloperidoliu, bet išnyko po mėnesio gydymo idebenonu (sintetinis kofermento Q10 analogas) 160 mg per parą. Kitam pacientui, sergančiam MELAS sindromu, kofermentas Q10, vartojamas 70 mg per parą, padėjo susidoroti su persekiojimo manija ir agresyviu elgesiu. Darbe konstatuota ir kofermento Q10 panaudojimo sėkmė gydant MELAS sindromą: kalbame apie pacientą, kuris ne tik užkirto kelią į insultą panašiems epizodams, bet ir sustabdė galvos skausmus, spengimą ausyse, psichozės epizodus.

Taip pat yra pranešimų apie energetinės tropinės terapijos veiksmingumą pacientams, sergantiems psichikos ligomis. Taip buvo aprašytas 23 metų pacientas, sergantis gydymui atsparia depresija, kurios sunkumas reikšmingai sumažėjo po 2 mėnesių kofermento Q10 vartojimo po 90 mg per parą. Panašus atvejis aprašytas darbe. Karnitino vartojimas kartu su energijos apykaitos kofaktoriais pasirodė esąs veiksmingas gydant autizmą.

Taigi šiuolaikinėje literatūroje yra keletas įrodymų, kad mitochondrijų sutrikimai turi reikšmingą vaidmenį psichikos sutrikimų patogenezėje. Atkreipkite dėmesį, kad šioje apžvalgoje neapsigyvenome ties pagyvenusių žmonių neurodegeneracinėmis ligomis, kurių daugumos mitochondrijų sutrikimų svarba jau įrodyta, todėl jų svarstymui reikia atskiro leidinio.

Remiantis aukščiau pateiktais duomenimis, galima teigti, kad iškilo poreikis sujungti psichiatrų ir specialistų, sprendžiančių mitochondrijų ligas, pastangas, siekiant tiek tirti aukštesnės nervinės veiklos sutrikimų dienergetikos pagrindus, tiek analizuoti psichopatologines ligų apraiškas. susiję su ląstelių energijos apykaitos sutrikimais. Šiuo aspektu dėmesio reikalauja tiek nauji diagnostikos (klinikiniai ir laboratoriniai) metodai, tiek naujų gydymo metodų kūrimas.

1 Pažymėtina, kad tarp atitinkamų aprašymų didelę vietą užima atvejai, kai aptikta mitDNA 3243AG mutacija, visuotinai pripažinta MELAS sindromo išsivystymo priežastis.

Literatūra

1. Knorre D.G., Myzina S.D. Biologinė chemija. M: Nauka 2002 m.
2. Lehninger A. Biochemijos pagrindai. Red. V.A. Engelhardtas. M: Mir 1985 m.
3. Lukyanova L.D. Mitochondrijų disfunkcija yra tipiškas patologinis procesas, molekulinis hipoksijos mechanizmas. In: Hipoksijos problemos: molekuliniai, fiziologiniai ir medicininiai aspektai. Red. L.D. Lukyanova, I.B. Ušakovas. M – Voronežas: kilmė 2004 m.; 8-50.
4. Severin E.S., Aleynikova T.L., Osipov E.V. Biochemija. M: Medicina 2000.
5. Sukhorukovas V.S. Įgimtos mitochondrijų fermentų funkcijos sutrikimai ir jų vaidmuo formuojant audinių hipoksiją ir susijusias patologines sąlygas. In: Hipoksijos problemos: molekuliniai, fiziologiniai ir medicininiai aspektai. Red. L.D. Lukjanova, I. B. Ušakovas. M: Ištakos 2004; 439-455.
6. Sukhorukovas V.S. Į racionalių energetinės-tropinės terapijos pagrindų kūrimą. Rational Pharmacoter 2007; 2:40-47 val.
7. Altschule M.D. Angliavandenių apykaita sergant psichinėmis ligomis: susiję fosfatų apykaitos pokyčiai. In: H.E. Himwich (red.). Biochemija, šizofrenija ir afektinės ligos. Baltimorė, 1979 m.; 338-360.
