Известна аутосомно-рецессивная форма синдрома множественных делеций мтДНК - так называемая митохондриальная нейрогастроинтестинальная энцефаломиопатия (MNGIE). Заболевание манифестирует в более молодом возрасте и проявляется тем же набором типичных для митохондриальных болезней неврологических симптомов в сочетании с выраженной дисфункцией желудочно-кишечного тракта (синдром кишечной нсевдообструкции с приступами повторной рвоты, диареей, потерей массы тела).

У больных MNGIE выявлено выраженное снижение активности фермента тимидин-фосфорилазы, обусловленное мутациями соответствующего гена на хромосоме 22ql3.32-qter . Таким образом, в основе болезни лежит генетически детерминированная патология метаболизма тими-дина, приводящая к нарушению репликации и/или поддержания молекулы мтДНК.

Синдром истощения мтДНК представляет собой состояние, при котором у больных имеется не качественный, а количественный дефект мтДНК - т.е. резкое снижение числа копий молекул мтДНК (рис. 68 В) . Характерно, что истощение мтДНК наблюдается только в строго определенных тканях (например, только в мышцах, только в печени, в мышцах и почках и т.д.).

Клиническая картина зависит от вовлечения конкретных тканей и обычно включает в различных комбинациях миопатию (в том числе врожденную), судорожный синдром, печеночную и почечную недостаточноть, кардиомиопатию. Характерен лактатацидоз, феномен «рваных красных волокон», обнаруживается комбинированная недостаточность комплексов дыхательной цепи, содержащих мтДНК-кодируемые субъединицы (I, III-V).

Заболевание носит врожденный характер или манифестирует на 1 -2-м году жизни и имеет обычно фатальное течение. В большинстве описанных случаев синдрома истощения мтДНК зарегистрирован аутосомно-рецессивный тип наследования. Генетический дефект не установлен. Предполагается, что заболевание обусловлено повреждением ядерного гена, контролирующего репликацию мтДНК. Известна также относительно доброкачественная вторичная форма данного синдрома, при которой истощение мтДНК в клетках вызвано применением анти-ВИЧ препарата зидовудина.

Виды патологии митохондриальной ДНК. Представлен участок отвечающий за развитие миоклонус-эпилепсии с рваными красными волокнами MERRF

В силу особенностей генетики митохондриальных энцефаломиопатий ДЫК-диагностика этих заболеваний имеет ряд принципиальных отличий от традиционных подходов, применимых для менделирующих заболеваний. Обобщение многолетнего опыта обследования боль,ных с митохондриалыюй патологией в ведущих исследовательских центрах мира позволило разработать четкий и последовательный диагностический алгоритм, обеспечивающий наибольшую эффективность диагностического поиска [Краснопольская К.Д., Захарова ЕЛО., 1998; Shoffner J., Wallace D., 1992; DiMauro S., 1993; Chinnery P. et al., 1999 (а)]. Данный алгоритм включает несколько основных этапов.

На первом этапе проводится детальный клинико-генеалогический и лабораторпо-инструментальный анализ, целью которого является накопление доказательств в пользу обоснованного предположения о митохондриальной природе изучаемого заболевания. Наиболее очевидно о митохондриальной болезни может свидетельствовать:

а) материнский тип наследования (с учетом всех полиморфных и даже субклинических проявлений у сибсов - детей больной матери);
б) своеобразный характер синдрома (наличие мультисистемной и мультиорганной патологии с вовлечением органов, различных по эмбриональному происхождению и функциям);
в) прогрессирующее течение, наличие метаболических кризов (последнее особенно актуально для митохондриальных синдромов раннего детского возраста);
г) повышение уровня лактата в крови и спинномозговой жидкости (в том числе на фоне пищевой и физической нагрузки);
д) аминоацидурия и органическая ацидурия.

Поиск мультиорганной патологии должен проводиться целенаправленно, с использованием необходимых параклинических методов, с целью выявления явной или скрытой кардиомиопатии, почечной тубулопатии, гепатоцеллюлярной дисфункции, диабета, недостаточности гормона роста, атрофии ворсин кишечника, изменений в мазке крови и пунктате костного мозга, миопатии, периферической, кохлеарной и зрительной невропатии, патологии сетчатки, петрификатов и очаговых изменений в веществе мозга.

пост обновлен 28.02.2019

Введение (особенности митохондрий человека) . Особенностью функционирования митохондрий является наличие собственного митохондриального генома - кольцевой митохондриальной ДНК (мтДНК), содержащей 37 генов, продукты которых участвуют в процессе выработки энергии в дыхательной цепи митохондрий. мтДНК располагается во внутренней мембране митохондрий и состоит из пяти сопряженно функционирующих ферментных комплексов, которые в целом насчитывают 86 субъединиц. В основном они кодируются ядерными генами (яДНК), но семь субъединиц первого ферментного комплекса (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6), один - третьего (цитохром b), три - четвертого (COI, COII, COIII) и две - пятого (АТФазы 6 и 8) кодируются структурными генами мтДНК. Таким образом, в обеспечении многообразных биохимических функций митохондрий участвуют ферментные комплексы (т.е. белки), кодируемые как ядерными (яДНК), так и митохондриальными генами (мтДНК).

Обратите внимание ! Основными биохимическими процессами, которые имеют отношение к энергетическому обмену и происходят в митохондриях, являются: цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса), бета-окисление жирных кислот, карнитиновый цикл, транспорт электронов в дыхательной цепи и окислительное фосфорилирование. Любой из указанных процессов может нарушаться и быть причиной митохондриальной недостаточности.

Причина возникновения митохондриальных болезней (далее МБ). Главные свойства митохондриального генома - это цитоплазматическое наследование генов, отсутствие рекомбинаций (т.е. реорганизации генетического материала посредством обмена отдельными сегментами, участками, двойных спиралей ДНК) и высокая скорость мутирования. Митохондриальный геном отличается выраженной нестабильностью и высокой скоростью нуклеотидных замен, в среднем в 10 - 17 раз выше скорости мутирования ядерных генов, и в течение жизни индивида в нем нередко возникают соматические мутации. Непосредственная причина возникновения и развития дисфункции митохондрий кроется в дефектах системы окислительного фосфорилирования, несовершенстве репарационных механизмов, отсутствии гистонов и присутствии свободных радикалов кислорода – побочных продуктов аэробного дыхания.

Для мутаций митохондриального генома характерно явление [!!! ] гетероплазмии, при котором (благодаря специфичности митохондриального наследования) в результате клеточного деления распределение (варьирующее в широких пределах - от 1 до 99%) мутантных мтДНК между дочерними клетками происходит случайно и неравномерно, вследствие чего в дочерних клетках одновременно присутствуют копии мтДНК, несущие нормальный и/или мутантный аллель. При этом различные ткани организма или соседние участки одной и той же ткани могут различаться по степени гетероплазмии, т.е. по степени присутствия и соотношения в клетках организма митохондрий как с мутантной, так и с нормальной мтДНК (в последующих поколениях часть клеток может обладать только нормальной мтДНК, другая часть только мутантной, а третья часть - и тем и другим типом мтДНК). Содержание митохондрий с мутантной мтДНК нарастает постепенно. Благодаря этому «лаг периоду» (от англ. «lag» - запаздывание), будущие пациенты нередко достигают половозрелого возраста (и дают потомство, почти всегда несущее те же мутации в мтДНК). Когда количество мутантных копий мтДНК достигает в клетке определенного порога концентрации, энергетический метаболизм в клетках оказывается значительно нарушенным и проявляется в виде заболевания (обратите внимание: особенностью наследственных МБ зачастую является полное отсутствие каких-либо патологических признаков в начале жизни больного).

Обратите внимание ! Гетероплазмия характеризуется одновременным существованием мутантных и нормальных мтДНК в одной клетке, ткани, органе, что определяет тяжесть, характер и возраст манифестации МБ. Количество измененных мтДНК также может увеличиваться с возрастом под влиянием различных факторов и постепенно достигать уровня, способного вызвать клиническое проявления заболевания.

В соответствии с вышеупомянутыми особенностями двойного генома митохондрий тип наследования МБ может быть различным. Поскольку мтДНК в организме имеет почти исключительно материнское происхождение, при передаче митохондриальной мутации потомству в родословной имеет место материнский тип наследования - болеют все дети больной матери. Если мутация происходит в ядерном гене (яДНК), кодирующем синтез митохондриального белка, заболевание передается по классическим менделевским законам. Иногда мутация мтДНК (обычно - делеция) возникает de novo на ранней стадии онтогенеза, и тогда заболевание проявляется как спорадический случай.

Обратите внимание ! В настоящее время известно более 100 точечных мутаций и несколько сотен структурных перестроек мтДНК, ассоциированных с характерными нейромышечными и другими митохондриальными синдромами - от летальных в неонатальном периоде жизни до заболеваний с поздним началом.

Дефиниция . МБ могут быть охарактеризованы как заболевания, обусловленные генетическими и структурно-биохимическими дефектами митохондрий и сопровождающиеся нарушением тканевого дыхания и, как следствие, системным дефектом энергетического метаболизма, вследствие чего поражаются в различной комбинации наиболее энергозависимые ткани и органы-мишени: мозг, скелетные мышцы и миокард (митохондриальные энцефаломиопатии), поджелудочная железа, орган зрения, почки, печень. Клинически нарушения в указанных органах могут реализоваться в любом возрасте. При этом гетерогенность симптоматики затрудняет клиническую диагностику этих заболеваний. Необходимость исключения МБ возникает при наличии мультисистемных проявлений, которые не укладываются в обычный патологический процесс. Частоту дисфункции дыхательной цепи оценивают от 1 на 5 - 10 тыс. до 4 - 5 на 100 тыс. новорожденных.

Семиотика . Нервно-мышечная патология при МБ обычно бывает представлена деменцией, судорогами, атаксией, оптической нейропатией, ретинопатией, нейросенсорнуой глухотой, периферической нейропатией, миопатией. Однако около 1/3 пациентов с МБ имеют нормальный интеллект, а нервно-мышечные проявления у них отсутствуют. К МБ относят, в частности, энцефалокардиомиопатию Kearns - Sayre (пигментный ретинит, наружная офтальмоплегия, полная блокада сердца); синдром MERRF (миоклонус-эпилепсия, «рваные» красные волокна); (митохондриальная энцефало-миопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды); синдром Pearson (энцефаломиопатия, атаксия, деменция, прогрессирующая наружная офтальмоплегия); синдром NAPR (невропатия, атаксия, пигментный ретинит); и некоторые формы офтальмопатической миопатии. Все эти формы объединены выраженным в той или иной степени миопатическим синдромом.

Обратите внимание ! Двумя основными клиническими признаками МБ являются увеличение с течением времени числа вовлеченных в патологический процесс органов и тканей, а также практически неизбежное поражение центральной нервной системы. Полиморфизм клинических проявлений, включая поражение органов, на первый взгляд физиологически и морфологически не связанных, в сочетании с различными сроками манифестации и неуклонным прогрессированием симптоматики заболевания с возрастом и позволяет заподозрить [генетическую] мутацию мтДНК.

Обратите внимание ! В клинической практике большое значение имеет умение дифференцировать клиническую картину МБ от более распространенных соматических, аутоиммунных, эндокринных и других патологических состояний, большинство из которых поддаются лечению. Необходимо проводить тщательную оценку семейного анамнеза, данных рутинных клинических и лабораторно-инструментальных методов обследования, прежде чем назначать пациенту специфические генетические и биохимические тесты, направленные на поиск митохондриальной патологии.

Диагностика . Алгоритм диагностики любой МБ должен включать следующие этапы: [1 ] выявление типичной клинической картины митохондриального синдрома либо «необъяснимой» мультисистемности поражения и наследственного анамнеза, подтверждающего материнский тип наследования; [2 ] дальнейший диагностический поиск должен быть направлен на обнаружение общих маркеров митохондриальной дисфункции: повышение уровня лактата/пирувата в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости, нарушение углеводного, белкового, аминокислотного обменов, а также клинической картины с вовлечением в патологический процесс как минимум трех из указанных систем: ЦНС, сердечно-сосудистой системы, мышечной, эндокринной, почечной, органов зрения и слуха; [3 ] при клинических и подтвержденных лабораторно-инструментальных признаках митохондриальной патологии проводят ПЦР-анализ лимфоцитов крови для прицельного поиска точковых мутаций мтДНК; исследование, которое считается золотым стандартом диагностики МБ [цитопатий], - биопсия скелетных мышц с проведением гистохимического, электронно-микроскопического, иммунологического и молекулярно-генетического анализов, характерные изменения в которых будут при любой МБ (см. далее); [5 ] наиболее чувствительными тестами для диагностики МБ служат методы оценки уровня гетероплазмии патологических мтДНК в различных органах и тканях: флуоресцентная ПЦР, клонирование, денатурирующая высокоразрешающая жидкостная хроматография, секвенирование, саузерн-блот-гибридизация и т.д.

Гистохимическое исследование биоптатов мышц пациентов, включающее окраску трихромом по методу Гомори, демонстрирует изменения, характерные для МБ, - рваные красные волокна миофибриллы, которые содержат большое количество пролиферирующих и поврежденных митохондрий, образующих агломераты по периферии мышечного волокна. При этом количество рваных красных волокон в биопсии должно быть ≥ 2%. Ферменто-гистохимический анализ показывает дефицит цитохром-С-оксидазы в 2 и 5% миофибрилл (для пациентов моложе 50 и старше 50 лет) их общего числа в биоптатах. Гистохимический анализ сукцинатдегидрогеназной (СДГ) активности демонстрирует CДГ-положительное окрашивание миофибрилл – рваные синие волокна (ragged blue fibers), что в сочетании с СДГ-позитивным окрашиванием стенок артерий, кровоснабжающих мышцы, свидетельствует о высокой степени повреждения митохондрий миоцитов. При проведении электронной микроскопии биоптатов мышц определяют патологические включения, структурные перестройки митохондрий, изменение их формы, размера и числа.