8. Altshuler L.L., Curran J.G., Hauser P. ir kt. T2 hiperintensyvumas sergant bipoliniu sutrikimu; magnetinio rezonanso tomografijos palyginimas ir literatūros metaanalizė. Am J Psychiat 1995; 152:1139-1144.
9. Andersenas J.M., Sugermanas K.S., Lockhartas J.R., Weinbergas W.A. Veiksminga profilaktinė ciklinio vėmimo sindromo terapija vaikams vartojant amitri ptiliną arba ciproheptadiną. Pediatrija 1997; 100:977-81.
10. Baldassano C.F., Ballas C.A., O'Reardon J.P. Bipolinės depresijos gydymo paradigmos persvarstymas: ilgalaikio gydymo svarba. CNS Spectr 2004; 9: Suppl 9: 11-18.
11. Barkovich A.J., Good W.V., Koch T.K., Berg B.O. Mitochondrijų sutrikimai: jų klinikinių ir vaizdinių savybių analizė. AJNR Am J Neuroradiol 1998; 14:1119-1137.
12. Ben-Shachar D. Mitochondrijų disfunkcija sergant šizofrenija: galimas ryšys su dopaminu. J Neurochem 2002; 83: 1241-1251.
13. Ben-Shachar D., Laifenfeld D. Mitochondrijos, sinapsinis plastiškumas ir šizofrenija. Int Rev Neurobiol 2004; 59:273-296.
14. Ben-Shachar D., Zuk R., Gazawi H., Ljubuncic P. Dopamino toksiškumas apima mitochondrijų komplekso I slopinimą: su dopaminu susijusius neuropsichiatrinius sutrikimus. Biochem Pharmacol 2004; 67: 1965-1974.
15. Berio A., Piazzi A. Kearns-Sayre sindromo atvejis su autoimuniniu tiroiditu ir galima Hashimoto encefalopatija. Panminerva Med 2002; 44:265-269.
16. Bolesas R.G., Adamsas K., Ito M., Li B.U. Motinos paveldėjimas sergant ciklinio vėmimo sindromu su neuroraumenine liga. Am J Med Genet A 2003; 120:474-482.
17. Boles R.G., Burnett B.B., Gleditsch K. ir kt. Didelis polinkis į depresiją ir nerimą motinoms ir kitiems giminaičiams, turintiems tariamai motinos paveldėtus mitochondrijų sutrikimus. Am J Med Genet Neuropsychiatr Genet 2005; 137:20-24.
18. Brownas F.W., Goldingas J.M., Smithas G.R.Jr. Psichikos gretutinė liga pirminės sveikatos priežiūros somatizacijos sutrikime. Psychosom Med 1990; 52:445-451.
19. Burnet B.B., Gardner A., ​​​​Boles R.G. Mitochondrijų paveldėjimas sergant depresija, judrumo sutrikimais ir migrena? J Affect Disord 2005; 88:109-116.
20. Cavelier L., Jazin E.E., Eriksson I. ir kt. Sumažėjęs citochromo-c oksidazės aktyvumas ir su amžiumi susijusių mitochondrijų DNR delecijų sankaupų trūkumas šizofrenikų smegenyse. Genomika 1995; 29:217-224.
21. Chang T.S., Johns D.R., Walker D. ir kt. Akių klinikopatologinis mitochondrijų encefalomiopatijos sutapimo sindromų tyrimas. Arch Ophthalmol 1993; 111:1254-1262.
22. Chinnery P.F., Turnbull D.M. Mitochondrijų medicina. Q J Med 1997; 90:657-667.
23. Citrome L. Šizofrenija ir valproatas. Psychopharmacol Bull 2003;7: Suppl 2: 74-88.
24. Corruble E., Guelfi J.D. Skausmo skundai sergantiesiems depresija. Psichopatologija 2000; 33:307-309.
25. Coulehan J.L., Schulberg H.C., Block M.R., Zettler-Segal M. Ambulatorinės medicinos ir psichiatrijos pacientų depresijos simptomų modeliai. J Nerv Ment Dis 1988; 176:284-288.
26. Crowell M.D., Jones M.P., Harris L.A. ir kt. Antidepresantai dirgliosios žarnos sindromo ir visceralinio skausmo sindromų gydymui. Curr Opin Investig Drugs 2004; 5:736-742.