Обратите внимание ! Несмотря на значительный прогресс, достигнутый с момента открытия генетических мутаций мтДНК, большинство из используемых в клинической практике диагностических методов обладают низкой степенью специфичности в отношении отдельных МБ. Поэтому диагностические критерии для той или иной МБ, в первую очередь, складываются из сочетания специфической клинической и морфологической картин.

Принципы лечения . Терапия МБ (цитопатий) носит исключительно симптоматический характер и направлена на снижение скорости прогрессирования заболевания, а также улучшение качества жизни пациентов. С этой целью больным назначают стандартную комбинацию препаратов, включающую коэнзим Q10, идебенон - синтетический аналог СоQ10, креатин, фолиевую кислоту, витамины В2, В6, В12 и другие лекарственные средства, улучшающие окислительно-восстановительные реакции в клетках (препараты-переносчики электронов в дыхательной цепи и кофакторы энзимных реакций энергетического обмена). Эти соединения стимулируют синтез молекул АТФ и снижают активность свободно-радикальных процессов в митохондриях. Между тем, по данным систематического обзора, большинство из препаратов, обладающих антиоксидантным и метаболическим действием и применяемых при МБ, не оценивали в масштабных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях. Поэтому сложно оценить выраженность их терапевтического эффекта и наличие значительных побочных эффектов.

Подробнее о МБ в следующих источниках :

статья «Нервно-мышечная патология при митохондриальных болезнях» Л.А. Сайкова, В.Г. Пустозеров; Санкт Петербургская медицинская академия последипломного образования Росздрава (журнал «Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования» 2009) [читать ];

статья «Хроническиe заболевания невоспалительного генезa и мутации митохондриального генома человека» К.Ю. Митрофанов, А.В. Желанкин, М.А. Сазонова, И.А. Собенин, А.Ю. Постнов; Инновационный центр Сколково. Научно-исследовательский институт атеросклероза, Москва; ГБОУ Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии РАМН, Москва; Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГБУ РКНПК Минздравсоцразвития РФ (журнал «Кардиологический вестник» №1, 2012) [читать ];

статья «Митохондриальная днк и наследственная патология человека» Н.С. Прохорова, Л.А. Демиденко; Кафедра медицинской биологии, ГУ «Крымский государственный медицинскый университет им. С.И. Георгиевского», г. Симферополь (журнал «Таврический медико-биологический вестник» №4, 2010) [читать ];

статья «Митохондриальный геном и митохондриальные заболевания человека» И.О. Мазунин, Н.В. Володько, Е.Б. Стариковская, Р.И. Сукерник; Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирск (журнал «Молекулярная биология» №5, 2010) [читать ];

статья «Перспективы митохондриальной медицины» Д.Б. Зоров, Н.К. Исаев, Е.Ю. Плотников, Д.Н. Силачев, Л.Д. Зорова, И.Б. Певзнер, М.А. Моросанова, С.С. Янкаускас, С.Д. Зоров, В.А. Бабенко; Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, Институт физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского, НИИ Митоинженерии, Лазерный Научный Центр, факультет биоинженерии и биоинформатики; Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова (журнал «Биохимия» №9, 2013) [читать ];

статья «Инсульты при митохондриальных заболеваниях» Н.В. Пизова; Кафедра нервных болезней с курсами нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» (журнал «Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика» №2, 2012) [читать ];

статья «Диагностика и профилактика ядерно-кодируемых митохондриальных заболеваний у детей» Е.А. Николаева; Научно-исследовательский клинический институт педиатрии, Москва (журнал «Российский вестник перинатологии и педиатрии» №2, 2014) [читать ];

статья «Эпилепсия у детей с митохондриальными заболеваниями: особенности диагностики и лечения» Заваденко Н.Н., Холин А.А.; ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России, Москва (журнал «Эпилепсия и пароксизмальные состояния» №2, 2012) [читать ];

статья «Митохондриальная патология и проблемы патогенеза психических нарушений» В.С. Сухоруков; Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий (Журнал неврологии и психиатрии, №6, 2008) [читать ];

статья «Алгоритм диагностики митохондриальных энцефаломиопатий» С.Н. Иллариошкин (журнал «Нервные болезни» №3, 2007) [читать ];

статья «Актуальные вопросы лечения митохондриальных нарушений» В.С. Сухоруков; ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии» Минздрава России (журнал «Эффективная фармакотерапия. Педиатрия» №4, 2012 [читать ];

статья «Лейкоэнцефалопатия с преимущественным поражением ствола мозга, спинного мозга и повышенным лактатом при МР-спектроскопии (клиническое наблюдение)» В.И. Гузева, Е. А. Ефет, О. М. Николаева; Санкт-Петербургский педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия (журнал «Нейрохирургия и неврология детского возраста» №1, 2013) [читать ];

учебно-методическое пособие для студентов третьего курса медико-диагностического факультета медицинских вузов «Наследственные митохондриальные заболевания» Т.С. Угольник, И. В. Манаенкова; Учреждение образования «Гомельский государственный медицинский университет», кафедра патологической физиологии, 2012 [читать ];

пост: Митохондриальне заболевания (нейродегенерация) - на сайт c 17-ю ссылками на источники (статьи, презентации и т.д.) .

© Laesus De Liro

Митохондриальные заболевания представляют собой разнородную группу болезней, вызванных повреждением определенных структур в клетках человека, которые имеют важное значение в превращении пищи в энергию. Митохондриальные заболевания вызывают снижение производства энергии и связанные с ними симптомы.

Клетки являются строительными блоками человеческого тела, это микроскопические структуры, которые связаны с мембраной и содержат многочисленные компоненты – органеллы, отвечающие за такие функции, как размножение клеток, транспортировка материалов и синтез белков. Клеточное дыхание – процесс, при котором молекулы пищи превращаются в молекулы с высокой энергией, используемые в качестве источника энергии, имеет место в структурах под названием митохондрии. Энергия митохондрий имеет важное значение для всех клеточных функций.

До середины двадцатого века о митохондриальных болезнях было известно не так много. Первый диагноз митохондриального расстройства был поставлен в 1959 году, а генетический материал мтДНК обнаружен в 1963 году. В 70-е и 80-е годы прошлого века о митохондриях стало известно гораздо больше, а группа митохондриальных нарушений расширяется по сегодняшний день. Исследования в 90-е годы прошлого столетия привели к классификации митохондриальных заболеваний.

Общие митохондриальные расстройства

По состоянию на сегодняшний день насчитывается более сорока различных митохондриальных нарушений. Некоторые из наиболее распространенных расстройств включают в себя:

Синдром Кернс-Сейр (KSS). KSS обычно происходит в возрасте до 20 лет. Симптомы включают в себя постепенное затруднение движения глаз, висящие веки, мышечную слабость, низкорослость, потерю слуха, потерю координации, проблемы с сердцем, когнитивные задержки и диабет.

Миоклонус эпилепсия с разорванными красными волокнами (MERRF). MERFF является митохондриальным синдромом, в котором митохондриальный дефект, а также ненормальность ткани, которая называется «разорванными красными волокнами» обнаруживается микроскопически. Симптомы включают судороги, потерю координации, низкорослость, наращивание молочной кислоты в крови, трудности произношения, слабоумие, мышечную слабость.

Митохондриальная энцефаломиопатия с молочнокислым ацидозом и инсультом (MELAS). MELAS является прогрессирующим заболеванием, митохондриальный синдром затрагивает несколько систем органов, в том числе центральную нервную систему, сердечную мышцу, скелетные мышцы и желудочно-кишечный тракт. Симптомы включают в себя мышечную слабость, инсульт, паралич мышц глаз и когнитивные нарушения.

Наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON). LHON вызывает прогрессирующую потерю зрения, что приводит к различной степени слепоты и в первую очередь влияет на мужчин в возрасте старше 20 лет. Сердечные аномалии также могут иметь место.

Синдром Ли. Это дегенеративное заболевание головного мозга обычно диагностируют в молодом возрасте. Ухудшение часто сопровождается такими симптомами, как судороги, слабоумие, трудности с кормлением и речью, дыхательной дисфункцией, проблемами с сердцем и мышечной слабостью. Прогноз, как правило, неблагоприятный, и смерть происходит в течение нескольких лет.

Митохондриальная нейрогастроинтестинальная энцефаломиопатия (MNGIE). Основные признаки включают в себя симптомы, которые имитируют желудочно-кишечные обструкции и аномалии нервной системы. Другие симптомы могут включать паралич мышц глаз, мышечную слабость, потерю координации, аномалии головного мозга.

Синдром Пирсона. Симптомы обычно появляются в первую очередь в детстве, характеристики этого редкого синдрома выделяются поджелудочной дисфункцией и анемией. Осложнения – ожирение, диарея, увеличение печени и другие признаки.

Невропатия, атаксия и пигментный ретинит (NARP). Симптомы этого расстройства включают расстройства нервной системы, потерю координации, а также прогрессирующую потерю зрения. Может также привести к задержкам в развитии, слабоумию, мышечной слабость. Обычно происходит в детстве.

Причины митохондриальных нарушений

Несмотря на то, митохондриальные заболевания могут быть вызваны повреждением митохондриального генетического материала, и они таким образом влияют на любую из сотен химических реакций, необходимых для преобразования кислорода и питательных веществ в энергию, все они имеют общую особенность: способность митохондрий вырабатывать энергию нарушена. Отходы многочисленных реакций могут начать накапливаться в клетках и мешать другим химическим реакциям, и с течением времени вызывать дальнейшие повреждения митохондрий.

Наследование митохондриальных заболеваний

Во многих случаях, митохондриальное расстройство передается генетически от родителей к ребенку. Это часто может быть полезным для определения типа наследования. Генетические дефекты могут быть пропущены через нДНК, генетический материал, который определяет большинство наследственных характеристик, или через мтДНК. Некоторые типы наследственных митохондриальных расстройств включают:

Аутосомно-рецессивное наследование. Каждый человек имеет два набора генов, каждый из которых унаследован от одного из родителей. В случае с некоторыми генетическими заболеваниями, человеку необходимо иметь две копии дефектного гена, чтобы иметь симптомы заболевания; и если только один из двух генов дефектный, то человек считается носителем. При аутосомно-рецессивном наследовании, индивидуум получает дефектный ген от каждого родителя.

Материнское наследование. МтДНК передается только от матери к ребенку, потому что митохондрии сперматозоида находятся в хвосте сперматозоида, который не участвует в концепции. Некоторые митохондриальные расстройства, поэтому, могут передаваться только от матери к ребенку.

Х-хромосомное рецессивное наследование. Пол ребенка определяется путем наследования нитей ДНК, называемых хромосомами. Ребенок женского пола наследует две Х-хромосомы, в то время как ребенок мужского пола наследует Х-хромосому от одного родителя и Y-хромосомы от другого. Если дефектный ген, кодирующий болезнь, обнаруживается на Х-хромосоме, то ребенок мужского пола не может иметь здоровую копию гена (так как он имеет только одну Х-хромосому); таким образом, он будет иметь расстройства. Девочки менее подвержены риску, потому что должны иметь две копии дефектного гена (по одному на каждой Х-хромосоме) для развития заболевания.

Аутосомно-доминантное наследование. В отличие от наследования аутосомно-рецессивного типа, только одна дефектная копия гена должна быть унаследована для развития данного заболевания, поэтому ребенок имеет 50-процентный шанс развития расстройства.

В некоторых случаях от митохондриального синдрома страдают люди и без генетического фактора. Эти случаи называют случайными или спорадическими, и они могут быть вызваны целым рядом причин, включая прием некоторых лекарств (например, используемые для лечения ВИЧ), анорексию, воздействие некоторых токсинов, продолжительные периоды недостатка кислорода или возраст родителей.

Симптомы митохондриального синдрома

Поскольку более 90 процентов энергии, необходимой человеческому организму, генерируются митохондриями, эффекты митохондриальных нарушений могут быть далеко идущими. Исследования показывают, что головной мозг, нервы, скелетные мышцы, печень , сердце, почки, слуховой аппарат, глаза и поджелудочная железа особенно страдают из-за высоких энергетических потребностей. Некоторые из наиболее распространенных симптомов митохондриальных заболеваний в системах органов включают в себя следующее:

Другие симптомы включают в себя нарушения в развитии у детей раннего возраста, слабый рост, низкорослость, повышенная утомляемость, нарушения дыхания, глотания, а также повышенный риск инфекций.

Диагностика митохондриальных болезней

Массив симптомов, которые отображаются у детей, страдающих от митохондриальных нарушений, является общим для многих других заболеваний. Часто признаком митохондриального расстройства, отличающего его от других заболеваний со сходными симптомами, являются дополнительные симптомы, которые обычно не проявляются в случае с не митохондриальным заболеванием.

Из-за сложного характера митохондриальных нарушений, врачи применяют многогранные подходы к диагностике таких заболеваний. Процесс обычно начинается с всеобъемлющего медицинского обследования, оценки медицинской и семейной истории болезни пациента. Часто неврологическое обследование проводится с целью определить, имеются ли какие-либо аномалии головного мозга. Чтобы диагностировать митохондриальный синдром и исключить другие заболевания, могут быть выполнены более обширные тесты. Некоторыми из таких методов тестирования являются следующие:

Первоначальная оценка. Первая линия тестирования, как правило, включает в себя наименее инвазивные методы, такие, как анализ образца крови для оценки. В некоторых случаях диагноз может быть выполнен на основе анализов крови; в других – анализы крови могут свидетельствовать о том, что необходимо дальнейшее тестирование.