27. Curti C., Mingatto F.E., Polizello A.C. ir kt. Fluoksetinas sąveikauja su lipidų dvisluoksniu vidinės membranos sluoksniu izoliuotose žiurkės smegenų mitochondrijose, slopindamas elektronų transportavimą ir F1F0-ATPazės aktyvumą. Mol Cell Biochem 1999; 199:103-109.
28. Decsi L. Centrinę nervų sistemą veikiančių vaistų biocheminis poveikis. Chlorpromazinas. In: E. Juckeris (red.). narkotikų tyrimų pažanga. Bazelis ir Štutgartas: Birkhauser Verlag 1965; 139-145.
29. Domino E.F., Hudson R.D., Zografi G. Pakeisti fenotiazinai: farmakologija ir cheminė struktūra. In: A. Burgeris (red.). Vaistai, veikiantys centrinę nervų sistemą. Londonas: Edward Arnold 1968; 327-397.
30. Dror N., Klein E., Karry R. ir kt. Nuo būsenos priklausomi mitochondrijų komplekso I aktyvumo pokyčiai trombocituose: galimas periferinis šizofrenijos žymuo. Mol Psychiat 2002; 7:995-1001.
31. Easterday O.D., Featherstone R.M., Gottlieb J.S. ir kt. Kraujo glutationas, pieno rūgštis ir piruvo rūgšties santykiai ps sergant šizofrenija. AMA Arch Neurol Psychiat 1952; 68:48-57.
32. Fabre V., Hamon M. Antidepresantų veikimo mechanizmai: nauji Escitalopramo duomenys. encephale 2003; 29:259-265.
33. Fadicas R., Johnsas D.R. Klinikinis mitochondrijų ligų spektras. Semin Neurol 1996; 16:11-20 val.
34. Fattal O., Budur K., Vaughan A.J., Franco K. Literatūros apie pagrindinius psichikos sutrikimus suaugusiems pacientams, sergantiems mitochondrijų ligomis, apžvalga. Psichosomatika 2006; 47:1-7.
35. Filipek P.A., Juranek J., Smith M. ir kt. Mitochondrijų disfunkcija autistams, kurių dubliavimasis yra 15q. Ann Neurol 2003; 53:801-804.
36. Fisher H. Naujas požiūris į migrenos galvos skausmo skubios pagalbos skyrių gydymą intraveniniu haloperidoliu: atvejų serija. J Emerge Med 1995; 13:119-122.
37. Fuxe K., Rivera A., Jacobsen K.X. ir kt. Tūrio perdavimo smegenyse dinamika. Dėmesys katecholaminų ir opioidinių peptidų ryšiui ir baltymų atsiejimo vaidmeniui 2. J Neural Transm 2005; 112:65-76.
38. Gardner A., ​​​​Wibom R., Nennesmo I. ir kt. Mitochondrijų funkcija sergant be neuroleptikų ir gydoma šizofrenija. Eur Psichiatras 2002; 17: Suppl 1: 183s.
39. Gardner A., ​​Johansson A., Wibom R. ir kt. Mitochondrijų funkcijos pokyčiai ir koreliacijos su asmenybės bruožais pasirinktiems pacientams, sergantiems didžiuoju depresijos sutrikimu. J Affect Disord 2003; 76:55-68.
40. Gardner A., ​​Pagani M., Wibom R. ir kt. rcbf ir mitochondrijų disfunkcijos pokyčiai esant dideliam depresiniam sutrikimui: atvejo ataskaita. Acta Psychiat Scand 2003; 107:233-239.
41. Gardner A. Mitochondrijų disfunkcija ir smegenų HMPAO SPECT pokyčiai sergant depresiniu sutrikimu – „somatizacijos“ kilmės perspektyvos. Karolinska Institutet, Neurotec Institution, Division of Psychiatry, Stokholmas, 2004. http://diss.kib.ki.se/2004/91-7349-903-X/thesis.pdf 42. Gardner A., ​​​​Boles R.G. Ar „mitochondrijų psichiatrija“ yra ateityje? Apžvalga. Dabartinė Psichiatrijos Rev 2005; 1:255-271.