Вторичная оценка. Эти тесты могут быть более интенсивными, более агрессивными, и/или нести больше рисков. Примеры включают спинномозговую пункцию , анализ мочи, магнитно-резонансную томографию (МРТ), дополнительные анализы крови, электрокардиограмму (ЭКГ).

Третичная оценка . Сложные и/или инвазивные процедуры, такие, как анализ кожи или биопсия мышц. В некоторых случаях третичные тесты необходимы, чтобы поставить окончательный диагноз.

В определенной ситуации врач может быть не в состоянии диагностировать пациента с определенным митохондриальным расстройством даже после тщательной оценки. Следовательно, нужно иметь в виду, что, несмотря на сложность проверки митохондриальных нарушений, их диагностика не всегда возможна.

Лечение митохондриальных заболеваний

Конкретных препаратов для лечения митохондриальных нарушений не существует. План лечения сосредоточен главным образом на задержке прогрессирования заболевания или уменьшения симптомов у пациента. Методы лечения зависят от многих факторов, в том числе типа заболевания, возраста человека, пораженных органов и состояния его здоровья. Не всем пациентам лечение приносит пользу.

Терапия между тем может состоять из курсов приема витаминов, пищевых добавок, физической или профессиональной терапии, традиционных лекарств, например:

• витамины, такие, как витамины группы В (тиамин, рибофлавин, ниацин, фолиевая кислота, биотин и пантотеновая кислота), витамин Е , витамин С,
• коэнзим Q10 (CoQ10), который участвует в клеточном дыхании в нормальных митохондриях,
• левокарнитин, принимаемый в устной форме или вводимый внутривенно,
• антиоксидантная терапия,
• физическая или трудотерапия для миопатиях.

У некоторых пациентов минимизация физиологических факторов, таких, как крайне низкие температуры, высокие температуры, плохое питание, голодание и недостаток сна, может улучшить их состояние. Алкоголь, сигаретный дым и глутамат натрия также могут усугубить митохондриальные расстройства.

В некоторых случаях, должным образом разработанная диета необходима, чтобы избежать ухудшения симптомов. Родители ребенка, пораженного митохондриальным синдромом, должны обратиться к диетологу, чтобы составить индивидуальную диету. План индивидуализированной диеты может включать в себя частые приемы пищи небольшими порциями, с увеличением или уменьшением количества потребляемого жира, а также избегания или дополнения некоторых витаминов или минералов.

Новые исследования

Ученые занимаются поиском лекарств для лечения митохондриальных заболеваний. Проблема осложняется тем, что эти болезни очень редки: например, общее число больных MELAS не превышает 60 тысяч человек во всем мире, это делает невыгодным разработку лекарств от подобных заболеваний. Несмотря на это, все же появились препараты, которые достаточно эффективно борются с проявлениями митохондриальной патологии.

Так, для лечения атаксии Фридрейха используется препарат EPI-743 , который показал свою эффективность в нескольких исследованиях . Это средство позволяет оптимизировать производство энергии в митохондриях и уменьшить окислительно-восстановительный дисбаланс.

В лечении энцефаломиелопатии (MELAS) определенный положительный эффект показал L-аргинин, внутривенное и пероральное введение которого позволило уменьшить выраженность основных симптомов этого заболевания: головной боли, тошноты с рвотой, расстройства зрения и сознания. Это было показано в 9-летнем исследовании, проведенном японскими учеными.

Прогноз митохондриальных нарушений

Прогноз отдельно взятого митохондриального заболевания зависит от многих факторов, в том числе конкретного расстройства, способа наследования, возраста больного, и пораженных органов. К примеру, двое детей, страдающих от одного и того же митохондриального заболевания могут иметь два совершенно разных курса терапии. В некоторых случаях пациенты могут быть в состоянии контролировать свои симптомы в значительной степени различными процедурами, или если прогрессирование заболевания происходит медленно. В других случаях болезнь быстро прогрессирует и приводит к неминуемой гибели.

В случае с риском митохондриальных нарушений у ребенка, родители могут быть заинтересованы в генетической консультации. Генетическое тестирование, однако, не может точно определить, как и когда у ребенка может развиваться митохондриальное заболевание или степень ее тяжести.

Отказ от ответственности: Информация, представленная в этой статье про митохондриальные заболевания, предназначена только для информирования читателя. Она не может быть заменой для консультации профессиональным медицинским работником.

Митохондриальные болезни — это группа наследственной патологии, возникающей в результате нарушений клеточной энергетики, характеризующаяся полиморфизмом клинических проявлений, выражающаяся в преимущественном поражении центральной нервной системы и мышечной системы, а также других органов и систем организма .

Альтернативное определение митохондриальной патологии гласит, что это обширная группа патологических состояний, обусловленных генетическими, структурными и биохимическими дефектами митохондрий, нарушением тканевого дыхания и, как следствие, недостаточностью энергетического обмена.

Как указывает A. Munnich, «митохондриальные заболевания могут вызывать любой симптом, в любой ткани, в любом возрасте, при любом типе наследования» .

Митохондриальные дыхательные цепи — главный конечный путь аэробного метаболизма. Поэтому митохондриальную патологию нередко называют «болезнями дыхательной цепи митохондрий» (БДЦМ); это сравнительно новый класс болезней.

Исторические аспекты митохондриальной патологии

R. Luft и соавт. (1962) обнаружили взаимосвязь между мышечной слабостью и нарушениями процессов окислительного фосфорилирования в мышечной ткани . S. Nass и M. Nass (1963) открыли существование собственного генетического аппарата митохондрий (обнаружены несколько копий кольцевой хромосомы) . В 1960-1970 гг. появилась концепция митохондриальных болезней, то есть патологии, этиологически опосредованной митохондриальной дисфункцией. В 1980-е гг. были получены точные молекулярно-генетические доказательства митохондриальной природы ряда заболеваний (болезнь Лебера, синдром Пирсона) .

Этиопатогенетические аспекты митохондриальной патологии

В зависимости от наличия основного метаболического дефекта принято рассматривать четыре основных группы митохондриальных болезней: 1) нарушения обмена пирувата; 2) дефекты обмена жирных кислот; 3) нарушения цикла Кребса; 4) дефекты электронного транспорта и окислительного фосфорилирования (OXPHOS) .

Причинами возникновения митохондриальной патологии являются мутации в генах, кодирующих белки, задействованные в процессах энергообмена в клетках (включая субъединицы комплекса пируватдегидрогеназы, ферменты цикла Кребса, компоненты цепи транспорта электронов, структурные белки цепи транспорта электронов (ЦТЭ), митохондриальные транспортеры внутренней мембраны, регуляторы митохондриального нуклеотидного пула, а также факторы, взаимодействующие с ДНК митохондрий (мтДНК) .

Митохондриальные нарушения связаны с большим числом болезней, не являющихся первичными митохондриальными цитопатиями. Тем не менее, при этих болезнях нарушения функций митохондрий вносят значимый вклад в патогенез и клинические проявления заболеваний. Описываемые болезни могут быть метаболическими, дегенеративными, воспалительными, врожденными/приобретенными мальформациями, а также неоплазмами.

Митохондрия является органеллой, которая присутствует практически в каждой клетке, за исключением зрелых эритроцитов. Именно поэтому митохондриальные болезни могут поражать любые системы и органы человеческого организма . В связи с этим правильнее называть эти состояния «митохондриальными цитопатиями» .

Основные особенности митохондриальных цитопатий включают выраженный полиморфизм клинических симптомов, мультисистемный характер поражения, вариабельность течения, прогрессирование и неадекватное реагирование на применяемую терапию.

Дыхательная цепь локализуется на внутренней мембране митохондрий и включает в себя пять мультиферментных комплексов, каждый из которых, в свою очередь, состоит из нескольких десятков субъединиц. Митохондриальная ДНК кодирует только 13 из белковых субъединиц дыхательной цепи, 2 белковых субъединицы мтРНК и 22 митохондриальных транспортных РНК (тРНК). Ядерный геном кодирует более 90% митохондриальных белков .

Конечным результатом окислительного фосфорилирования, происходящего в комплексах 1-γ, является производство энергии (АТФ). Аденозин трифосфат — основной источник энергии для клеток.

Митохондриальная ДНК тесно взаимодействует с ядерной ДНК (яДНК). В каждом из 5 дыхательных комплексов основная часть субъединиц кодируется яДНК, а не мтДНК. Комплекс I состоит из 41 субъединицы, из которых 7 кодируются мтДНК, а остальные — яДНК. Комплекс II имеет всего 4 субъединицы; большая их часть кодируется яДНК. Комплекс III представлен десятью субъединицами; кодирование мтДНК — 1, яДНК — 9. Комплекс IV имеет 13 субъединиц, из которых 3 кодируются мтДНК, а 10 — яДНК. Комплекс V включает 12 субъединиц, кодирование мтДНК — 2, яДНК — 10 .

Нарушения клеточной энергетики приводят к полисистемным заболеваниям. В первую очередь, страдают органы и ткани, являющиеся наиболее энергозависимыми: нервная система (энцефалопатии, полинейропатии), мышечная система (миопатии), сердце (кардиомиопатии), почки, печень, эндокринная система и другие органы и системы. До недавнего времени все эти заболевания определялись под многочисленными масками других нозологических форм патологии. К настоящему времени выявлено более 200 заболеваний, причиной которых являются мутации митохондриальной ДНК .

Митохондриальные болезни могут быть обусловлены патологией как митохондриального, так и ядерного генома. Как указывают P. F. Chinnery и соавт. (2004) и S. DiMauro (2004), мутации мтДНК были выявлены в 1 случае на 8000 населения, а распространенность митохондриальных заболеваний составляет порядка 11,5 случаев на 100 тысяч населения .

В каждой клетке находятся от нескольких сотен до нескольких тысяч органелл — митохондрий, содержащих от 2 до 10 кольцевых молекул митохондриальной ДНК, способных к репликации, транскрипции и трансляции, причем независимо от ядерной ДНК.

Генетические аспекты митохондриальной патологии

Митохондриальная генетика отличается от классической менделевской в трех важнейших аспектах: 1) материнское наследование (всю цитоплазму, вместе с находящимися в ней органеллами, потомки получают вместе с яйцеклеткой); 2) гетероплазмия — одновременное существование в клетке нормального (дикого) и мутантного типов ДНК; 3) митотическая сегрегация (оба типа мтДНК в процессе деления клетки могут распределяться случайным образом между дочерними клетками) .

Митохондриальная ДНК накапливает мутации более чем в 10 раз быстрее ядерного генома, так как она лишена защитных гистонов и ее окружение чрезвычайно богато реактивными видами кислорода, являющимися побочным продуктом метаболических процессов, протекающих в митохондриях. Пропорция мутантной мтДНК должна превышать критический пороговый уровень, прежде чем клетки начнут проявлять биохимические аномалии митохондриальных дыхательных цепей (пороговый эффект). Процентный уровень мутантной мтДНК может варьировать у индивидов внутри семей, а также в органах и тканях. В этом заключается одно из объяснений вариабельности клинической картины у больных с митохондриальными дисфункциями. Одни и те же мутации могут вызывать различные клинические синдромы (например, мутация A3243G — энцефалопатию с инсультоподобными пароксизмами — синдром MELAS, а также хроническую прогрессирующую наружную офтальмоплегию, сахарный диабет). Мутации в различных генах могут быть причиной одного и того же синдрома. Классическим примером такой ситуации является синдром MELAS .

Разновидности митохондриальной патологии

Если перечислить основные митохондриальные болезни, то в их числе окажутся следующие: митохондриальная нейрогастроинтестинальная энцефалопатия (MNGIE), синдром множественных делеций митохондриальной ДНК, липидная миопатия с нормальными уровнями карнитина, недостаточность карнитин пальмитоилтрансферазы, митохондриальный сахарный диабет, болезнь Альперса-Хуттенлохера, синдром Кернса-Сейра, болезнь Лебера (LHON), синдром Вольфрама, синдром MEMSA, синдром Пирсона, синдром SANDO, синдром MIRAS, синдром MELAS, синдром MERRF, синдром SCAE, синдром NARP, синдром Барта, синдром CPEO, синдром Ли и др. .

Наиболее часто в детском возрасте встречаются следующие клинические синдромы митохондриальной патологии: синдром MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз и инсультоподобные пароксизмы), синдром MERRF (миоклонус-эпилепсия с рваными красными волокнами), синдром Кернса-Сейра (характеризуется птозом, офтальмоплегией, пигментным ретинитом, атаксией, нарушением сердечного проведения), синдром NARP (нейропатия, атаксия, пигментный ретинит), синдром Ли (подострая некротизирующая энцефаломиелопатия), болезнь Лебера (наследственная оптическая нейропатия) .

Имеется большой пул заболеваний, причиной которых является не мутации митохондриальной ДНК, а мутации ядерной ДНК, кодирующей работу митохондрий. К ним относятся следующие виды патологии: болезнь Барта (миопатия, кардиомиопатия, транзиторные нейтро- и тромбоцитопении), митохондриальная гастроинтестинальная энцефалопатия (аутосомно-рецессивное мультисистемное заболевание): птоз, офтальмоплегия, периферическая нейропатия, гастроинтестинальная дисфункция, приводящая к кахексии, лейкоэнцефалопатия. Возраст дебюта последнего заболевания весьма вариабелен — от периода новорожденности до 43 лет.

Диагностика митохондриальной патологии

Клинические критерии диагностики митохондриальных болезней сравнительно многочисленны: 1) миопатический симптомокомплекс (непереносимость физических нагрузок, мышечная слабость, снижение мышечного тонуса); 2) судороги (миоклонические или мультифокальные); 3) мозжечковый синдром (атаксия, интенционный тремор); 4) поражение глазо-двигательных нервов (птоз, наружная офтальмоплегия); 5) полинейропатия; 6) инсультоподобные пароксизмы; 7) мигренеподобные головные боли; 8) черепно-лицевая дисморфия; 9) дисметаболические проявления (рвота, эпизоды летаргии, комы); 10) дыхательные нарушения (апноэ, гипервентиляция, тахипноэ); 11) поражение сердца, печени, почек; 12) прогрессирующее течение заболевания .

В диагностике митохондриальных болезней используются следующие клинические критерии: 1) признаки поражения соединительной ткани (гипермобильный синдром, гиперэластичность кожи, нарушения осанки и др.); 2) нейродегенеративные проявления, лейкопатии при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга; 3) повторные эпизоды нарушения сознания или необъяснимые эпизоды рвоты у новорожденных; 4) необъяснимая атаксия; 5) отставание в умственном развитии без определенных причин; 6) отягощенный семейный анамнез; 7) внезапное ухудшение состояния ребенка (судороги, рвота, расстройства дыхания, вялость, слабость, нарушения мышечного тонуса — чаще мышечная гипотония, кома, летаргия; поражение печени и почек, не поддающееся обычной терапии) .

Лабораторные (биохимические) исследования нацелены в первую очередь на выявление у пациентов лактат-ацидоза и/или пируват-ацидоза. При этом следует помнить, что нормальные показатели молочной кислоты не исключают наличия митохондриального заболевания. Другие биохимические показатели, исследуемые при подозрении на наличие митохондриальной патологии, включают кетоновые тела в крови и моче, ацилкарнитины плазмы крови, а также содержание органических кислот и аминокислот в крови и моче .

M. V. Miles и соавт. (2008) предложили оценивать содержание мышечного коэнзима Q10 у детей с дефектом ферментов дыхательной цепи митохондрий .

Цитоморфоденситометрические исследования позволяют оценивать активность митохондрий лимфоцитов (снижение количества, увеличение объема, снижение активности).

Из инструментальных исследований (помимо методов нейровизуализации) используется биопсия скелетных мышц с проведением специфических гистохимических реакций — для выявления феномена «рваных красных волокон» (ragged red fibers — RRF) в полученном биоптате. Синдромами с «рваными красными волокнами» являются следующие: MELAS, MERRF, KSS, PEO (прогрессирующая наружная офтальмоплегия), а также синдром Пирсона. Синдромы без RRF: болезнь Leigh, NARP, LHON (наследственная оптическая нейропатия Лебера) .

Генетические методы исследований сводятся к определению наиболее частых мутаций и секвенированию митохондриальной ДНК.

Лечение митохондриальной патологии

Терапия митохондриальных болезней, к сожалению, не разработана. С позиций доказательной медицины считается, что эффективное лечение для этой представительной группы болезней отсутствует. Тем не менее, в различных странах мира используются фармакологические средства и биологически активные вещества, нацеленные на нормализацию метаболизма и обеспечение адекватной энергетики митохондрий.

При синдроме MELAS лечение должно быть направлено на лечение судорог, эндокринных расстройств, устранение последствий инсульта.

P. Каufmann и соавт. (2006) указывают, что поскольку уровень лактата часто коррелирует с тяжестью неврологических проявлений, целесообразно применять дихлорацетат для снижения уровня лактата . В нашей стране с аналогичной целью используется диметилоксобутилфосфонилдиметилат (Димефосфон) .

В исследованиях японских авторов Y. Koga и соавт. (2002, 2005, 2006, 2007) с хорошим эффектом использовалось внутривенное введение L-аргинина (предшественника NO) — для стимуляции вазодилатации в остром периоде инсульта, а также пероральное его применение для снижения тяжести последующих эпизодов .

Среди средств, используемых в терапии митохондриальной патологии, фигурируют следующие: витамин В 1 (тиамин) — 400 мг/сут, витамин В 2 (рибофлавин) — 100 мг/сут, витамин С (аскорбиновая кислота) — до 1 г/сут, витамин Е (токоферол) — 400 МЕ/сут, никотинамид (ниацин) — до 500 мг/сут, коэнзим Q 10 — от 90 до 200 мг/сут, L-карнитин — от 10 мг до 1-2 г/сут, янтарная кислота — от 25 мг до 1,5 г/cут, Димефосфон 15% — 1,0 мл на 5 кг массы тела. Применяются также цитохром С (внутривенно), Реамберин (внутривенно) и Цитофлавин (внутривенно и перорально) .

В качестве других средств фармакотерапии выступают кортикостероиды, минералокортикоиды (при развитии надпочечниковой недостаточности), антиконвульсанты — при судорогах/эпилепсии (исключая вальпроевую кислоту и ее производные, ограничивая применение барбитуратов). В наших наблюдениях наиболее эффективной противосудорожной терапией являлось использование препаратов леветирацетам (Кеппра), топирамат (Топамакс) или их сочетаний.

Нейродиетология при митохондриальной патологии

Основным принципом диеты при митохондриальной патологии является ограничение нутриентов, оказывающих негативное влияние на механизмы обмена — до формирования метаболического блока (рацион питания одновременно обогащается другими компонентами на обычном или повышенном уровне). Такая терапевтическая стратегия получила название «обхождения блока» (going around the block). Важным исключением в этом плане является группа митохондриальных нарушений, ассоциированных с метаболизмом пирувата (недостаточность пируватдегидрогеназного комплекса с сопутствующими нарушениями со стороны углеводов/гликогена/аминокислот). При этом рекомендуются кетогенная диета и другие виды высокожировых диет .

Широко применяются вещества, являющиеся пищевыми кофакторами (коэнзим Q 10 , L-карнитин, ацетил-L-карнитин, витамин В 2 , аскорбиновая кислота, витамин Е, витамин В 1 , никотинамид, витамин В 6 , витамин В 12 , биотин, фолиевая кислота, витамин К, α-липоевая кислота, янтарная кислота, Se) . Рекомендуется избегание индивидуальных алиментарных факторов, индуцирующих обострение митохондриальной болезни (голодание, потребление жиров, белков, сахарозы, крахмала, алкоголя, кофеина, мононатрия глутамата; количественные нарушения приема пищи и неадекватное потребление пищевой энергии). При необходимости осуществляется клиническое питание (энтеральное, парентеральное, гастростомия) .

Чрезвычайно важными являются своевременная диагностика митохондриальных болезней, поиск клинических и параклинических критериев этих заболеваний на этапе предварительном, догенетическом. Это необходимо для подбора адекватной метаболической терапии и предотвращения ухудшения состояния или инвалидизации больных с этими редкими заболеваниями.

C. S. Chi (2015) подчеркивает, что подтверждение или исключение митохондриальной патологии остается принципиальным в педиатрической практике, особенно когда клинические признаки болезни не являются специфичными, вследствие чего необходим катамнестический подход к оценке симптомов и биохимических показателей .

Литература

1. Martikainen M. H., Chinnery P. F. Mitochondrial disease: mimics and chameleons // Pract. Neurol. 2015. Vol. 15 (6): 424-435.
2. Sarnat H. B., Menkes J. H. Mitochondrial encephalomyopathies. Ch. 2. In: Child Neuroloy (Menkes J. H., Sarnat H. B., Maria B. L., eds). 7 th ed. Philadelphia-Baltimore. Lippincott Williams & Wilkins. 2006. 143-161.
3. Luft R., Ikkos D., Palmieri G., Ernster L., Afzelius B. A case of severe hypermetabolism of nonthyroid origin with a defect in the maintenance of mitochondrial respiratory control: a correlated clinical, biochemical, and morphological study // J. Clin. Invest. 1962. Vol. 41: 1776-1804.
4. Nass M. M., Nass S. Intramitochondrial fibers with DNA characteristics. I. Fixation and electron staining reactions // J. Cell. Biol. 1963. Vol. 19: 593-611.
5. Nass S., Nass M. M. Intramitochondrial fibers with DNA characteristics. II. Enzymatic and other hydrolytic treatments // J. Cell. Biol. 1963. Vol. 19: 613-629.
6. Сухоруков В. С. Очерки митохондриальной патологии. М.: Медпрактика-М, 2011. 288 с.
7. Chinnery P. F., DiMauro S., Shanske S., Schon E. A., Zeviani M., Mariotti C., Carrara F., Lombes A., Laforet P., Ogier H., Jaksch M., Lochmuller H., Horvath R., Deschauer M., Thorburn D. R., Bindoff L. A., Poulton J., Taylor R. W., Matthews J. N., Turnbull D. M. Risk of developing a mitochondrial DNA deletion disorder // Lancet. 2004. 364 (9434): 592-596.
8. DiMauro S. Mitochondrial diseases // Biochim. Biophys. Acta. 2004. 1658 (1-2): 80-88.
9. Siciliano G., Volpi L., Piazza S., Ricci G., Mancuso M., Murri L. Functional diagnostics in mitochondrial diseases // Biosci. Rep. 2007. Vol. 27 (1-3): 53-67.
10. Miles M. V., Miles L., Tang P. H., Horn P. S., Steele P. E., DeGrauw A. J., Wong B. L., Bove K. E. Systematic evaluation of muscle coenzyme Q10 content in children with mitochondrial respiratory chain enzyme deficiencies // Mitochondrion. 2008. Vol. 8 (2): 170-180.
11. Kaufmann P., Engelstad K., Wei Y., Jhung S., Sano M. C., Shungu D. C., Millar W. S., Hong X., Gooch C. L., Mao X., Pascual J. M., Hirano M., Stacpoole P. W., DiMauro S., De Vivo D. C. Dichloracetate causes toxic neuropathy in MELAS: a randomized, controlled clinical trial // Neurology. 2006. Vol. 66 (3): 324-330.
12. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Вып. XVI. М.: Эхо, 2015. 540.
13. Koga Y., Ishibashi M., Ueki I., Yatsuga S., Fukiyama R., Akita Y., Matsuishi T. Effects of L-arginine on the acute phase of strokes in three patients with MELAS // Neurology. 2002. Vol. 58 (5): 827-828.
14. Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Tanabe Y., Fujimoto S., Matsuishi T. L-arginine improves the symptoms of strokelike episodes in MELAS // Neurology. 2005. Vol. 64 (4): 710-712.
15. Koga Y., Akita Y., Junko N., Yatsuga S., Povalko N., Fukiyama R., Ishii M., Matsuishi T. Endothelial dysfunction in MELAS improved by L-arginine supplementation // Neurology. 2006. Vol. 66 (11): 1766-1769.
16. Koga Y., Akita Y., Nishioka J., Yatsuga S., Povalko N., Katayama K., Matsuishi T. MELAS and L-arginine therapy // Mitochondrion. 2007. Vol. 7 (1-2): 133-139.
17. Rai P. K., Russell O. M., Lightowlers R. N., Turnbull D. M. Potential compounds for the treatment of mitochondrial disease // Br. Med. Bull. 2015. Nov 20. pii: ldv046. .
18. Finsterer J., Bindu P. S. Therapeutic strategies for mitochondrial disorders // Pediatr. Neurol. 2015. Vol. 52 (3): 302-313.
19. Студеникин В. М., Горюнова А. В., Грибакин С. Г., Журкова Н. В., Звонкова Н. Г., Ладодо К. С., Пак Л. А., Рославцева Е. А., Степакина Е. И., Студеникина Н. И., Турсунхужаева С. Ш., Шелковский В. И. Митохондриальные энцефалопатии. Глава 37. В кн.: Нейродиетология детского возраста (коллективная монография)/Под ред. Студеникина В. М. М.: Династия, 2012. С. 415-424.
20. Chi C. S. Diagnostic approach in infants and children with mitochondrial diseases // Pediatr. Neonatol. 2015. Vol. 56 (1): 7-18.

В. М. Студеникин* , 1 , доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕ
О. В. Глоба**, кандидат медицинских наук

* ГОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва
** ГОУ ВПО ПМГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Митохондриальная патология и проблемы патогенеза психических нарушений

В.С. Сухоруков

The mitochondrial pathology and problems of pathophysiology of mental disorders

V.S. Sukhorukov
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий

В течение последних десятилетий в медицине активно развивается новое направление, связанное с изучением роли нарушений клеточного энергообмена - процессов, затрагивающих универсальные клеточные органеллы - митохондрии. В связи с этим появилось понятие «митохондриальные болезни».

Митохондрии выполняют много функций, однако их основная задача - образование молекул АТФ в биохимических циклах клеточного дыхания. Основными происходящими в митохондриях процессами являются цикл трикарбоновых кислот, окисление жирных кислот, карнитиновый цикл, транспорт электронов в дыхательной цепи (с помощью I-IV ферментных комплексов) и окислительное фосфорилирование (V ферментный комплекс) . Нарушения функций митохондрий относятся к важнейшим (часто ранним) этапам повреждения клеток. Эти нарушения ведут к недостаточности энергообеспечения клеток, нарушению многих других важных обменных процессов, дальнейшему развитию клеточного повреждения вплоть до гибели клетки. Для клинициста оценка степени митохондриальной дисфункции имеет существенное значение как для формирования представлений о сути и степени происходящих на тканевом уровне процессов, так и для разработки плана терапевтической коррекции патологического состояния .

Понятие «митохондриальные болезни» сформировалось в медицине в конце ХХ века благодаря открытым незадолго до этого наследственным заболеваниям, основными этиопатогенетическими факторами которых являются мутации генов, ответственных за синтез митохондриальных белков . В первую очередь были изучены болезни, связанные с мутациями открытой в начале 60-х годов митохондриальной ДНК. Эта ДНК, имеющая относительно простое строение и напоминающая кольцевую хромосому бактерий, была детально изучена. Полная первичная структура митохондриальной ДНК (митДНК) человека была опубликована в 1981 г.), и уже в конце 80-х годов была доказана ведущая роль ее мутаций в развитии ряда наследственных заболеваний. К последним относятся наследственная атрофия зрительных нервов Лебера, синдром NARP (нейропатия, атаксия, пигментный ретинит), синдром MERRF (миоклонус эпилепсия с «рваными» красными волокнами в скелетных мышцах), синдром MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды), синдром Кернса-Сейра (пигментный ретинит, наружная офтальмоплегия, блокада сердца, птоз, мозжечковый синдром), синдром Пирсона (поражение костного мозга, панкреатическая и печеночная дисфункции) и др. Число описаний таких болезней увеличивается с каждым годом. По последним данным, совокупная частота наследственных болезней, связанных с мутациями митДНК, достигает 1:5000 человек общего населения.