42. Gentry K.M., Nimgaonkar V.L. Mitochondrijų DNR variantai sergant šizofrenija: asociacijos tyrimai. Psychiat Genet 2000; 10:27-31 val.
43. Ghribi O., Herman M.M., Spaulding N.K., Savory J. Lithium slopina aliuminio sukeltą apoptozę triušio hipokampe, užkertant kelią citochromo c translokacijai, Bcl-2 sumažėjimui, Bax pakilimui ir kaspazės3 aktyvacijai. J Neurochem 2002; 82:137-145.
44. Goldsteinas J.M., Faraone S.V., Chenas W.J. ir kt. Lyties skirtumai perduodant šizofreniją šeimai. Br J Psychiat 1990; 156:819-826.
45. Grafas W.D., Marin-Garcia J., Gao H.G. ir kt. Autizmas, susijęs su mitochondrijų DNR G8363A perdavimo RNR (Lys) mutacija. J Child Neurol 2000; 15:357-361.
46. Hardeland R., Coto-Montes A., Poeggeler B. Cirkadiniai ritmai, oksidacinis stresas ir antioksidaciniai gynybos mechanizmai. Chronobiol Int 2003; 20:921-962.
47. Holtas I.J., Hardingas A.E., Morganas-Hughesas J.A. Raumenų mitochondrijų DNR ištrynimai pacientams, sergantiems mitochondrijų miopatija. Gamta 1988; 331:717-719.
48. Inagaki T., Ishino H., Seno H. ir kt. Paciento, sergančio cukriniu diabetu, psichikos simptomai, susiję su mitochondrijų DNR taškine mutacija. Biol Psychiat 1997; 42:1067-1069.
49. Iwamoto K., Bundo M., Kato T. Pakitusi su mitochondrijomis susijusių genų ekspresija pacientų, sergančių bipoliniu sutrikimu ar šizofrenija, pomirtinėse smegenyse, kaip atskleidė didelės apimties DNR mikrogardelių analizė. Hum Mol Genet 2005; 14:241-253.
50. Karry R., Klein E., Ben Shachar D. Mitochondrijų komplekso I subvienetų ekspresija pakinta sergant šizofrenija: pomirtinis tyrimas. Biol Psychiat 2004; 55:676-684.
51. Kato T., Takahashi S., Shioiri T., Inubushi T. Smegenų fosforo metabolizmo pokyčiai sergant bipoliniu sutrikimu, nustatyti in vivo 31P ir 7Li magnetinio rezonanso spektroskopija. J Affect Disord 1993; 27:53-60.
52. Kato T., Takahashi S., Shioiri T. ir kt. Fosforo-31 magnetinio rezonanso spektroskopijos būdu nustatytas smegenų fosfokreatino kiekio sumažėjimas sergant II bipoliniu sutrikimu. J Affect Disord 1994; 31:125-133.
53. Kato T., Takahashi Y. Leukocitų mitochondrijų DNR ištrynimas sergant bipoliniu sutrikimu. J Affect Disord 1996; 37:67-73.
54. Kato T., Stine'as O.C., McMahonas F.J., Crowe'as R.R. Padidėjęs mitochondrijų DNR delecijos lygis pacientų, sergančių bipoliniu sutrikimu, smegenyse. Biol Psychiat 1997a; 42: 871-875.
55. Kato T., Winokur G., McMahon F.J. ir kt. Leukocitų mitochondrijų DNR delecijos kiekybinė afektinių sutrikimų analizė. Biol Psychiat 1997; 42:311-316.
56. Kato T., Kato N. Mitochondrijų disfunkcija sergant bipoliniu sutrikimu. Bipolinis sutrikimas 2000; 2: 180-190.
57. Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Bipolinio sutrikimo ryšys su 5178 polimorfizmu mitochondrijų DNR. Am J Med Genet 2000; 96:182-186.
58. Kato T. Kitas, užmirštas genomas: mitochondrijų DNR ir psichikos sutrikimai. Mol Psychiat 2001; 6:625-633.
59. Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Mitochondrial DNR polimorfizmai sergant bipoliniu sutrikimu. J Affect Disord 2001; 52:151-164.
60. Katon W., Kleinman A., Rosen G. Depresija ir somatizacija: apžvalga. Am J Med 1982; 72:127-135.
61. Kegeles L.S., Humaran T.J., Mann J.J. Smegenų neurochemija in vivo sergant šizofrenija, atskleista magnetinio rezonanso spektroskopija. Biol Psychiat 1998; 44:382-398.
62. Katy S.S. Biocheminės šizofrenijos teorijos. Int J Psychiat 1965; 51:409-446.
63. Kiejna A., DiMauro S., Adamowski T. ir kt. Psichikos simptomai pacientams, turintiems klinikinių MELAS požymių. Med Sci Monit 2002; 8: CS66-CS72.
64. Kirk R., Furlong R. A., Amos W. ir kt. Mitochondrijų genetinės analizės rodo, kad bipolinis afektinis sutrikimas atrenkamas atsižvelgiant į motinos linijas. Am J Hum Genet 1999; 65:508-518.
65. Koller H., Kornischka J., Neuen-Jacob E. ir kt. Nuolatinis organinis asmenybės pokytis kaip retas MELAS sindromo psichikos pasireiškimas. J Neurol 2003; 250:1501-1502.
66. Kolomeets N.S., Uranova N.A. Sinapsiniai kontaktai sergant šizofrenija: tyrimai, naudojant imunocitocheminį dopaminerginių neuronų identifikavimą. Neurosci Behav Physiol 1999; 29:217-221.
67. Konradi C., Eaton M., MacDonald M.L. ir kt. Molekuliniai įrodymai apie mitochondrijų disfunkciją sergant bipoliniu sutrikimu. Arch Gen Psychiat 2004; 61:300-308.
68. Kung L., Roberts R.C. Mitochondrijų patologija žmogaus šizofreniniame striate: pomirtinis ultrastruktūrinis tyrimas. Synapse 1999; 31:67-75.
69. Lenaerts M.E. Klasterinis galvos skausmas ir klasterio variantai. Curr Treat Options Neurol 2003; 5:455-466.
70. Lestienne P., Ponsot G. Kearns-Sayre sindromas su raumenų mitochondrijų DNR delecija. Lancetas 1988; 1:885.
71. Lindholmas E., Cavelier L., Howell W.M. ir kt. Mitochondrijų sekos variantai pacientams, sergantiems šizofrenija. Eur J Hum Genet 1997; 5:406-412.
72. Lloydas D., Rossi E.L. Biologiniai ritmai kaip organizacija ir informacija. Biol Rev Camb Philos Soc 1993; 68:563-577.
73. Luft R. Mitochondrijų medicinos raida. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 8731-8738.
74. Luhrs W., Bacigalupo G., Kadenbach B., Heise E. Der einfluss von chlorpromazin auf die die oxidative phosphoryliring von tumormitochondrien. Patirtis 1959; 15:376-377.
75. Marchbanks R.M., Mulcrone J., Whatley S.A. Oksidacinio metabolizmo aspektai sergant šizofrenija. Br J Psychiat 1995; 167:293-298.
76. Marchbanks R.M., Ryanas M., Day I.N. ir kt. Mitochondrijų DNR sekos variantas, susijęs su šizofrenija ir oksidaciniu stresu. Schizophr Res 2003; 65:33-38.
77. Matsumoto J., Ogawa H., Maeyama R. ir kt. Sėkmingas gydymas tiesiogine hemoperfuzija komoje, kuri gali atsirasti dėl mitochondrijų disfunkcijos ūminio apsinuodijimo valproatais metu. Epilepsija 1997 m.; 38:950-953.
78. Maurer I., Zierz S., Moller H. Šizofrenija sergančių pacientų smegenų mitochondrijų oksidacinio fosforilinimo defekto įrodymai. Schizophr Res 2001; 48:125-136.
79. McMahon F.J., Chen Y.S., Patel S. ir kt. Mitochondrijų DNR sekos įvairovė sergant bipoliniu afektiniu sutrikimu. Am J Psychiat 2000; 157:1058-1064.