В меньшей степени изучены наследственные митохондриальные дефекты, связанные с повреждением ядерного генома. На сегодняшний день их известно сравнительно немного (различные формы младенческих миопатий, болезни Альперса, Лея, Барта, Менкеса, синдромы недостаточности карнитина, некоторых ферментов цикла Кребса и дыхательной цепи митохондрий). Можно предположить, что их число должно быть гораздо больше, поскольку гены, кодирующие информацию 98% митохондриальных белков, находятся именно в ядре.

В целом можно сказать, что изучение болезней, причиной которых являются наследственные нарушения митохондриальных функций, произвело своего рода революцию в современных представлениях о медицинских аспектах энергетического обмена человека. Помимо вклада в теоретическую патологию и медицинскую систематику, одним из главных достижений медицинской «митохондриологии» явилось создание эффективного диагностического инструментария (клинические, биохимические, морфологические и молекулярногенетические критерии полисистемной митохондриальной недостаточности), позволившего оценивать полисистемные нарушения клеточного энергообмена.

Что касается психиатрии, то уже в 30-е годы ХХ столетия были получены данные о том, что у больных шизофренией после физической нагрузки резко повышается уровень молочной кислоты. Позднее в виде оформленного научного предположения появился постулат о том, что какие-то регулирующие энергообмен механизмы ответственны за отсутствие «психической энергии» при этом заболевании . Однако еще довольно долго такие предположения воспринимались как, мягко говоря, «малоперспективные с научной точки зрения». В 1965 г. S. Kеty писал: «Трудно представить, что генерализованный дефект энергетического метаболизма - процесс, имеющий фундаментальное значение для каждой клетки тела, - может нести ответственность за высокоспециализированные особенности шизофрении ». Тем не менее в последующее 40 лет ситуация изменилась. Успехи «митохондриальной медицины» были столь убедительны, что стали привлекать внимание более широкого круга врачей, в том числе и психиатров. Итог последовательному росту числа соответствующих исследований был подведен в работе A. Gardner и R. Boles «Есть ли будущее у «митохондриальной психиатрии»?» . Вопросительная форма вынесенного в название постулата несла в себе оттенок преувеличенной скромности. Объем информации, приведенный в статье, был настолько большим, а логика авторов - так безупречна, что сомневаться в перспективности «митохондриальной психиатрии» уже не приходилось.

На сегодняшний день существует несколько групп доказательств участия нарушения энергетических процессов в патогенезе психических заболеваний. Ниже рассматривается каждая из групп доказательств.

Нарушения психики при митохондриальных болезнях

Различия в пороговой чувствительности тканей к недостаточности продукции АТФ накладывает существенный отпечаток на клиническую картину митохондриальных болезней. В этом отношении в первую очередь представляет интерес нервная ткань как наиболее энергозависимая. От 40 до 60% энергии АТФ в нейронах тратится на поддержание ионного градиента на их наружной оболочке и осуществление передачи нервного импульса. Поэтому нарушения функции центральной нервной системы при классических «митохондриальных болезнях» имеют первостепенное значение и дают основание называть основной симптомокомплекс «митохондриальными энцефаломиопатиями». Клинически на первый план при этом вышли такие мозговые нарушения, как умственная отсталость, судороги и инсультоподобные эпизоды. Выраженность этих форм патологии в сочетании с тяжелыми соматическими расстройствами может быть настолько большой, что другие, более мягкие нарушения, связанные, в частности, с личностными или эмоциональными изменениями, остаются в тени.

Накопление сведений о психических расстройствах при митохондриальных болезнях стало происходить в сравнении с указанными выше нарушениями значительно позднее. Тем не менее сейчас имеется достаточное число доказательств их существования. Были описаны депрессивные и биполярные аффективные расстройства, галлюцинации и личностные изменения при синдроме Кернса-Сейра , синдроме MELAS , хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегии и наследственной оптической нейропатии Лебера .

Достаточно часто развитию классических признаков митохондриального заболевания предшествуют умеренно выраженные психические расстройства. Поэтому больные могут первоначально наблюдаться у психиатров. В этих случаях другие симптомы митохондриальной болезни (фотофобия, вертиго, повышенная утомляемость, мышечная слабость и др.) иногда расцениваются как психосоматические нарушения . Известный исследователь митохондриальной патологии P. Chinnery в статье, написанной совместно с D. Turnbull указывает: «Психиатрические осложнения постоянно сопутствуют митохондриальному заболеванию. Обычно они принимают форму реактивной депрессии... Мы неоднократно наблюдали случаи тяжелой депрессии и суицидальных попыток еще до того (курсив авторов статьи), как был установлен диагноз».

Трудности в установлении истинной роли психических расстройств при рассматриваемых болезнях бывают связаны также с тем, что психиатрические симптомы и синдромы могут расцениваться в одних случаях как реакция на трудную ситуацию, в других - как следствие органического поражения головного мозга (в последнем случае термин «психиатрия» вообще не используется).

По материалам ряда обзоров приведем список психических нарушений, описанных у больных с доказанными формами митохондриальных заболеваний 1 . Эти нарушения можно разделить на три группы. I. Психотические расстройства - галлюцинации (слуховые и зрительные), симптомы шизофрении и шизофреноподобных состояний, делирий. В ряде случаев указанные расстройства следуют за прогрессирующими когнитивными нарушениями. II. Аффективные и тревожные расстройства - биполярные и униполярные депрессивные состояния (они описываются наиболее часто), панические состояния, фобии. III. Когнитивные нарушения в виде синдрома дефицита внимания с гиперактивностью. Этот синдром был описан не только у больных с диагнозом «митохондриального» заболевания, но и у их родственников. Описан , в частности, случай, когда заболевание, в основе которого лежала делеция одной нуклеотидной пары митДНК в области гена транспортной РНК, впервые проявилось в школьные годы у мальчика в виде синдрома дефицита внимания с гиперактивностью. Прогрессирование митохондриальной энцефаломиопатии привело к смерти этого больного в возрасте 23 лет. IV. Расстройства личности. Такие расстройства были описаны в ряде случаев с подтвержденным молекулярногенетическими исследованиями диагнозом. Как правило, расстройства личности развиваются после когнитивных нарушений. Описан случай аутизма у больного с точковой мутацией митДНК в области гена транспортной РНК .

Общие признаки, характерные для митохондриальных и психических заболеваний

Речь идет об определенном клиническом сходстве некоторых психических заболеваний и митохондриальных синдромов, а также общих типах их наследования.

Прежде всего обращают на себя внимание данные о превалировании случаев наследования по материнской линии некоторых психических заболеваний, в частности биполярных расстройств . Такое наследование не может быть объяснено с позиций аутосомных механизмов, а равное количество мужчин и женщин среди пациентов с биполярными нарушениями делает маловероятным предположение о возможности в данном случае Х-сцепленного наследования. Наиболее адекватным объяснением при этом может быть концепция передачи наследственной информации через митДНК. Существует также тенденция к материнскому типу наследования и у больных шизофренией . Правда, в этом отношении имеется альтернативное используемому в нашем контексте объяснение: предполагается, что данная тенденция может обусловливаться неравными условиями больных разного пола в поиске партнера .

Косвенным подтверждением связи митохондриальных и некоторых психических заболеваний, является также тенденция к цикличности их клинических проявлений . В отношении таких болезней, как биполярные расстройства, это общеизвестно. Однако в настоящее время и в митохондриологии начинают накапливаться данные об ультра-, циркадианных и сезонных ритмах клинических проявлений дизэнергетических состояний. Эта особенность даже определила название одной из их нозологических митохондриальных цитопатий - «синдром циклической рвоты» («cyclic vomiting syndrome»).

Наконец, рассматриваемое сходство двух групп заболеваний выступает в сопутствующих их соматических признаках. Такие хорошо знакомые психиатрам психосоматические симптомы, как нарушения слуха, мышечная боль, утомляемость, мигрени, синдром раздраженного кишечника , постоянно описываются в симптомокомплексе митохондриальных заболеваний. Как пишут A. Gardner и R. Bоles , «если митохондриальная дисфункция является одним из факторов риска развития некоторых психиатрических заболеваний, эти коморбидные соматические симптомы скорее могут быть следствием именно митохондриальной дисфункции, а не проявлением «коммуникативного дистресса», «ипохондриального паттерна» или «вторичного приобретения» («secondary gain»)». Иногда такие термины используются для обозначения феномена соматизации психических расстройств .

В заключение укажем еще на одно сходство: определяемое с помощью магниторезонансной томографии повышение плотности белого вещества отмечается не только при биполярных аффективных нарушениях и большой депрессии с поздним дебютом , но и в случаях развития ишемических изменений при митохондриальных энцефалопатиях .

Признаки митохондриальной дисфункции при психических заболеваниях

Шизофрения

Как говорилось выше, упоминания о признаках лактатацидоза и некоторых других биохимических изменений, свидетельствующие о нарушении энергообмена при шизофрении, начали появляться с 30-х годов ХХ века. Но только начиная с 90-х годов число соответствующих работ стало нарастать особенно заметно, причем вырос и методический уровень лабораторных исследований, что нашло отражение в ряде обзорных публикаций .

На основе опубликованных работ D. Ben-Shachar и D. Laifenfeld разделили все признаки митохондриальных нарушений при шизофрении на три группы: 1) морфологические нарушения митохондрий; 2) признаки нарушения системы окислительного фосфорилирования; 3) нарушения экспрессии генов, ответственных за митохондриальные белки. Это деление может быть подкреплено примерами из других работ.

При аутопсии мозговой ткани больных шизофренией L. Kung и R. Roberts было выявлено снижение числа митохондрий во фронтальной коре, хвостатом ядре и скорлупе. При этом было отмечено, что оно было менее выражено у больных, получавших нейролептики, в связи с чем авторы сочли возможным говорить о нормализации митохондриальных процессов в мозге под влиянием нейролептической терапии. Это дает основание упомянуть и статью Н.С. Коломеец и Н.А. Урановой о гиперплазии митохондрий в пресинаптических терминалях аксонов в области substantia nigra при шизофрении.

L. Cavelier и соавт. , исследуя аутопсийный материал мозга больных шизофренией, выявили снижение активности IV комплекса дыхательной цепи в хвостатом ядре.

Приведенные результаты позволили выдвинуть предположение о первичной или вторичной роли митохондриальной дисфункции в патогенезе шизофрении. Однако исследованный аутопсийный материал относился к больным, получавшим лечение нейролептиками, и, естественно, митохондриальные нарушения были связаны с лекарственным воздействием. Отметим, что подобные предположения, часто небезосновательные, сопровождают всю историю обнаружения митохондриальных изменений в различных органах и системах при психических и других заболеваниях. Что касается возможного влияния собственно нейролептиков, то следует напомнить, что склонность к лактат-ацидозу у больных шизофренией обнаружена еще в 1932 г., почти за 20 лет до их появления.

Снижение активности различных компонентов дыхательной цепи было обнаружено во фронтальной и височной коре, а также базальных ганглиях мозга и иных тканевых элементах - тромбоцитах и лимфоцитах больных шизофренией. Это позволило говорить о полисистемном характере митохондриальной недостаточности . S. Whatlеy и соавт. , в частности, показали, что во фронтальной коре снижается активность IV комплекса, в височной - I, III и IV комплексов; в базальных ганглиях - I и III комплексов, никаких изменений при этом не было обнаружено в мозжечке. Следует отметить, что во всех исследованных участках активность внутримитохондриального фермента - цитратсинтазы - соответствовала контрольным значениям, что дало основание говорить о специфичности полученных результатов для шизофрении.

Дополнительно к рассмотренным исследованиям можно привести выполненную в 1999-2000 гг. работу J. Prince и соавт. , которые исследовали активность дыхательных комплексов в разных участках мозга больных шизофренией. Эти авторы не обнаружили признаков изменения активности I комплекса, однако активность IV комплекса была снижена в хвостатом ядре. При этом последняя, так же как и активность II комплекса, была повышена в скорлупе и в прилежащем ядре. Причем повышение активности IV комплекса в скорлупе достоверно коррелировало с выраженностью эмоциональной и когнитивной дисфункции, но не со степенью моторных нарушений.

Следует отметить, что авторы большинства приведенных выше работ признаки нарушений энергообмена объясняли воздействием нейролептиков. В 2002 г. были опубликованы очень интересные в этом отношении данные A. Gardner и соавт. о митохондриальных ферментах и продукции АТФ в мышечных биоптатах у больных шизофренией, лечившихся нейролептиками и не лечившихся ими. Они установили, что снижение активности митохондриальных ферментов и продукции АТФ было обнаружено у 6 из 8 не получавших нейролептики больных, а у находящихся на нейролептической терапии больных было установлено повышение продукции АТФ. Эти данные в определенной степени подтвердили сделанные ранее выводы в работе L. Kung и R. Roberts .