80. Miyaoka H., Suzuki Y., Taniyama M. ir kt. Psichikos sutrikimai diabetu sergantiems pacientams, kurių mitochondrijų pernešimo RNR (Leu) (UUR) mutacija 3243 padėtyje. Biol Psychiat 1997; 42:524-526.
81. Moldin S.O., Scheftner W.A., Rice J.P. ir kt. Ryšys tarp didelio depresinio sutrikimo ir fizinės ligos. Psychol Med 1993; 23:755-761.
82. Molnar G., Fava G.A., Zielezny M. ir kt. Subklinikinių pokyčių matavimas ličio profilaktikos metu: išilginis tyrimas. Psichopatologija 1987; 20:155-161.
83. Moore C.M., Christensen J.D., Lafer B. ir kt. Mažesnis nukleozidų trifosfato kiekis depresija sergančių asmenų baziniuose ganglijose: fosforo-31 magnetinio rezonanso spektroskopijos tyrimas. Am J Psychiat 1997; 154:116-118.
84. Mulcrone J., Whatley S., Ferrier I., Marchbanks R.M. Šizofrenija sergančių pacientų pakitusios genų ekspresijos priekinėje žievėje tyrimas naudojant diferencinę patikrą. Schizophr Res 1995; 14:203-213.
85. Munakata K., Tanaka M., Mori K. ir kt. Mitochondrijų DNR 3644T>C mutacija, susijusi su bipoliniu sutrikimu. Genomika 2004; 84:1041-1050.
86. Murashita J., Kato T., Shioiri T. ir kt. Pakitusi smegenų energijos apykaita sergant ličiui atspariu bipoliniu sutrikimu, nustatytas fotostimuliuota 31P-MR spektroskopija. Psychol Med 2000; 30:107-115.
87. Newman-Toker D.E., Horton J.C., Lessell S. Pasikartojantis regėjimo praradimas sergant paveldima Leberio optine neuropatija. Arch Ophthalmol 2003; 121:288-291.
88. Norby S., Lestienne P., Nelson I. ir kt. Nepilnamečių Kearns-Sayre sindromas iš pradžių klaidingai diagnozuotas kaip psichosomatinis sutrikimas. J Med Genet 1994; 31:45-50 val.
89. Odawara M., Arinami T., Tachi Y. ir kt. Ryšio tarp mitochondrijų DNR mutacijos 3243 nukleotido padėtyje ir šizofrenijos japonų kalba nebuvimas. Hum Genet 1998; 102:708-709.
90. Odawara M. Mitochondrijų genų anomalijos kaip psichikos ligų priežastis. Nucleic Acids Res 2002; Supple 2: 253-254.
91. Oexle K., Zwirner A. Pažangus telomerų sutrumpėjimas esant kvėpavimo grandinės sutrikimams. Hum Mol Genet 1997; 6:905-908.
92. Onishi H., Kawanishi C., Iwasawa T. ir kt. Depresinis sutrikimas dėl mitochondrijų perdavimo RNALeu (UUR) mutacijos. Biol Psychiat 1997; 41:1137-1139.
93. Orsulak P.J., Waller D. Antidepresantai: papildomi klinikiniai panaudojimai. J Fam Pract 1989; 28:209-216.
94. Prayson R.A., Wang N. Mitochondrijų miopatija, encefalopatija, pieno rūgšties acidozė ir insulto tipo epizodų (MELAS) sindromas: autopsijos ataskaita. Arch Pathol Lab Med 1998; 122:978-981.
95. Princas J.A., Blennow K., Gottfriesas C.G. ir kt. Lėtinių šizofrenikų baziniuose ganglijose mitochondrijų funkcija skirtingai pakinta. Neuropsichofarmakologija 1999; 21:372-379.
96. Princas J.A., Harro J., Blennow K. ir kt. Putamen mitochondrijų energijos apykaita labai koreliuoja su šizofrenikų emociniu ir intelektualiniu sutrikimu. Neuropsichofarmakologija 2000; 22:284-292.
97. Rajala U., Keinanen-Kiukaanniemi S., Uusimaki A., Kivela S.L. Skeleto ir raumenų skausmai ir depresija vidutinio amžiaus Suomijos gyventojams. Skausmas 1995; 61:451-457.