В 2002 г. были опубликованы результаты еще одной примечательной работы . В ней была изучена активность I комплекса дыхательной цепи в тромбоцитах 113 больных шизофренией в сравнении с 37 здоровыми. Больные были разделены на три группы: 1-я - с острым психотическим эпизодом, 2-я - с хронической активной формой и 3-я - с резидуальной шизофренией. Результаты показали, что активность I комплекса была достоверно повышена по сравнению с контролем у больных групп 1 и 2 и снижена у больных группы 3. Более того, была выявлена достоверная корреляция между полученными биохимическими показателями и тяжестью клинических симптомов заболевания. Аналогичные изменения были получены при исследовании в этом же материале РНК и белка флавопротеиновых субъединиц I комплекса. Результаты этого исследования, таким образом, не только подтвердили высокую вероятность полисистемной митохондриальной недостаточности при шизофрении, но и позволили авторам рекомендовать соответствующие лабораторные методы для мониторинга заболевания.

Спустя 2 года в 2004 г. D. Ben-Shachar и соавт. опубликовали интересные данные о влиянии на дыхательную цепь митохондрий дофамина, которому отводят существенную роль в патогенезе шизофрении . Было установлено, что дофамин может ингибировать активность I комплекса и продукцию АТФ. При этом активность IV и V комплексов не изменяется. Оказалось, что в отличие от дофамина норадреналин и серотонин на продукцию АТФ не влияют.

Примечателен сделанный в указанных выше работах акцент на дисфункции I комплекса дыхательной цепи митохондрий. Такого рода изменение может отражать относительно умеренные нарушения митохондриальной активности, более значимые с точки зрения функциональной регуляции энергообмена, чем грубые (близкие к летальным для клетки) падения активности цитохромоксидазы .

Кратко остановимся теперь на генетическом аспекте митохондриальной патологии при шизофрении.

В 1995-1997 гг. L. Cavelier и соавт. было установлено, что уровень «обычной делеции» митДНК (наиболее часто встречающаяся делеция 4977 пар нуклеотидов, затрагивающая гены субъединиц I, IV и V комплексов и лежащая в основе нескольких тяжелых митохондриальных заболеваний, таких как синдром Кернса-Сейра и др.) не изменен в аутопсийном материале мозга больных шизофренией, не накапливается с возрастом и не коррелирует с измененной активностью цитохромоксидазы. Секвенируя митохондриальный геном у больных шизофренией, исследователи этой группы показали наличие отличного от контроля полиморфизма гена цитохрома b.

В указанные годы была опубликована также серия работ группы R. Marchbanks и соавт. , изучавших экспрессию как ядерной, так и митохондриальной РНК во фронтальной коре в случаях шизофрении. Они выявили, что все количественно увеличенные по сравнению с контролем последовательности имели отношение к митохондриальным генам. Была существенно повышена, в частности, экспрессия митохондриального гена 2-й субъединицы цитохромоксидазы. Четыре других гена имели отношение к рибосомальной РНК митохондрий.

Японские исследователи , исследуя 300 случаев шизофрении, не нашли признаков мутации 3243AG (вызывающей нарушение в I комплексе при синдроме MELAS). Не было обнаружено повышенной мутационной частоты в митохондриальных генах 2-й субъединицы I комплекса, цитохрома b и митохондриальных рибосом при шизофрении в работе K. Gentry и V. Nimgaonkar .

R. Marchbanks и соавт. обнаружили мутацию в 12027 паре нуклеотидов митДНК (ген 4-й субъединицы I комплекса), которая имелась у больных шизофренией мужчин и которой не было у женщин.

Характеристика трех ядерных генов комплекса I была изучена в префронтальной и зрительной коре больных шизофренией R. Karry и соавт. . Они установили, что транскрипция и трансляция некоторых субъединиц была снижена в префронтальной коре и повышена - в зрительной (авторы интерпретировали эти данные в соответствии с представлениями о «гипофронтальности» при шизофрении). При изучении же генов (включая гены митохондриальных белков) в ткани гиппокампа у получавших лечение нейролептиками больных шизофренией никаких изменений выявлено не было .

Японские исследователи K. Iwamoto и соавт. , изучая изменения в генах, ответственных за наследственную информацию для митохондриальных белков, в префронтальной коре при шизофрении в связи с лечением нейролептиками, получили доказательства в пользу лекарственного воздействия на клеточный энергообмен.

Приведенные выше результаты могут быть дополнены данными прижизненных исследований, которые были приведены в обзоре W. Kаton и соавт. : при изучении с помощью магнитно-резонансной спектроскопии распределения фосфорного изотопа 31Р было выявлено снижение уровня синтеза АТФ в базальных ганглиях и височной доле головного мозга больных шизофренией.

Депрессия и биполярные аффективные расстройства

Японскими исследователями T. Kato и соавт. при магнитно-резонансной спектроскопии было установлено снижение внутриклеточной рН и уровня фосфокреатина в лобной доле головного мозга у больных с биполярными расстройствами, в том числе не получавших лечения. Этими же авторами снижение уровня фосфокреатина в височной доле было выявлено у резистентных к литиевой терапии больных. Другие авторы нашли снижение уровня АТФ в лобной доле и базальных ганглиях больных с большой депрессией. Заметим, что сходные признаки наблюдались у больных некоторыми митохондриальными болезнями .

Что касается молекулярно-генетических данных, сразу следует отметить, что результаты ряда работ свидетельствуют об отсутствии доказательств участия делеций митДНК в развитии расстройств настроения.

Ряд исследований полиморфизма митДНК, помимо самого факта различия ее гаплотипов у больных с биполярными нарушениями и обследуемых из контрольной группы, выявили некоторые мутации, характерные для первых, в частности, в позициях 5178 и 10398 - обе позиции находятся в зоне генов I комплекса .

Имеются сообщения о наличии мутаций в генах I комплекса, причем не только в митохондриальных, но и ядерных. Так, в культурах лимфобластоидных клеток, полученных от больных с биполярными расстройствами, была обнаружена мутация в гене NDUFV2, локализованного в 18-й хромосоме (18р11), и кодирующего одну из субъединиц I комплекса . При секвенировании митДНК больных с биполярными нарушениями была выявлена характерная для них мутация в позиции 3644 гена субъединицы ND1, также относящейся к I комплексу . Повышение уровня трансляции (но не транскрипции) было обнаружено в отношении некоторых субъединиц I комплекса в зрительной коре больных с биполярными расстройствами . Среди других исследований приведем две работы , в которых были исследованы гены дыхательной цепи и найдены их молекулярногенетические нарушения в префронтальной коре и гиппокампе больных с биполярными расстройствами. В одной из работ A. Gardner и соавт. у больных с большой депрессией был выявлен ряд нарушений митохондриальных ферментов и снижение уровня продукции АТФ в скелетно-мышечной ткани, при этом была обнаружена достоверная корреляция между степенью снижения продукции АТФ и клиническими проявлениями психического расстройства.

Другие психические расстройства

Исследований, касающихся митохондриальной дисфункции при других психических расстройствах, немного. Часть из них упоминалась в предыдущих разделах обзора. Здесь же специально упомянем работу P. Filipek и соавт. , в которой были описаны 2 ребенка с аутизмом и мутацией в 15-й хромосоме, в участке 15q11-q13. У обоих детей выявлены умеренная моторная задержка развития, летаргия, выраженная гипотония, лактат-ацидоз, снижение активности III комплекса и митохондриальная гиперпролиферация в мышечных волокнах. Эта работа примечательна тем, что в ней впервые были описаны митохондриальные нарушения в симптомокомплексе заболевания, этиологически связанного с определенным участком генома.

Генеалогические данные, касающиеся возможной роли митохондриальных нарушений в патогенезе психических заболеваний

Выше мы уже упоминали о такой особенности ряда психических болезней, как повышенная частота случаев наследования по материнской линии, которая может косвенно указывать на участие митохондриальной патологии в их патогенезе. Однако в литературе существуют и более убедительные доказательства последнего.

В 2000 г. были опубликованы данные, полученные F. McMahon и соавт. , секвенировавших весь митохондриальный геном у 9 неродственных пробандов, каждый из которых происходил из большой семьи с передачей биполярных расстройств по материнской линии. Явных отличий гаплотипов по сравнению с контрольными семьями выявлено не было. Однако по некоторым позициям митДНК (709, 1888, 10398 и 10463) была обнаружена диспропорция между больными и здоровыми. При этом можно отметить совпадение данных по позиции 10398 с уже упоминавшимися данными японских авторов , которые предположили, что 10398А-полиморфизм митДНК является фактором риска развития биполярных нарушений.

Наиболее существенным генеалогическим доказательством роли митохондриальных дисфункций в развитии психических расстройств являются факты наличия у больных с классическими митохондриальными болезнями родственников (чаще по материнской линии) с умеренными психическими нарушениями. Среди таких нарушений часто упоминаются тревога и депрессия . Так, в работе J. Shoffner и соавт. было установлено, что выраженность депрессии у матерей «митохондриальных» больных в 3 раза превышает показатели контрольной группы.

Заслуживает внимания работа B. Burnet и соавт. , которые в течение 12 мес проводили анонимный опрос больных с митохондриальными заболеваниями, а также членов их семей. В числе вопросов были касающиеся состояния здоровья родителей и ближайших родственников больных (по отцовской и материнской линиям). Были, таким образом, исследованы 55 семей (группа 1) с предполагаемым материнским и 111 семей (группа 2) с предполагаемым нематеринским типом наследования митохондриального заболевания. В результате у родственников пациентов по материнской линии, по сравнению с отцовской, была выявлена большая частота нескольких патологических состояний. Среди них наряду с мигренями и синдромом раздраженного кишечника была и депрессия. В группе 1 кишечные дисфункции, мигрень и депрессия наблюдались у бoльшего процента матерей из обследованных семей - 60, 54 и 51% соответственно; во 2-й группе - у 16, 26 и 12% соответственно (р<0,0001 для всех трех симптомов). У отцов из обеих групп это число составляло примерно 9-16%. Достоверное преобладание указанных признаков имело место и у других родственников по материнской линии. Этот факт является существенным подтверждением гипотезы о возможной связи депрессии с неменделевским наследованием, в частности с дисфункцией митохондрий.

Фармакологические аспекты митохондриальной патологии при психических заболеваниях

Влияние применяемых в психиатрии лекарственных средств на функции митохондрий

В предыдущих разделах обзора мы уже кратко касались вопросов терапии. Обсуждался, в частности, вопрос о возможном действии нейролептиков на митохондриальные функции. Было установлено, что хлорпромазин и другие производные фенотиазина, а также трициклические антидепрессанты, способны влиять на энергообмен в ткани мозга : они могут снижать уровень окислительного фосфорилирования в отдельных участках мозга, способны разобщать окисление и фосфорилирование, снижать активность I комплекса и АТФазы, понижать уровень утилизации АТФ. Однако интерпретация фактов в этой области требует большой осторожности. Так, разобщение окисления и фосфорилирования под влиянием нейролептиков отмечено отнюдь не во всех областях мозга (она не определяется в коре, таламусе и хвостатом ядре). Кроме того, существуют экспериментальные данные о стимулировании митохондриального дыхания нейролептиками . В предыдущих разделах обзора мы также приводим работы, свидетельствующие о позитивном действии нейролептиков на функцию митохондрий.

Карбамазепин и вальпроаты известны своей способностью подавлять функции митохондрий. Карбамазепин приводит к повышению уровня лактата в мозге, а вальпроаты способны ингибировать процессы окислительного фосфорилирования . Такого же рода эффекты (правда, только в высоких дозах) были выявлены при экспериментальном изучении ингибиторов обратного захвата серотонина .

Литий, достаточно широко используемый при лечении биполярных расстройств , также, по-видимому, может оказывать положительное влияние на процессы клеточного энергообмена. Он конкурирует с ионами натрия, участвуя в регуляции работы кальциевых насосов в митохондриях. A. Gardner и R. Boles в своем обзоре приводят слова T. Gunter - известного специалиста по обмену кальция в митохондриях, который полагает, что литий «может воздействовать на скорость, с которой эта система адаптируется к различным состояниям и различной потребности в АТФ». Кроме того, предполагается, что литий снижает активацию апоптозного каскада .

A. Gardner и R. Boles приводят в упомянутом обзоре много косвенных клинических свидетельств позитивного эффекта психотропных препаратов на симптомы, предположительно зависящие от дизэнергетических процессов. Так, внутривенное введение аминазина и других нейролептиков снижает головную боль при мигрени . Хорошо известна эффективность трициклических антидепрессантов в лечении мигрени , синдрома циклической рвоты и синдрома раздраженного кишечника . Карбамазепин и вальпроаты используются в лечении невралгий и других болевых синдромов, включая мигрень . При лечении мигрени также эффективны литий и ингибиторы обратного захвата серотонина .

Анализируя приведенную выше достаточно противоречивую информацию, можно сделать вывод, что психотропные средства, несомненно, способны влиять на процессы энергообмена головного мозга и митохондриальную активность. Причем влияние это - не однозначно стимулирующее или ингибирующее, а, скорее, «регулирующее». Оно при этом может быть разным в нейронах различных отделов мозга.

Сказанное выше позволяет предположить, что недостаточность энергии в мозге, возможно, касается в первую очередь областей особо затронутых патологическим процессом.

Эффективность энерготропных препаратов при психических расстройствах

В аспекте рассматриваемой проблемы важно получение свидетельств об уменьшении или исчезновении психопатологических составляющих митохондриальных синдромов.

В указанном аспекте в первую очередь заслуживает внимания сообщение T. Suzuki и соавт. о больном с шизофреноподобными расстройствами на фоне синдрома MELAS. После применения коэнзима Q10 и никотиновой кислоты у пациента на несколько дней исчез мутизм. Имеется также работа , в которой приведены данные об успешном применении дихлорацетата (часто употребляемого в «митохондриальной медицине» для снижения уровня лактата) у 19-летнего мужчины с синдромом MELAS, в отношении влияния на картину делирия со слуховыми и зрительными галлюцинациями.