98. Rango M., Bozzali M., Prelle A. ir kt. Smegenų aktyvacija normaliems asmenims ir pacientams, sergantiems mitochondrijų liga be klinikinio centrinės nervų sistemos pažeidimo: fosforo magnetinio rezonanso spektroskopijos tyrimas. J Cereb Blood Flow Metab 2001; 21:85-91.
99. Rathman S.C., Blanchard R.K., Badinga L. ir kt. Karbamazepino vartojimas su maistu sumažina kepenų piruvato karboksilazės aktyvumą ir biotinilinimą, nes sumažėja baltymų ir mRNR ekspresija žiurkėms. J Nutr 2003; 133:2119-2124.
100. Ritsner M. Somatizacijos priskyrimas šizofrenija sergantiems pacientams: natūralistinis tolesnis tyrimas. J Clin Psychiat 2003; 64: 1370-1378.
101. Rumbach L., Mutet C., Cremel G. ir kt. Natrio valproato poveikis mitochondrijų membranoms: elektronų paramagnetinio rezonanso ir transmembraninių baltymų judėjimo tyrimai. Mol Pharmacol 1986; 30:270-273.
102. Saijo T., Naito E., Ito M. ir kt. Terapinis natrio dichloracetato poveikis regos ir klausos haliucinacijoms pacientams, sergantiems MELAS. Neuropediatrija 1991; 22:166-167.
103. Scheffler L.E. Šimtmetis mitochondrijų tyrimų: pasiekimai ir perspektyvos. Mitochondrija 2001; 1:1:3-31.
104. Seeman P. Vėlyvoji diskinezija, dopamino receptoriai ir neurolepsinis ląstelių membranų pažeidimas. J Clin Psychopharmacol 1988; 8:4 Priedas: 3S-9S.
105. Shanske A.L., Shanske S., Silvestri G. ir kt. MELAS taškinė mutacija su neįprastu klinikiniu vaizdu. Neuroraumeninis sutrikimas 1993; 3:191-193.
106. Shapira A.H.V. Mitochondrijų sutrikimai. Biochim Biophys Acta 1999; 1410:2:99-102.
107. Shimizu A., Kurachi M., Yamaguchi N. ir kt. Sergamumo šizofrenija rizika šizofrenija sergančių pacientų tėvams ir broliams ir seserims. Jpn J Psychiat Neurol 1987; 41:65-70.
108. Shinkai T., Nakashima M., Ohmori O. ir kt. Kofermentas Q10 pagerina psichikos simptomus sergant suaugusiųjų mitochondrijų miopatija, encefalopatija, pieno rūgšties acidoze ir į insultą panašiais epizodais: atvejo ataskaita. Aust N Z J Psychiat 2000; 34:1034-1035.
109. Shoffner J.M., Bialer M.G., Pavlakis S.G. ir kt. Mitochondrijų encefalomiopatija, susijusi su vienos nukleotidų poros delecija mitochondrijų tRNALeu (UUR) gene. Neurologija 1995; 45:286-292.
110. Shoffner J.M., Wallace D.C. Oksidacinio fosforilinimo ligos. In: C.R. Skriveris, A.L. Beaudet, W.S. Sly, D. Valle (red.). Paveldimų ligų metaboliniai ir molekuliniai pagrindai. 7-asis leidimas, McGraw-Hill, Niujorkas, 1995 m.; 1535–1629 m.
111. Sillanpaa M. Karbamazepinas, farmakologinis ir klinikinis naudojimas. Acta Neurol Scand 1981; 64: Suppl 88: 11-13.
112. Souza M.E., Polizello A.C., Uyemura S.A. ir kt. Fluoksetino poveikis žiurkių kepenų mitochondrijoms. Biochem Pharmacol 1994; 48:535-541.
113. Spellberg B., Carroll RM., Robinson E., Brass E. mtDNR liga pirminės sveikatos priežiūros aplinkoje. Arch Intern Med 2001; 161:2497-2500.
114. Spina E., Perugi G. Vaistai nuo epilepsijos: kitos nei epilepsijos indikacijos. Epilepsijos sutrikimas 2004 m.; 6:57-75.
115. Spinazzola A., Carrara F., Mora M., Zeviani M. Mitochondrijų miopatija ir oftalmoplegija atsitiktiniam pacientui, turinčiam 5698G>A mitochondrijų DNR mutaciją. Neuroraumeninis sutrikimas 2004 m.; 14:815-817.
116. Starkovas A.A., Simonyanas R.A., Dedukhova V.I. ir kt. Energijos sujungimo mitochondrijose reguliavimas kai kuriais steroidiniais ir skydliaukės hormonais. Biochim Biophys Acta 1997; 1318: 173-183.
117. Stine O.C., Luu S.U., Zito M. Galimas ryšys tarp emocinio sutrikimo ir iš dalies ištrintos mitochondrijų DNR. Biol Psychiat 1993; 33:141-142.
118. Stone K.J., Viera A.J., Parman C.L. Netinkamos SSRI programos. Am Fam Physician 2003; 68:498-504.
119. Sugimoto T., Nishida N., Yasuhara A. ir kt. Į Reye panašus sindromas, susijęs su valproine rūgštimi. Brain Dev 1983; 5:334-347.
120. Suzuki T., Koizumi J., Shiraishi H. ir kt. Mitochondrijų encefalomiopatija (MELAS) su psichikos sutrikimu. KT, MRT ir SPECT radiniai. Neuroradiologija 1990; 32:1:74-76.
121. Suzuki Y., Taniyama M., Muramatsu T. ir kt. Cukrinis diabetas, susijęs su 3243 mitochondrijų tRNR (Leu (UUR)) mutacija: klinikiniai požymiai ir gydymas kofermentu Q10. Mol Aspects Med 1997; Suppl 18: S181-188.
122. Swerdlow R.H., Binderis D., Parkeris W.D. šizofrenijos rizikos veiksniai. N Engl J Med 1999; 341:371-372.
123. Thomeer E.C., Verhoeven W.M., van de Vlasakker C.J., Klompenhouwer J.L. Psichikos simptomai MELAS; atvejo ataskaita. J Neurol Neurosurg Psychiat 1998; 64:692-693.
124. Volzas H.P., Rzanny R., Riehemann S. ir kt. 31P magnetinio rezonanso spektroskopija didžiosios depresijos pacientų priekinėje skiltyje. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 1998; 248:289-295.
125. Wallace'as D.C., Singhas G., Lott M.T. ir kt. Mitochondrijų DNR mutacija, susijusi su Leberio paveldima optine neuropatija. Mokslas 1988; 242: 1427-1430.
126. Wang Q., Ito M., Adams K. ir kt. Mitochondrijų DNR kontrolės regiono sekos pokyčiai migrenos galvos skausmo ir ciklinio vėmimo sindromo atveju. Am J Med Genet 2004; 131A:50-58.
127. Washizuka S., Kakiuchi C., Mori K. ir kt. Mitochondrijų komplekso I subvieneto geno NDUFV2 ryšys 18p11 su bipoliniu sutrikimu. Am J Med Genet 2003; 120B: 72-78.
128. Whatley S.A., Curti D., Marchbanks R.M. Mitochondrijų įsitraukimas į šizofreniją ir kitas funkcines psichozes. Neurochem Res 1996; 21:995-1004.
129. Whatley S.A., Curti D., Das Gupta F. ir kt. Superoksidas, neuroleptikai ir ubichinono bei citochromo b5 reduktazės normalių ir šizofrenija sergančių pacientų smegenyse ir limfocituose. Mol Psychiat 1998; 3:227-237.
130. Wolyniec P.S., Pulver A.E., McGrath J.A., Tam D. Šizofrenijos lytis ir šeiminė rizika. J Psychiat Res 1992; 26:17-27 val.
131. Yovellis Y., Sakeimas H.A., Epsteinas D.G. ir kt. Klausos praradimas ir asimetrija esant didžiajai depresijai. J Neuropsychiat 1995; 7:82-89.
132. Zeviani M., Moraes C.T., DiMauro S. ir kt. Mitochondrijų DNR ištrynimai sergant Kearns-Seyre sindromu. Neurologija 1988; 38:1339-1346.