В литературе имеется также описание истории больного с синдромом MELAS с выявленной точковой мутацией 3243 митДНК. У этого пациента развился психоз со слуховыми галлюцинациями и бредом преследования, который удалось купировать в течение недели низкими дозами галоперидола. Однако позднее у него развились мутизм и аффективная тупость, которые не поддавались лечению галоперидолом, но исчезли после лечения в течение месяца идебеноном (синтетический аналог коэнзима Q10) в дозе 160 мг/сут . Еще у одной пациентки с синдромом MELAS коэнзим Q10 в дозе 70 мг/сут помог справиться с манией преследования и агрессивным поведением. Успешность применения коэнзима Q10 при лечении синдрома MELAS констатирована и в работе : речь идет о больном, у которого не только предотвратили инсультоподобные эпизоды, но и купировали головные боли, тиннит и психотические эпизоды.

Имеются сообщения и об эффективности энерготропной терапии у больных при психических заболеваниях . Так, был описан 23-летний больной с терапевтически резистентной депрессией, выраженность которой существенно уменьшилась после 2-месячного применения коэнзима Q10 в дозе 90 мг в сутки . Подобный же случай описан и в работе . Применение карнитина в комплексе с кофакторами энергообмена оказалось эффективным при лечении аутизма .

Таким образом, в современной литературе имеются определенные доказательства существенной роли митохондриальных нарушений в патогенезе психических расстройств. Отметим, что в этом обзоре мы не останавливались на нейродегенеративных болезнях пожилого возраста, для большинства которых важное значение митохондриальных нарушений уже доказано, и их рассмотрение требует отдельной публикации.

На основании приведенных данных можно утверждать, что назрела необходимость объединения усилий психиатров и специалистов, занимающихся митохондриальными болезнями, направленных как на изучение дизэнергетических основ нарушений высшей нервной деятельности, так и анализ психопатологических проявлений болезней, связанных с нарушениями клеточного энергообмена. В этом аспекте требуют внимания как новые диагностические (клинические и лабораторные) подходы, так и разработка новых способов лечения.

1 Следует отметить, что среди cоответствующих описаний большое место занимают случаи с выявленной мутацией митДНК 3243AG - общепризнанной причиной развития синдрома MELAS.

Литература

1. Кнорре Д.Г., Мызина С.Д. Биологическая химия. М: Наука 2002.
2. Ленинджер А. Основы биохимии. Под ред. В.А. Энгельгардта. М: Мир 1985.
3. Лукьянова Л.Д. Митохондриальная дисфункция - типовой патологический процесс, молекулярный механизм гипоксии. В кн.: Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты. Под ред. Л.Д. Лукьяновой, И.Б. Ушакова. М - Воронеж: Истоки 2004; 8-50.
4. Северин Е.С., Алейникова Т.Л., Осипов Е.В. Биохимия. М: Медицина 2000.
5. Сухоруков В.С. Врожденные дисфункции митохондриальных ферментов и их роль в формировании тканевой гипоксии и связанных с ней патологических состояний. В кн.: Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты. Под ред. Л.Д. Лукьяновой, И.Б.Ушакова. М: Истоки 2004; 439-455.
6. Сухоруков В.С. К разработке рациональных основ энерготропной терапии. Рациональная фармакотер 2007; 2: 40-47.
7. Altschule M.D. Carbohydrate metabolism in mental disease: associated changes in phosphate metabolism. In: H.E. Himwich (ed.). Biochemistry, schizophrenias, and affective illnesses. Baltimore 1979; 338-360.
8. Altshuler L.L., Curran J.G., Hauser P. et al. T2 hyperintensities in bi polar disorder; magnetic resonance imaging comparison and literature meta-analysis. Am J Psychiat 1995; 152: 1139-1144.
9. Andersen J.M., Sugerman K.S., Lockhart J.R., Weinberg W.A. Effective prophylactic therapy for cyclic vomiting syndrome in children using amitri ptyline or cyproheptadine. Pediatrics 1997; 100: 977-81.
10. Baldassano C.F., Ballas C.A., O’Reardon J.P. Rethinking the treatment paradigm for bi polar depression: the importance of longterm management. CNS Spectr 2004; 9: Suppl 9: 11-18.
11. Barkovich A.J., Good W.V., Koch T.K., Berg B.O. Mitochondrial disorders: analysis of their clinical and imaging characteristics. AJNR Am J Neuroradiol 1998; 14: 1119-1137.
12. Ben-Shachar D. Mitochondrial dysfunction in schizophrenia: a possible linkage to dopamine. J Neurochem 2002; 83: 1241-1251.
13. Ben-Shachar D., Laifenfeld D. Mitochondria, synaptic plasticity, and schizophrenia. Int Rev Neurobiol 2004; 59: 273-296.
14. Ben-Shachar D., Zuk R., Gazawi H., Ljubuncic P. Dopamine toxicity involves mitochondrial complex I inhibition: implications to dopamine-related neuropsychiatric disorders. Biochem Pharmacol 2004; 67: 1965-1974.
15. Berio A., Piazzi A. A case of Kearns-Sayre syndrome with autoimmune thyroiditis and possible Hashimoto encephalopathy. Panminerva Med 2002; 44: 265-269.
16. Boles R.G., Adams K., Ito M., Li B.U. Maternal inheritance in cyclic vomiting syndrome with neuromuscular disease. Am J Med Genet A 2003; 120: 474-482.
17. Boles R.G., Burnett B.B., Gleditsch K. et al. A high predisposition to depression and anxiety in mothers and other matrilineal relatives of children with presumed maternally inherited mitochondrial disorders. Am J Med Genet Neuropsychiatr Genet 2005; 137: 20-24.
18. Brown F.W., Golding J.M., Smith G.R.Jr. Psychiatric comorbidity in primary care somatization disorder. Psychosom Med 1990; 52: 445- 451.
19. Burnet B.B., Gardner A., Boles R.G. Mitochondrial inheritance in depression, dysmotility and migraine? J Affect Disord 2005; 88: 109- 116.
20. Cavelier L., Jazin E.E., Eriksson I. et al. Decreased cytochrome-c oxidase activity and lack of age-related accumulation of mitochondrial DNA deletions in the brains of schizophrenics. Genomics 1995; 29: 217-224.
21. Chang T.S., Johns D.R., Walker D. et al. Ocular clinicopathologic study of the mitochondrial encephalomyopathy overlap syndromes. Arch Ophthalmol 1993; 111: 1254-1262.
22. Chinnery P.F., Turnbull D.M. Mitochondrial medicine. Q J Med 1997; 90: 657-667.
23. Citrome L. Schizophrenia and valproate. Psychopharmacol Bull 2003;7: Suppl 2: 74-88.
24. Corruble E., Guelfi J.D. Pain complaints in depressed inpatients. Psychopathology 2000; 33: 307-309.
25. Coulehan J.L., Schulberg H.C., Block M.R., Zettler-Segal M. Symptom patterns of depression in ambulatory medical and psychiatric patients. J Nerv Ment Dis 1988; 176: 284-288.
26. Crowell M.D., Jones M.P., Harris L.A. et al. Antidepressants in the treatment of irritable bowel syndrome and visceral pain syndromes. Curr Opin Investig Drugs 2004; 5: 736-742.
27. Curti C., Mingatto F.E., Polizello A.C. et al. Fluoxetine interacts with the li pid bilayer of the inner membrane in isolated rat brain mitochondria, inhibiting electron transport and F1F0-ATPase activity. Mol Cell Biochem 1999; 199: 103-109.
28. Decsi L. Biochemical effects of drugs acting on the central nervous system. Chlorpromazine. In: E. Jucker (ed.). Progress in drug research. Basel und Stuttgart: Birkhauser Verlag 1965; 139-145.
29. Domino E.F., Hudson R.D., Zografi G. Substituted phenothiazines: pharmacology and chemical structure. In: A. Burger (ed.). Drugs affecting the central nervous system. London: Edward Arnold 1968; 327-397.
30. Dror N., Klein E., Karry R. et al. State-dependent alterations in mitochondrial complex I activity in platelets: a potential peri pheral marker for schizophrenia. Mol Psychiat 2002; 7: 995-1001.
31. Easterday O.D., Featherstone R.M., Gottlieb J.S. et al. Blood glutathione, lactic acid and pyruvic acid relationshi ps in schizophrenia. AMA Arch Neurol Psychiat 1952; 68: 48-57.
32. Fabre V., Hamon M. Mechanisms of action of antidepressants: new data from Escitalopram . Encephale 2003; 29: 259-265.
33. Fadic R., Johns D.R. Clinical spectrum of mitochondrial diseases. Semin Neurol 1996; 16: 11-20.
34. Fattal O., Budur K., Vaughan A.J., Franco K. Review of the literature on major mental disorders in adult patients with mitochondrial diseases. Psychosomatics 2006; 47:1-7.
35. Fili pek P.A., Juranek J., Smith M. et al. Mitochondrial disfunction in autistic patients with 15q inverted duplication. Ann Neurol 2003; 53: 801-804.
36. Fisher H. A new approach to emergency department therapy of migraine headache with intravenous haloperidol: a case series. J Emerg Med 1995; 13: 119-122.
37. Fuxe K., Rivera A., Jacobsen K.X. et al. Dynamics of volume transmission in the brain. Focus on catecholamine and opioid peptide communication and the role of uncoupling protein 2. J Neural Transm 2005; 112: 65-76.
38. Gardner A., Wibom R., Nennesmo I. et al. Mitochondrial function in neuroleptic-free and medicated schizophrenia . Eur Psychiat 2002; 17: Suppl 1: 183s.
39. Gardner A., Johansson A., Wibom R. et al. Alterations of mitochondrial function and correlations with personality traits in selected major depressive disorder patients. J Affect Disord 2003; 76: 55-68.
40. Gardner A., Pagani M., Wibom R. et al. Alterations of rcbf and mitochondrial dysfunction in major depressive disorder: a case report. Acta Psychiat Scand 2003; 107: 233-239.
41. Gardner A. Mitochondrial dysfunction and alterations of brain HMPAO SPECT in depressive disorder - perspectives on origins of “somatization” . Karolinska Institutet, Neurotec Institution, Division of Psychiatry, Stockholm, 2004. http:// diss.kib.ki.se/2004/91-7349-903-X/thesis.pdf 42. Gardner A., Boles R.G. Is a “Mitochondrial Psychiatry” in the Future? A Review. Current Psychiat Rev 2005; 1: 255-271.
42. Gentry K.M., Nimgaonkar V.L. Mitochondrial DNA variants in schizophrenia: association studies. Psychiat Genet 2000; 10: 27-31.
43. Ghribi O., Herman M.M., Spaulding N.K., Savory J. Lithium inhibits aluminum-induced apoptosis in rabbit hippocampus, by preventing cytochrome c translocation, Bcl-2 decrease, Bax elevation and caspase3 activation. J Neurochem 2002; 82: 137-145.
44. Goldstein J.M., Faraone S.V., Chen W.J. et al. Sex differences in the familial transmission of schizophrenia. Br J Psychiat 1990; 156: 819- 826.
45. Graf W.D., Marin-Garcia J., Gao H.G. et al. Autism associated with the mitochondrial DNA G8363A transfer RNA(Lys) mutation. J Child Neurol 2000; 15: 357-361.
46. Hardeland R., Coto-Montes A., Poeggeler B. Circadian rhythms, oxidative stress, and antioxidative defense mechanisms. Chronobiol Int 2003; 20: 921-962.
47. Holt I.J., Harding A.E., Morgan-Hughes J.A. Deletions of muscle mitochondrial DNA in patients with mitochondrial myopathies. Nature 1988; 331: 717-719.
48. Inagaki T., Ishino H., Seno H. et al. Psychiatric symptoms in a patient with diabetes mellitus associated with point mutation in mitochondrial DNA. Biol Psychiat 1997; 42: 1067-1069.
49. Iwamoto K., Bundo M., Kato T. Altered expression of mitochondriarelated genes in postmortem brains of patients with bi polar disorder or schizophrenia, as revealed by large-scale DNA microarray analysis. Hum Mol Genet 2005; 14: 241-253.
50. Karry R., Klein E., Ben Shachar D. Mitochondrial complex I subunits expression is altered in schizophrenia: a postmortem study. Biol Psychiat 2004; 55: 676-684.
51. Kato T., Takahashi S., Shioiri T., Inubushi T. Alterations in brain phosphorous metabolism in bi polar disorder detected by in vivo 31P and 7Li magnetic resonance spectroscopy. J Affect Disord 1993; 27: 53-60.
52. Kato T., Takahashi S., Shioiri T. et al. Reduction of brain phosphocreatine in bi polar II disorder detected by phosphorus-31 magnetic resonance spectroscopy. J Affect Disord 1994; 31: 125-133.
53. Kato T., Takahashi Y. Deletion of leukocyte mitochondrial DNA in bi polar disorder. J Affect Disord 1996; 37: 67-73.
54. Kato T., Stine O.C., McMahon F.J., Crowe R.R. Increased levels of a mitochondrial DNA deletion in the brain of patients with bi polar disorder. Biol Psychiat 1997a; 42: 871-875.
55. Kato T., Winokur G., McMahon F.J. et al. Quantitative analysis of leukocyte mitochondrial DNA deletion in affective disorders. Biol Psychiat 1997; 42: 311-316.
56. Kato T., Kato N. Mitochondrial dysfunction in bi polar disorder. Bipolar Disorder 2000; 2: 180-190.
57. Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Association of bi polar disorder with the 5178 polymorphism in mitochondrial DNA. Am J Med Genet 2000; 96: 182-186.
58. Kato T. The other, forgotten genome: mitochondrial DNA and mental disorders. Mol Psychiat 2001; 6: 625-633.
59. Kato T., Kunugi H., Nanko S., Kato N. Mitochondrial DNA polymorphisms in bi polar disorder. J Affect Disord 2001; 52: 151-164.
60. Katon W., Kleinman A., Rosen G. Depression and somatization: a review. Am J Med 1982; 72: 127-135.
61. Kegeles L.S., Humaran T.J., Mann J.J. In vivo neurochemistry of the brain in schizophrenia as revealed by magnetic resonance spectroscopy. Biol Psychiat 1998; 44: 382-398.
62. Kety S.S. Biochemical theories of schizophrenia. Int J Psychiat 1965; 51: 409-446.
63. Kiejna A., DiMauro S., Adamowski T. et al. Psychiatric symptoms in a patient with the clinical features of MELAS. Med Sci Monit 2002; 8: CS66-CS72.
64. Kirk R., Furlong RA., Amos W. et al. Mitochondrial genetic analyses suggest selection against maternal lineages in bi polar affective disorder. Am J Hum Genet 1999; 65: 508-518.
65. Koller H., Kornischka J., Neuen-Jacob E. et al. Persistent organic personality change as rare psychiatric manifestation of MELAS syndrome. J Neurol 2003; 250: 1501-1502.
66. Kolomeets N.S., Uranova N.A. Synaptic contacts in schizophrenia: studies using immunocytochemical identification of dopaminergic neurons. Neurosci Behav Physiol 1999; 29: 217-221.
67. Konradi C., Eaton M., MacDonald M.L. et al. Molecular evidence for mitochondrial dysfunction in bi polar disorder. Arch Gen Psychiat 2004; 61: 300-308.
68. Kung L., Roberts R.C. Mitochondrial pathology in human schizophrenic striatum: a postmortem ultrastructural study. Synapse 1999; 31: 67-75.
69. Lenaerts M.E. Cluster headache and cluster variants. Curr Treat Options Neurol 2003; 5: 455-466.
70. Lestienne P., Ponsot G. Kearns-Sayre syndrome with muscle mitochondrial DNA deletion. Lancet 1988; 1: 885.
71. Lindholm E., Cavelier L., Howell W.M. et al. Mitochondrial sequence variants in patients with schizophrenia. Eur J Hum Genet 1997; 5: 406-412.
72. Lloyd D., Rossi E.L. Biological rhythms as organization and information. Biol Rev Camb Philos Soc 1993; 68: 563-577.
73. Luft R. The development of mitochondrial medicine. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 8731-8738.
74. Luhrs W., Bacigalupo G., Kadenbach B., Heise E. Der einfluss von chlorpromazin auf die oxydative phosphoryliering von tumormitochondrien . Experientia 1959; 15: 376-377.
75. Marchbanks R.M., Mulcrone J., Whatley S.A. Aspects of oxidative metabolism in schizophrenia. Br J Psychiat 1995; 167: 293-298.
76. Marchbanks R.M., Ryan M., Day I.N. et al. A mitochondrial DNA sequence variant associated with schizophrenia and oxidative stress. Schizophr Res 2003; 65: 33-38.
77. Matsumoto J., Ogawa H., Maeyama R. et al. Successful treatment by direct hemoperfusion of coma possibly resulting from mitochondrial dysfunction in acute valproate intoxication. Epilepsia 1997; 38: 950- 953.
78. Maurer I., Zierz S., Moller H. Evidence for a mitochondrial oxidative phosphorylation defect in brains from patients with schizophrenia. Schizophr Res 2001; 48: 125-136.
79. McMahon F.J., Chen Y.S., Patel S. et al. Mitochondrial DNA sequence diversity in bi polar affective disorder. Am J Psychiat 2000; 157: 1058-1064.
80. Miyaoka H., Suzuki Y., Taniyama M. et al. Mental disorders in diabetic patients with mitochondrial transfer RNA(Leu) (UUR) mutation at position 3243. Biol Psychiat 1997; 42: 524-526.
81. Moldin S.O., Scheftner W.A., Rice J.P. et al. Association between major depressive disorder and physical illness. Psychol Med 1993; 23: 755- 761.
82. Molnar G., Fava G.A., Zielezny M. et al. Measurement of subclinical changes during lithium prophylaxis: a longitudinal study. Psychopathology 1987; 20: 155-161.
83. Moore C.M., Christensen J.D., Lafer B. et al. Lower levels of nucleoside triphosphate in the basal ganglia of depressed subjects: a phosphorous- 31 magnetic resonance spectroscopy study. Am J Psychiat 1997; 154: 116-118.
84. Mulcrone J., Whatley S., Ferrier I., Marchbanks R.M. A study of altered gene expression in frontal cortex from schizophrenic patients using differential screening. Schizophr Res 1995; 14: 203-213.
85. Munakata K., Tanaka M., Mori K. et al. Mitochondrial DNA 3644T>C mutation associated with bi polar disorder. Genomics 2004; 84: 1041- 1050.
86. Murashita J., Kato T., Shioiri T. et al. Altered brain energy metabolism in lithium-resistant bi polar disorder detected by photic stimulated 31P-MR spectroscopy. Psychol Med 2000; 30: 107-115.
87. Newman-Toker D.E., Horton J.C., Lessell S. Recurrent visual loss in Leber hereditary optic neuropathy. Arch Ophthalmol 2003; 121: 288-291.
88. Norby S., Lestienne P., Nelson I. et al. Juvenile Kearns-Sayre syndrome initially misdiagnosed as a psychosomatic disorder. J Med Genet 1994; 31: 45-50.
89. Odawara M., Arinami T., Tachi Y. et al. Absence of association between a mitochondrial DNA mutation at nucleotide position 3243 and schizophrenia in Japanese. Hum Genet 1998; 102: 708-709.
90. Odawara M. Mitochondrial gene abnormalities as a cause of psychiatric diseases. Nucleic Acids Res 2002; Suppl 2: 253-254.
91. Oexle K., Zwirner A. Advanced telomere shortening in respiratory chain disorders. Hum Mol Genet 1997; 6: 905-908.
92. Onishi H., Kawanishi C., Iwasawa T. et al. Depressive disorder due to mitochondrial transfer RNALeu(UUR) mutation. Biol Psychiat 1997; 41: 1137-1139.
93. Orsulak P.J., Waller D. Antidepressant drugs: additional clinical uses. J Fam Pract 1989; 28: 209-216.
94. Prayson R.A., Wang N. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes (MELAS) syndrome: an autopsy report. Arch Pathol Lab Med 1998; 122: 978-981.
95. Prince J.A., Blennow K., Gottfries C.G. et al. Mitochondrial function is differentially altered in the basal ganglia of chronic schizophrenics. Neuropsychopharmacology 1999; 21: 372-379.
96. Prince J.A., Harro J., Blennow K. et al. Putamen mitochondrial energy metabolism is highly correlated to emotional and intellectual impairment in schizophrenics. Neuropsychopharmacology 2000; 22: 284-292.
97. Rajala U., Keinanen-Kiukaanniemi S., Uusimaki A., Kivela S.L. Musculoskeletal pains and depression in a middle-aged Finnish population. Pain 1995; 61: 451-457.
98. Rango M., Bozzali M., Prelle A. et al. Brain activation in normal subjects and in patients affected by mitochondrial disease without clinical central nervous system involvement: a phosphorus magnetic resonance spectroscopy study. J Cereb Blood Flow Metab 2001; 21: 85-91.
99. Rathman S.C., Blanchard R.K., Badinga L. et al. Dietary carbamazepine administration decreases liver pyruvate carboxylase activity and biotinylation by decreasing protein and mRNA expression in rats. J Nutr 2003; 133: 2119-2124.
100. Ritsner M. The attribution of somatization in schizophrenia patients: a naturalistic follow-up study. J Clin Psychiat 2003; 64: 1370-1378.
101. Rumbach L., Mutet C., Cremel G. et al. Effects of sodium valproate on mitochondrial membranes: electron paramagnetic resonance and transmembrane protein movement studies. Mol Pharmacol 1986; 30: 270-273.
102. Saijo T., Naito E., Ito M. et al. Therapeutic effects of sodium dichloroacetate on visual and auditory hallucinations in a patient with MELAS. Neuropediatrics 1991; 22: 166-167.
103. Scheffler L.E. A century of mitochondrial research: achievements and perspectives. Mitochondrion 2001; 1: 1: 3-31.
104. Seeman P. Tardive dyskinesia, dopamine receptors, and neuroleptic damage to cell membranes. J Clin Psychopharmacol 1988; 8: 4 Suppl: 3S-9S.
105. Shanske A.L., Shanske S., Silvestri G. et al. MELAS point mutation with unusual clinical presentation. Neuromuscul Disord 1993; 3: 191-193.
106. Shapira A.H.V. Mitochondrial disorders. Biochim Biophys Acta 1999; 1410: 2: 99-102.
107. Shimizu A., Kurachi M., Yamaguchi N. et al. Morbidity risk of schizophrenia to parents and siblings of schizophrenic patients. Jpn J Psychiat Neurol 1987; 41: 65-70.
108. Shinkai T., Nakashima M., Ohmori O. et al. Coenzyme Q10 improves psychiatric symptoms in adult-onset mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes: a case report. Aust N Z J Psychiat 2000; 34: 1034-1035.
109. Shoffner J.M., Bialer M.G., Pavlakis S.G. et al. Mitochondrial encephalomyopathy associated with a single nucleotide pair deletion in the mitochondrial tRNALeu(UUR) gene. Neurology 1995; 45: 286-292.
110. Shoffner J.M., Wallace D.C. Oxidative phosphorylation diseases. In: C.R. Scriver, A.L. Beaudet, W.S. Sly, D. Valle (eds.). The metabolic and molecular bases of inherited disease. 7th edition, McGraw-Hill, New York 1995; 1535-1629.
111. Sillanpaa M. Carbamazepine, pharmacological and clinical uses. Acta Neurol Scand 1981; 64: Suppl 88: 11-13.
112. Souza M.E., Polizello A.C., Uyemura S.A. et al. Effect of fluoxetine on rat liver mitochondria. Biochem Pharmacol 1994; 48: 535-541.
113. Spellberg B., Carroll RM., Robinson E., Brass E. mtDNA disease in the primary care setting. Arch Intern Med 2001; 161: 2497-2500.
114. Spina E., Perugi G. Antiepileptic drugs: indications other than epilepsy. Epileptic Disord 2004; 6: 57-75.
115. Spinazzola A., Carrara F., Mora M., Zeviani M. Mitochondrial myopathy and ophthalmoplegia in a sporadic patient with the 5698G>A mitochondrial DNA mutation. Neuromuscul Disord 2004; 14: 815- 817.
116. Starkov A.A., Simonyan R.A., Dedukhova V.I. et al. Regulation of the energy coupling in mitochondria by some steroid and thyroid hormones. Biochim Biophys Acta 1997; 1318: 173-183.
117. Stine O.C., Luu S.U., Zito M. The possible association between affective disorder and partially deleted mitochondrial DNA. Biol Psychiat 1993; 33: 141-142.
118. Stone K.J., Viera A.J., Parman C.L. Off-label applications for SSRIs. Am Fam Physician 2003; 68: 498-504.
119. Sugimoto T., Nishida N., Yasuhara A. et al. Reye-like syndrome associated with valproic acid. Brain Dev 1983; 5: 334-347.
120. Suzuki T., Koizumi J., Shiraishi H. et al. Mitochondrial encephalomyopathy (MELAS) with mental disorder. CT, MRI and SPECT findings. Neuroradiology 1990; 32:1: 74-76.
121. Suzuki Y., Taniyama M., Muramatsu T. et al. Diabetes mellitus associated with 3243 mitochondrial tRNA(Leu(UUR)) mutation: clinical features and coenzyme Q10 treatment. Mol Aspects Med 1997; Suppl 18: S181-188.
122. Swerdlow R.H., Binder D., Parker W.D. Risk factors for schizophrenia. N Engl J Med 1999; 341: 371-372.
123. Thomeer E.C., Verhoeven W.M., van de Vlasakker C.J., Klompenhouwer J.L. Psychiatric symptoms in MELAS; a case report. J Neurol Neurosurg Psychiat 1998; 64: 692-693.
124. Volz H.P., Rzanny R., Riehemann S. et al. 31P magnetic resonance spectroscopy in the frontal lobe of major depressed patients. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 1998; 248: 289-295.
125. Wallace D.C., Singh G., Lott M.T. et al. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber’s hereditary optic neuropathy. Science 1988; 242: 1427-1430.
126. Wang Q., Ito M., Adams K. et al. Mitochondrial DNA control region sequence variation in migraine headache and cyclic vomiting syndrome. Am J Med Genet 2004; 131A: 50-58.
127. Washizuka S., Kakiuchi C., Mori K. et al. Association of mitochondrial complex I subunit gene NDUFV2 at 18p11 with bi polar disorder. Am J Med Genet 2003; 120B: 72-78.
128. Whatley S.A., Curti D., Marchbanks R.M. Mitochondrial involvement in schizophrenia and other functional psychosis. Neurochem Res 1996; 21: 995-1004.
129. Whatley S.A., Curti D., Das Gupta F. et al. Superoxide, neuroleptics and the ubiquinone and cytochrome b5 reductases in brain and lymphocytes from normals and schizophrenic patients. Mol Psychiat 1998; 3: 227-237.
130. Wolyniec P.S., Pulver A.E., McGrath J.A., Tam D. Schizophrenia gender and familial risk. J Psychiat Res 1992; 26: 17-27.
131. Yovell Y., Sakeim H.A., Epstein D.G. et al. Hearing loss and asymmetry in major depression. J Neuropsychiat 1995; 7: 82-89.
132. Zeviani M., Moraes C.T., DiMauro S. et al. Deletions of mitochondrial DNA in Kearns-Seyre syndrome. Neurology 1988; 38: 1339-1346.